引用本文： 劉毫, 吳誠義, 朱之坤, 屈洪波. 胰高血糖素瘤1例報道及文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(7): 880-882. doi: 10.7507/1007-9424.20140209 復制
胰高血糖素瘤（glucagonoma）是一罕見的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroen-docrine neoplasm，GEP-NEN），發病率約為13.5/2 000萬[1]，占所有神經內分泌腫瘤的1%以下[2]。筆者曾于2012年9月5日收治1例胰高血糖素瘤患者，現就其臨床資料并結合相關文獻復習報道如下。
1 病例資料
患者，男，55歲，因“反復皮損2年，血糖升高1年”入院。入院前2年，患者會陰部皮膚開始出現紅斑，稍隆起，伴瘙癢，后形成水皰，破潰后創面及周圍紅斑表面覆蓋一層痂殼及鱗屑樣物，最后痂殼及鱗屑片狀剝脫，此時皮膚菲薄光滑并留有深褐色色素沉著。皮損很快波及軀干、下肢及顏面部，呈不對稱性分布，新舊交替，反復發作。患者多次就診，以“濕疹”予以激素口服及局部應用治療，可緩解，停藥后復發并加重。入院前1年，患者發現血糖升高，空腹血糖最高達16.0 mmol/L，伴有多飲、多食、多尿及消瘦（體質量減輕約10 kg），于當地醫院診斷為“2型糖尿病”，給予二甲雙胍治療，血糖控制情況不佳。后患者皮損嚴重惡化，伴有舌炎、厭食及脫發，就診于重慶醫科大學附一院皮膚科。入院時空腹血糖為12.0 mmol/L，完善相關實驗室檢查，提示正細胞正色素性貧血（Hb 78.0 g/L）、低蛋白血癥（總蛋白為42.0 g/L）、低白蛋白血癥（白蛋白18.0 g/L）。給予激素、抗生素、胰島素、營養支持等治療，療效仍不佳，皮損無明顯改善，血糖控制不佳，波動于2.8～22.0 mmol/L之間。行肛周皮損活檢提示“濕疹”（圖 1），但患者既往以“濕疹”治療無效，不支持此診斷。建議患者行不同部位皮損活檢，但患者及家屬拒絕。經會診討論，考慮為胰高血糖素瘤可能，行腹部B超及增強CT檢查，發現胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大實性占位，未發現轉移性病灶（圖 2）。經內分泌內科藥物治療后患者皮損好轉，血糖控制，一般情況得到了明顯改善，轉外科行手術治療。術中見胰腺尾部一6 cm×5 cm×5 cm大實性包塊，肝、脾等腹部器官未見轉移，區域淋巴結未見腫大，遂行胰尾及脾臟切除術（圖 3）。術后病理學檢查示細胞呈器官樣結構排列，周圍血竇豐富，胞漿呈嗜酸性，核仁明顯，可見明顯核分裂象，提示胰腺神經內分泌腫瘤（G1），見圖 4；免疫組化CD56〔（＋），圖 5〕、NSE（＋）、Syn（＋）、CgA（±），結合臨床符合胰高血糖素瘤，行電鏡檢查亦支持該診斷（圖 6）。術后恢復順利，2周后患者出院，皮損明顯淺淡、平坦，瘙癢消退，未見脫屑（圖 7），血糖控制情況理想，改用口服二甲雙胍治療。術后2年隨訪患者，全身皮損完全消退，營養狀況明顯好轉，血糖正常，已停用二甲雙胍，依靠控制飲食及加強運動控制血糖。復查胸片及腹部CT未見復發轉移性病灶。
圖1
示肛周皮損活檢提示“濕疹”（HE×100）??圖 2??示增強CT檢查見胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大實性占位，未發現轉移性病灶??圖 3 ??示手術切除的胰尾及脾臟標本??圖 4??示術后病理學檢查結果（HE×100），見細胞呈器官樣結構排列，周圍血竇豐富，胞漿呈嗜酸性，核仁明顯，可見明顯核分裂象，提示胰腺神經內分泌腫瘤（G1）??圖 5 ??示CD56免疫組化染色陽性（AB二步法×400）??圖 6??示透射電鏡檢查，見腫瘤細胞細胞核常染色質豐富，異染色質呈塊狀，散在分布，PER較多，胞質內內質網增多并富含大量顆粒，形態規則，膜完整，其內有電子密度較高的芯，呈圓形，膜與芯之間存在較寬的暈，支持胰高血糖素瘤的診斷。6A：×2000 0；6B：×350 0 ?? 圖 7??示術后2周患者下肢皮損情況
2 討論
胰高血糖素瘤的發病部位幾乎全部位于胰腺，主要來源于胰腺的α2細胞，亦有少數來自十二指腸或胃的氨前體攝取和脫羧（APUD）細胞。1942年Becker等首次報道本病，經數十年的發展，1974年Mallinson等[3]將胰高血糖素瘤所引起的壞死溶解性游走性紅斑（necrolytic migratory erythema，NME）、糖尿病、口角炎、舌炎、貧血、消瘦等一系列典型癥狀命名為胰高血糖素瘤綜合征。
根據2011年北京第一屆“中國神經內分泌腫瘤病理診斷共識專家研討會”共識[4]，采用WHO第4版消化系統腫瘤病理分類標準[5]將該腫瘤分成G1、G2和G3三級，G1和G2歸于神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），G3歸于神經內分泌癌（neuroedocrine carcinoma，NEC）。
2.1 臨床表現
2.1.1 NME
NME是本病最具特征性的臨床表現[6]，常常為患者的首發臨床癥狀，發生率約為70%。多發于皮膚褶皺且多摩擦處，隨著疾病的進展可累及全身，亦可累及口腔黏膜導致舌炎、口角炎或唇炎的發生[7]。病理表現以表皮顆粒層和透明層的大皰性損害為特點，游走性為皮膚病損最具代表性的臨床表現，且常常合并有細菌或真菌感染。在臨床表現和病理學表現方面，與鋅、必需脂肪酸及合成復合型維生素B所需要的原料缺乏導致的皮膚改變極其相似，難以將其與濕疹、銀屑病等皮膚病相鑒別，故易誤診。本例有典型NME的臨床表現，既往多次以“濕疹”給予藥物治療，療效不佳，盡管本次住院期間行了肛周皮損部位活檢，但仍然未能將其與“濕疹”相鑒別，究其原因可能與患者原本就合并有肛周部位的濕疹有關，但若能多次對不同部位的皮損行病理學檢查，或能較早確診為NME。為此，對臨床上有反復發作的游走性皮膚紅斑且合并有其他胰高血糖素瘤綜合征臨床表現者，可行多次不同部位的皮膚活檢，這將有助于本病的早期診斷。
2.1.2 糖尿病
糖尿病在本病患者中的發病率為80%左右。較多的胰高血糖素由腫瘤細胞自主分泌，引起血糖的升高，而高胰高血糖素血癥和高血糖水平又強烈促使胰島素分泌，該拮抗作用使血糖的升高并不十分顯著，癥狀相對較輕，一般不發生酮癥酸中毒、高滲糖昏迷及慢性并發癥，因此常常被誤診為2型糖尿病。該糖尿病一般不需胰島素治療，控制飲食、適當加強運動或口服降糖藥物就能夠很好地控制血糖。而2型糖尿病患者晚期常合并神經性皮炎等皮膚病變，其不具有游走性的特點，內科治療有效，但對糖尿病合并游走性皮膚病變者應視為本病之高危人群，應予以重視。本例患者有糖尿病的臨床表現，曾被誤診為“2型糖尿病”，雖合并皮膚病變，但由于臨床醫生對本病認識不足，未將糖尿病與皮膚病損聯系看待，使其誤診時間較長，病情未得到早期控制。
2.1.3 消瘦
消瘦與皮膚病變沒有顯著的臨床相關性，因而常被忽視。該患者消瘦明顯，除糖尿病因素導致患者的體質量減輕外，尚可因并發舌炎和厭食而導致慢性營養不良，亦不能排除腫瘤自身消耗及其分泌的胰高血糖素引起的血漿氨基酸含量嚴重減少、低蛋白血癥、營養不良等因素的影響。對消瘦合并反復發作的游走性皮膚紅斑和（或）糖尿病等臨床表現者，亦應警惕本病的可能。
2.2 影像學檢查
對臨床上高度懷疑為胰高血糖素瘤者，可行腹部B超、CT或MRI等影像學檢查以明確病變部位。Soga等[8]報道原發病灶來源于腎臟、十二指腸、肺者各1例。因此，對于常規腹部影像學檢查未能在胰腺發現病灶者應行包括肺部在內的全身影像學檢查，以確定原發病灶是否來源于其他臟器。
2.3 診斷
具有反復發作的游走性皮膚紅斑、糖尿病及低氨基酸血癥等典型臨床表現的一種或幾種，加上高胰高血糖素血癥、病理學及影像學方面的證據即可確診為胰高血糖素瘤[6]。在本例患者的診斷依據方面，除醫院條件限制未行血漿胰高血糖素水平測定外，余均滿足上述診斷標準。依照WHO 2010最新分類標準[5]，該腫瘤為神經內分泌腫瘤1級（G1），歸屬于NET范疇，具有潛在惡性。
2.4 手術治療
外科手術是治療本病的首選方法，其目的是盡可能完整地切除病變組織[9]。對臨床確診或可疑患者應盡早行剖腹探查術。手術方式應由腫瘤部位、大小、數目等因素決定[10]。目前常用的術式有：胰腺節段切除術、胰十二指腸切除術、胰腺次全切除術等。對于90%以上的患者行Wipple手術或者胰腺體尾部切除術即能夠達到根治性切除的目的。少數廣泛胰腺病變者，是否行全胰腺切除術，則根據患者的整體情況和手術醫生的能力而定。本病預后良好，已發生轉移患者的中位生存期為3～7年，已發生肝轉移者最長可達21年[11]。對合并有肝等器官轉移者，亦應行轉移病灶同期切除；部分難以切除者，行減瘤手術或切除較大的肝內轉移灶亦能取得姑息性的療效。本例患者腫瘤位于胰腺尾部，術前影像學檢查及術中均未發現其他器官及淋巴結的轉移，行胰體尾及脾臟切除術已達到根治術的要求，術后患者病情得到了很好的控制。
2.5 隨訪
因為2010 WHO消化系統腫瘤分類定義NET是高分化腫瘤，具有低度或中度惡性，G3具有高度惡性[12]，所以對于胰高血糖素瘤的患者應長期隨訪。NANTTS [13]、ENETS [14]及NCCN [15]均建議患者可于術后3～6個月開始隨訪，隨訪時間不必間隔過短，每次可間隔6～12個月，但是需要隨訪7年或更長。本例患者術后2年來院隨訪，一般情況較前明顯好轉，行胸片、CT等相關檢查未發現腫瘤復發或轉移證據。
胰高血糖素瘤（glucagonoma）是一罕見的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroen-docrine neoplasm，GEP-NEN），發病率約為13.5/2 000萬[1]，占所有神經內分泌腫瘤的1%以下[2]。筆者曾于2012年9月5日收治1例胰高血糖素瘤患者，現就其臨床資料并結合相關文獻復習報道如下。
1 病例資料
患者，男，55歲，因“反復皮損2年，血糖升高1年”入院。入院前2年，患者會陰部皮膚開始出現紅斑，稍隆起，伴瘙癢，后形成水皰，破潰后創面及周圍紅斑表面覆蓋一層痂殼及鱗屑樣物，最后痂殼及鱗屑片狀剝脫，此時皮膚菲薄光滑并留有深褐色色素沉著。皮損很快波及軀干、下肢及顏面部，呈不對稱性分布，新舊交替，反復發作。患者多次就診，以“濕疹”予以激素口服及局部應用治療，可緩解，停藥后復發并加重。入院前1年，患者發現血糖升高，空腹血糖最高達16.0 mmol/L，伴有多飲、多食、多尿及消瘦（體質量減輕約10 kg），于當地醫院診斷為“2型糖尿病”，給予二甲雙胍治療，血糖控制情況不佳。后患者皮損嚴重惡化，伴有舌炎、厭食及脫發，就診于重慶醫科大學附一院皮膚科。入院時空腹血糖為12.0 mmol/L，完善相關實驗室檢查，提示正細胞正色素性貧血（Hb 78.0 g/L）、低蛋白血癥（總蛋白為42.0 g/L）、低白蛋白血癥（白蛋白18.0 g/L）。給予激素、抗生素、胰島素、營養支持等治療，療效仍不佳，皮損無明顯改善，血糖控制不佳，波動于2.8～22.0 mmol/L之間。行肛周皮損活檢提示“濕疹”（圖 1），但患者既往以“濕疹”治療無效，不支持此診斷。建議患者行不同部位皮損活檢，但患者及家屬拒絕。經會診討論，考慮為胰高血糖素瘤可能，行腹部B超及增強CT檢查，發現胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大實性占位，未發現轉移性病灶（圖 2）。經內分泌內科藥物治療后患者皮損好轉，血糖控制，一般情況得到了明顯改善，轉外科行手術治療。術中見胰腺尾部一6 cm×5 cm×5 cm大實性包塊，肝、脾等腹部器官未見轉移，區域淋巴結未見腫大，遂行胰尾及脾臟切除術（圖 3）。術后病理學檢查示細胞呈器官樣結構排列，周圍血竇豐富，胞漿呈嗜酸性，核仁明顯，可見明顯核分裂象，提示胰腺神經內分泌腫瘤（G1），見圖 4；免疫組化CD56〔（＋），圖 5〕、NSE（＋）、Syn（＋）、CgA（±），結合臨床符合胰高血糖素瘤，行電鏡檢查亦支持該診斷（圖 6）。術后恢復順利，2周后患者出院，皮損明顯淺淡、平坦，瘙癢消退，未見脫屑（圖 7），血糖控制情況理想，改用口服二甲雙胍治療。術后2年隨訪患者，全身皮損完全消退，營養狀況明顯好轉，血糖正常，已停用二甲雙胍，依靠控制飲食及加強運動控制血糖。復查胸片及腹部CT未見復發轉移性病灶。
圖1
示肛周皮損活檢提示“濕疹”（HE×100）??圖 2??示增強CT檢查見胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大實性占位，未發現轉移性病灶??圖 3 ??示手術切除的胰尾及脾臟標本??圖 4??示術后病理學檢查結果（HE×100），見細胞呈器官樣結構排列，周圍血竇豐富，胞漿呈嗜酸性，核仁明顯，可見明顯核分裂象，提示胰腺神經內分泌腫瘤（G1）??圖 5 ??示CD56免疫組化染色陽性（AB二步法×400）??圖 6??示透射電鏡檢查，見腫瘤細胞細胞核常染色質豐富，異染色質呈塊狀，散在分布，PER較多，胞質內內質網增多并富含大量顆粒，形態規則，膜完整，其內有電子密度較高的芯，呈圓形，膜與芯之間存在較寬的暈，支持胰高血糖素瘤的診斷。6A：×2000 0；6B：×350 0 ?? 圖 7??示術后2周患者下肢皮損情況
2 討論
胰高血糖素瘤的發病部位幾乎全部位于胰腺，主要來源于胰腺的α2細胞，亦有少數來自十二指腸或胃的氨前體攝取和脫羧（APUD）細胞。1942年Becker等首次報道本病，經數十年的發展，1974年Mallinson等[3]將胰高血糖素瘤所引起的壞死溶解性游走性紅斑（necrolytic migratory erythema，NME）、糖尿病、口角炎、舌炎、貧血、消瘦等一系列典型癥狀命名為胰高血糖素瘤綜合征。
根據2011年北京第一屆“中國神經內分泌腫瘤病理診斷共識專家研討會”共識[4]，采用WHO第4版消化系統腫瘤病理分類標準[5]將該腫瘤分成G1、G2和G3三級，G1和G2歸于神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），G3歸于神經內分泌癌（neuroedocrine carcinoma，NEC）。
2.1 臨床表現
2.1.1 NME
NME是本病最具特征性的臨床表現[6]，常常為患者的首發臨床癥狀，發生率約為70%。多發于皮膚褶皺且多摩擦處，隨著疾病的進展可累及全身，亦可累及口腔黏膜導致舌炎、口角炎或唇炎的發生[7]。病理表現以表皮顆粒層和透明層的大皰性損害為特點，游走性為皮膚病損最具代表性的臨床表現，且常常合并有細菌或真菌感染。在臨床表現和病理學表現方面，與鋅、必需脂肪酸及合成復合型維生素B所需要的原料缺乏導致的皮膚改變極其相似，難以將其與濕疹、銀屑病等皮膚病相鑒別，故易誤診。本例有典型NME的臨床表現，既往多次以“濕疹”給予藥物治療，療效不佳，盡管本次住院期間行了肛周皮損部位活檢，但仍然未能將其與“濕疹”相鑒別，究其原因可能與患者原本就合并有肛周部位的濕疹有關，但若能多次對不同部位的皮損行病理學檢查，或能較早確診為NME。為此，對臨床上有反復發作的游走性皮膚紅斑且合并有其他胰高血糖素瘤綜合征臨床表現者，可行多次不同部位的皮膚活檢，這將有助于本病的早期診斷。
2.1.2 糖尿病
糖尿病在本病患者中的發病率為80%左右。較多的胰高血糖素由腫瘤細胞自主分泌，引起血糖的升高，而高胰高血糖素血癥和高血糖水平又強烈促使胰島素分泌，該拮抗作用使血糖的升高并不十分顯著，癥狀相對較輕，一般不發生酮癥酸中毒、高滲糖昏迷及慢性并發癥，因此常常被誤診為2型糖尿病。該糖尿病一般不需胰島素治療，控制飲食、適當加強運動或口服降糖藥物就能夠很好地控制血糖。而2型糖尿病患者晚期常合并神經性皮炎等皮膚病變，其不具有游走性的特點，內科治療有效，但對糖尿病合并游走性皮膚病變者應視為本病之高危人群，應予以重視。本例患者有糖尿病的臨床表現，曾被誤診為“2型糖尿病”，雖合并皮膚病變，但由于臨床醫生對本病認識不足，未將糖尿病與皮膚病損聯系看待，使其誤診時間較長，病情未得到早期控制。
2.1.3 消瘦
消瘦與皮膚病變沒有顯著的臨床相關性，因而常被忽視。該患者消瘦明顯，除糖尿病因素導致患者的體質量減輕外，尚可因并發舌炎和厭食而導致慢性營養不良，亦不能排除腫瘤自身消耗及其分泌的胰高血糖素引起的血漿氨基酸含量嚴重減少、低蛋白血癥、營養不良等因素的影響。對消瘦合并反復發作的游走性皮膚紅斑和（或）糖尿病等臨床表現者，亦應警惕本病的可能。
2.2 影像學檢查
對臨床上高度懷疑為胰高血糖素瘤者，可行腹部B超、CT或MRI等影像學檢查以明確病變部位。Soga等[8]報道原發病灶來源于腎臟、十二指腸、肺者各1例。因此，對于常規腹部影像學檢查未能在胰腺發現病灶者應行包括肺部在內的全身影像學檢查，以確定原發病灶是否來源于其他臟器。
2.3 診斷
具有反復發作的游走性皮膚紅斑、糖尿病及低氨基酸血癥等典型臨床表現的一種或幾種，加上高胰高血糖素血癥、病理學及影像學方面的證據即可確診為胰高血糖素瘤[6]。在本例患者的診斷依據方面，除醫院條件限制未行血漿胰高血糖素水平測定外，余均滿足上述診斷標準。依照WHO 2010最新分類標準[5]，該腫瘤為神經內分泌腫瘤1級（G1），歸屬于NET范疇，具有潛在惡性。
2.4 手術治療
外科手術是治療本病的首選方法，其目的是盡可能完整地切除病變組織[9]。對臨床確診或可疑患者應盡早行剖腹探查術。手術方式應由腫瘤部位、大小、數目等因素決定[10]。目前常用的術式有：胰腺節段切除術、胰十二指腸切除術、胰腺次全切除術等。對于90%以上的患者行Wipple手術或者胰腺體尾部切除術即能夠達到根治性切除的目的。少數廣泛胰腺病變者，是否行全胰腺切除術，則根據患者的整體情況和手術醫生的能力而定。本病預后良好，已發生轉移患者的中位生存期為3～7年，已發生肝轉移者最長可達21年[11]。對合并有肝等器官轉移者，亦應行轉移病灶同期切除；部分難以切除者，行減瘤手術或切除較大的肝內轉移灶亦能取得姑息性的療效。本例患者腫瘤位于胰腺尾部，術前影像學檢查及術中均未發現其他器官及淋巴結的轉移，行胰體尾及脾臟切除術已達到根治術的要求，術后患者病情得到了很好的控制。
2.5 隨訪
因為2010 WHO消化系統腫瘤分類定義NET是高分化腫瘤，具有低度或中度惡性，G3具有高度惡性[12]，所以對于胰高血糖素瘤的患者應長期隨訪。NANTTS [13]、ENETS [14]及NCCN [15]均建議患者可于術后3～6個月開始隨訪，隨訪時間不必間隔過短，每次可間隔6～12個月，但是需要隨訪7年或更長。本例患者術后2年來院隨訪，一般情況較前明顯好轉，行胸片、CT等相關檢查未發現腫瘤復發或轉移證據。
