引用本文： 王永高, 地力木拉提·艾斯木吐拉, 欒梅香, 阿迪力江·買買提明. 雌二醇對唑來膦酸預防乳腺癌骨轉移療效的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 572-576. doi: 10.7507/1007-9424.20140138 復制
乳腺癌是全球范圍內中老年女性最常見的惡性腫瘤，近幾年隨著乳腺癌基礎與臨床研究的不斷深入，乳腺癌的治療已經取得了很大的成就，對其治療的研究已成為惡性腫瘤的研究熱點之一[1-2]，但每年仍約有50萬患者死于乳腺癌，其70%伴有骨轉移[3]，骨骼是乳腺癌最常見的轉移靶位之一，發生率為28%～69%，僅次于肺癌[4]，其中以骨轉移為首發癥狀者約為27%～50% [5]。Scheid等[6]報道180例單純乳腺癌骨轉移患者中有102例出現骨折，其中包括脊柱、長骨、骨盆及肋骨，多發性骨折常見，有10%的患者發生脊髓壓迫，惡性高鈣血癥也較為常見，嚴重影響患者生活質量。因此，早期預防乳腺癌骨轉移對患者的預后及生活質量均有重要意義。雌激素在乳腺癌的發生、發展及轉移過程中起重要作用，目前有研究[7]已充分證實雌激素增高是乳腺癌發生、發展的原因之一。唑來膦酸是新一代雙磷酸鹽類藥物，對骨吸收具有顯著的抑制作用。本研究通過對我院收治的216例乳腺浸潤性導管癌患者術后化療后給予唑來膦酸預防骨轉移，按患者復查血清雌二醇（estradiol，E2）水平的不同進行分組，分別經3～5年臨床隨訪，分析雌激素對唑來膦酸預防乳腺癌骨轉移療效的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
1.1.1 納入標準
①未絕經的女性患者，年齡≤46歲；②美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分0～1分，預計無病進展生存期≥1年；③經影像檢查證實無遠處及骨轉移者；④不伴有其他部位惡性腫瘤者；⑤乳腺浸潤性導管癌或小葉癌Ⅰ～Ⅱ級，術后病理檢查轉移淋巴結≤3枚；⑥行乳腺癌改良根治術，術后化療6個療程；⑦自愿參加入組、依從性好及能配合隨訪觀察者。
1.1.2 排除標準
①乳腺癌確診前已自然絕經者；②應用靶向藥物（曲妥珠單抗）治療或其他化療方案治療者。
1.2 乳腺癌骨轉移的診斷標準
符合下列3個或以上條件者可診斷為骨轉移：①有明確的乳腺癌病史，并排除其他部位內分泌腫瘤或惡性腫瘤疾病；②臨床懷疑骨轉移，癥狀明顯，如局部骨骼疼痛，惡病質，血清堿性磷酸酶升高；③ECT骨顯像有多發病灶；④X射線檢查和（或）MRI檢查診斷為骨轉移。
1.3 血清E2水平檢測
血清E2為我科患者常規檢查，正常值：卵泡中期27～122 pg/mL，排卵前后期95～433 pg/mL，黃體中期49～291 pg/mL，絕經期20～40 pg/mL。為了統計方便，以≥3次E2檢測值 < 60 pg/mL視為E2低水平，且出現長期藥物閉經現象。
1.4 治療方法與療效判斷標準
1.4.1 治療方法
216例乳腺浸潤性導管癌或小葉癌患者均行改良根治術，術后均行“紫杉醇+吡柔比星”或“多西紫杉醇+吡柔比星”化療6個周期，并于化療結束后6個月起給予唑來膦酸（擇泰）4 mg加生理鹽水100 mL稀釋，靜脈滴注30 min，每6個月1次，連續使用3年或病情進展及不能耐受時停藥，一般至少用藥3個周期，治療期間常規補充口服鈣劑及含有維生素D的多種維生素。總療程為6次或患者不能耐受及病情進展時停藥。
1.4.2 隨訪及療效判斷標準
所有患者于化療結束后每半年定期在我院復查，包括內分泌、生化全項、常規腹部B超、乳腺B超、胸片、ECT全身骨掃描、頭部CT平掃、對側乳腺鉬靶（每年1次）等，若有骨轉移征象再行進一步PET-CT或MRI增強掃描檢查。總觀察時間為3～5年或直至病情進展[8]。評價均采用世界衛生組織（WHO）制定的療效評價標準[8]。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，將統計表中1≤理論頻數（T） < 5的資料計算校正的χ2值，T < 1的資料計算采用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
根據納入和排除標準，本研究共納入我院2006年1月至2009年12月期間收治的乳腺浸潤性導管癌或小葉癌行改良根治術、術后常規化療后給予唑來膦酸預防骨轉移的患者216例，均為女性，年齡34～46歲，平均38.78歲。按2011年St.Gallen乳腺癌專家共識[9]分型，其中luminal A型55例，luminal B型63例，HER-2陽性型50例，三陰型48例。按雌激素水平分為E2低水平組（以≥3次E2檢測值 < 60 pg/mL視為E2低水平）和E2正常組。E2低水平組為使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑卵巢去勢且伴有長期藥物閉經患者，共39例，其中luminal A型12例，luminal B型17例，HER-2陽性型7例，三陰型3例；E2正常組為由于患者拒絕或經濟原因未行藥物卵巢去勢患者，共117例，其中luminal A型43例，luminal B型46例，HER-2陽性型43例，三陰型45例。均常規給予他莫昔芬輔助治療，其中包括7例雌激素水平高于正常者。2組患者一般情況見表 1。
表1
2組研究對象的一般情況比較（例）
Table1.
Comparison of general situation in two groups(case)
2.2 臨床隨訪3～5年2組骨轉移發生情況比較
對216例應用唑來膦酸預防骨轉移的患者進行3～5年臨床隨訪，期間由我科醫生在患者入院檢查時及入院前通知患者復查時間，所有患者依從性良好，無失訪病例。除骨轉移外，隨訪期間有15例患者發生肺轉移，5例肝轉移及1例腦轉移，其他臟器或部位轉移3例，其中合并多臟器轉移者3例，經積極解救治療，隨訪期間無死亡病例。總體分析結果顯示，E2低水平組骨轉移發生率明顯低于E2正常組，2組比較差異有統計學意義（χ2=21.91，P < 0.05）；其中luminal A型、luminal B型、HER-2陽性型及三陰型患者中E2低水平組骨轉移發生率亦均明顯低于E2正常組，差異有統計學意義（P < 0.05）。E2低水平組各型乳腺癌患者骨轉移發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.55，P > 0.05），提示絕經前E2低水平組患者應用唑來膦酸預防骨轉移獲益明顯，且該作用在不同分型的乳腺癌患者中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
2組中各型乳腺癌骨轉移發生情況〔例（%）〕
Table2.
Bone metastases of various types of breast cancer in two groups〔case(%)〕
3 討論
3.1 雙磷酸鹽的作用機制
研究[10-12]表明，雙磷酸鹽通過作用于破骨細胞從而抑制骨吸收，可能的機制包括：①雙磷酸鹽有很強的骨親和性，能迅速大量吸附在骨質破壞部位的骨小梁表面礦物質的結合體上，干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生變化，從而誘導破骨細胞凋亡，有效地抑制破骨細胞對骨的重吸收；②雙磷酸鹽與骨基質結合，在骨活動期被破骨細胞攝取，從而在細胞內引起一系列生化反應如抑制溶酶體酶以及前列腺素等的合成，導致破骨細胞功能下降，從而直接干擾骨吸收；③促進成骨細胞釋放可溶性因子作用于破骨細胞的前體，防止破骨細胞的形成；④通過抑制成骨細胞介導的細胞因子如白細胞介素-6、-8和腫瘤壞死因子的產生，從而阻止破骨細胞功能修復；⑤通過抑制細胞信號通路中的酶系，抑制類異戊二烯的生物合成，誘導破骨細胞凋亡。
3.2 雌激素與乳腺癌的關系
雌激素是導致乳腺導管上皮增生的重要激素，主要作用成分為其轉化的E2，可以促進乳腺腺體的發育。故終身暴露在雌激素環境中與乳腺癌的發生風險有很大的相關性[13-14]。關于正常乳腺腺體和乳腺癌中表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）α有不同的觀點，一種觀點認為，正常乳腺的導管上皮細胞表達ER通常是不增殖的，這與雌激素促進青春期乳腺發育的觀點不一致[15-18]；另一種觀點認為，絕經前雌激素對ER（－）乳腺癌的影響比ER（+）的影響大[16]，因為絕經后ER（－）的腫瘤發生率降低，而ER（+）的腫瘤發生率增高。總之，雌激素在乳腺癌發生、發展過程中均起重要作用。
3.3 唑來膦酸的臨床研究
由于乳腺癌骨轉移的發生率高，近年來早期預防骨轉移成為新的熱點。Z-FAST臨床試驗分層研究[19]顯示，應用唑來膦酸主要獲益人群為低雌激素水平者，包括使用卵巢抑制或年齡40歲以上的患者。ASCSG-12研究[20]顯示，絕經前乳腺癌患者采用醋酸戈舍瑞林進行藥物性卵巢功能抑制聯合他莫昔芬或阿那曲唑，同時采用唑來膦酸（4 mg，每6個月1次）治療，5年隨訪結果顯示，唑來膦酸能夠有效預防治療相關的骨丟失及骨不良事件。AZURE研究[21]則探討了在乳腺癌輔助標準治療基礎上加用唑來膦酸的作用，入選條件未限定是否絕經，治療持續5年，對于總體患者而言，加用唑來膦酸治療組的無病生存率和總生存率與不加唑來膦酸組相比差異均無統計學意義；然而，進一步依據絕經狀態進行分層分析發現，絕經前患者加或不加唑來膦酸的無病生存率和總生存率差異均無統計學意義，而絕經后患者加用唑來膦酸比不加唑來膦酸顯著改善無病生存。因此，該研究認為，絕經后低雌激素水平患者輔助治療階段應加用唑來膦酸，能夠取得無病生存和總生存顯著獲益。
3.4 本研究的特點
本研究入組的研究對象均為46歲以下化療前未絕經的患者，對于絕經前較年輕的乳腺癌患者，我科一般建議化療后行藥物卵巢去勢，從而預防復發及轉移，但大部分患者因去勢帶來的副反應或經濟原因而拒絕，只有少部分患者接受了藥物卵巢去勢。邵淑麗等[22]研究表明，大部分絕經前的乳腺癌患者中雌激素水平明顯高于正常人群，故對于未行卵巢去勢的患者常規給予他莫昔芬輔助治療從而觀察患者骨轉移發生情況。
唑來膦酸是目前作用最強的破骨細胞抑制劑[23-24]，目前已廣泛用于臨床預防及姑息治療惡性腫瘤骨轉移。本研究結果顯示，絕經前乳腺癌患者卵巢去勢后應用唑來膦酸預防骨轉移有顯著臨床獲益，并且這種獲益在各型乳腺癌之間無明顯差異；而未行卵巢去勢且雌激素水平正常或升高的患者應用唑來膦酸臨床獲益不明顯，這與大部分臨床研究相一致。
總體觀察，對于乳腺癌患者術后化療后應用唑來膦酸預防骨轉移，對患者的預后及生活質量有一定的積極意義。對于年輕未絕經的乳腺癌患者，卵巢藥物去勢聯合唑來膦酸預防骨轉移療效顯著。但由于本研究納入病例數有限，且不同分型的乳腺癌對雌激素的依賴性不同，故雌激素在乳腺癌骨轉移過程中扮演的角色尚需待進一步研究證實。
乳腺癌是全球范圍內中老年女性最常見的惡性腫瘤，近幾年隨著乳腺癌基礎與臨床研究的不斷深入，乳腺癌的治療已經取得了很大的成就，對其治療的研究已成為惡性腫瘤的研究熱點之一[1-2]，但每年仍約有50萬患者死于乳腺癌，其70%伴有骨轉移[3]，骨骼是乳腺癌最常見的轉移靶位之一，發生率為28%～69%，僅次于肺癌[4]，其中以骨轉移為首發癥狀者約為27%～50% [5]。Scheid等[6]報道180例單純乳腺癌骨轉移患者中有102例出現骨折，其中包括脊柱、長骨、骨盆及肋骨，多發性骨折常見，有10%的患者發生脊髓壓迫，惡性高鈣血癥也較為常見，嚴重影響患者生活質量。因此，早期預防乳腺癌骨轉移對患者的預后及生活質量均有重要意義。雌激素在乳腺癌的發生、發展及轉移過程中起重要作用，目前有研究[7]已充分證實雌激素增高是乳腺癌發生、發展的原因之一。唑來膦酸是新一代雙磷酸鹽類藥物，對骨吸收具有顯著的抑制作用。本研究通過對我院收治的216例乳腺浸潤性導管癌患者術后化療后給予唑來膦酸預防骨轉移，按患者復查血清雌二醇（estradiol，E2）水平的不同進行分組，分別經3～5年臨床隨訪，分析雌激素對唑來膦酸預防乳腺癌骨轉移療效的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準與排除標準
1.1.1 納入標準
①未絕經的女性患者，年齡≤46歲；②美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分0～1分，預計無病進展生存期≥1年；③經影像檢查證實無遠處及骨轉移者；④不伴有其他部位惡性腫瘤者；⑤乳腺浸潤性導管癌或小葉癌Ⅰ～Ⅱ級，術后病理檢查轉移淋巴結≤3枚；⑥行乳腺癌改良根治術，術后化療6個療程；⑦自愿參加入組、依從性好及能配合隨訪觀察者。
1.1.2 排除標準
①乳腺癌確診前已自然絕經者；②應用靶向藥物（曲妥珠單抗）治療或其他化療方案治療者。
1.2 乳腺癌骨轉移的診斷標準
符合下列3個或以上條件者可診斷為骨轉移：①有明確的乳腺癌病史，并排除其他部位內分泌腫瘤或惡性腫瘤疾病；②臨床懷疑骨轉移，癥狀明顯，如局部骨骼疼痛，惡病質，血清堿性磷酸酶升高；③ECT骨顯像有多發病灶；④X射線檢查和（或）MRI檢查診斷為骨轉移。
1.3 血清E2水平檢測
血清E2為我科患者常規檢查，正常值：卵泡中期27～122 pg/mL，排卵前后期95～433 pg/mL，黃體中期49～291 pg/mL，絕經期20～40 pg/mL。為了統計方便，以≥3次E2檢測值 < 60 pg/mL視為E2低水平，且出現長期藥物閉經現象。
1.4 治療方法與療效判斷標準
1.4.1 治療方法
216例乳腺浸潤性導管癌或小葉癌患者均行改良根治術，術后均行“紫杉醇+吡柔比星”或“多西紫杉醇+吡柔比星”化療6個周期，并于化療結束后6個月起給予唑來膦酸（擇泰）4 mg加生理鹽水100 mL稀釋，靜脈滴注30 min，每6個月1次，連續使用3年或病情進展及不能耐受時停藥，一般至少用藥3個周期，治療期間常規補充口服鈣劑及含有維生素D的多種維生素。總療程為6次或患者不能耐受及病情進展時停藥。
1.4.2 隨訪及療效判斷標準
所有患者于化療結束后每半年定期在我院復查，包括內分泌、生化全項、常規腹部B超、乳腺B超、胸片、ECT全身骨掃描、頭部CT平掃、對側乳腺鉬靶（每年1次）等，若有骨轉移征象再行進一步PET-CT或MRI增強掃描檢查。總觀察時間為3～5年或直至病情進展[8]。評價均采用世界衛生組織（WHO）制定的療效評價標準[8]。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，將統計表中1≤理論頻數（T） < 5的資料計算校正的χ2值，T < 1的資料計算采用Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
根據納入和排除標準，本研究共納入我院2006年1月至2009年12月期間收治的乳腺浸潤性導管癌或小葉癌行改良根治術、術后常規化療后給予唑來膦酸預防骨轉移的患者216例，均為女性，年齡34～46歲，平均38.78歲。按2011年St.Gallen乳腺癌專家共識[9]分型，其中luminal A型55例，luminal B型63例，HER-2陽性型50例，三陰型48例。按雌激素水平分為E2低水平組（以≥3次E2檢測值 < 60 pg/mL視為E2低水平）和E2正常組。E2低水平組為使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑卵巢去勢且伴有長期藥物閉經患者，共39例，其中luminal A型12例，luminal B型17例，HER-2陽性型7例，三陰型3例；E2正常組為由于患者拒絕或經濟原因未行藥物卵巢去勢患者，共117例，其中luminal A型43例，luminal B型46例，HER-2陽性型43例，三陰型45例。均常規給予他莫昔芬輔助治療，其中包括7例雌激素水平高于正常者。2組患者一般情況見表 1。
表1
2組研究對象的一般情況比較（例）
Table1.
Comparison of general situation in two groups(case)
2.2 臨床隨訪3～5年2組骨轉移發生情況比較
對216例應用唑來膦酸預防骨轉移的患者進行3～5年臨床隨訪，期間由我科醫生在患者入院檢查時及入院前通知患者復查時間，所有患者依從性良好，無失訪病例。除骨轉移外，隨訪期間有15例患者發生肺轉移，5例肝轉移及1例腦轉移，其他臟器或部位轉移3例，其中合并多臟器轉移者3例，經積極解救治療，隨訪期間無死亡病例。總體分析結果顯示，E2低水平組骨轉移發生率明顯低于E2正常組，2組比較差異有統計學意義（χ2=21.91，P < 0.05）；其中luminal A型、luminal B型、HER-2陽性型及三陰型患者中E2低水平組骨轉移發生率亦均明顯低于E2正常組，差異有統計學意義（P < 0.05）。E2低水平組各型乳腺癌患者骨轉移發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.55，P > 0.05），提示絕經前E2低水平組患者應用唑來膦酸預防骨轉移獲益明顯，且該作用在不同分型的乳腺癌患者中差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
2組中各型乳腺癌骨轉移發生情況〔例（%）〕
Table2.
Bone metastases of various types of breast cancer in two groups〔case(%)〕
3 討論
3.1 雙磷酸鹽的作用機制
研究[10-12]表明，雙磷酸鹽通過作用于破骨細胞從而抑制骨吸收，可能的機制包括：①雙磷酸鹽有很強的骨親和性，能迅速大量吸附在骨質破壞部位的骨小梁表面礦物質的結合體上，干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生變化，從而誘導破骨細胞凋亡，有效地抑制破骨細胞對骨的重吸收；②雙磷酸鹽與骨基質結合，在骨活動期被破骨細胞攝取，從而在細胞內引起一系列生化反應如抑制溶酶體酶以及前列腺素等的合成，導致破骨細胞功能下降，從而直接干擾骨吸收；③促進成骨細胞釋放可溶性因子作用于破骨細胞的前體，防止破骨細胞的形成；④通過抑制成骨細胞介導的細胞因子如白細胞介素-6、-8和腫瘤壞死因子的產生，從而阻止破骨細胞功能修復；⑤通過抑制細胞信號通路中的酶系，抑制類異戊二烯的生物合成，誘導破骨細胞凋亡。
3.2 雌激素與乳腺癌的關系
雌激素是導致乳腺導管上皮增生的重要激素，主要作用成分為其轉化的E2，可以促進乳腺腺體的發育。故終身暴露在雌激素環境中與乳腺癌的發生風險有很大的相關性[13-14]。關于正常乳腺腺體和乳腺癌中表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）α有不同的觀點，一種觀點認為，正常乳腺的導管上皮細胞表達ER通常是不增殖的，這與雌激素促進青春期乳腺發育的觀點不一致[15-18]；另一種觀點認為，絕經前雌激素對ER（－）乳腺癌的影響比ER（+）的影響大[16]，因為絕經后ER（－）的腫瘤發生率降低，而ER（+）的腫瘤發生率增高。總之，雌激素在乳腺癌發生、發展過程中均起重要作用。
3.3 唑來膦酸的臨床研究
由于乳腺癌骨轉移的發生率高，近年來早期預防骨轉移成為新的熱點。Z-FAST臨床試驗分層研究[19]顯示，應用唑來膦酸主要獲益人群為低雌激素水平者，包括使用卵巢抑制或年齡40歲以上的患者。ASCSG-12研究[20]顯示，絕經前乳腺癌患者采用醋酸戈舍瑞林進行藥物性卵巢功能抑制聯合他莫昔芬或阿那曲唑，同時采用唑來膦酸（4 mg，每6個月1次）治療，5年隨訪結果顯示，唑來膦酸能夠有效預防治療相關的骨丟失及骨不良事件。AZURE研究[21]則探討了在乳腺癌輔助標準治療基礎上加用唑來膦酸的作用，入選條件未限定是否絕經，治療持續5年，對于總體患者而言，加用唑來膦酸治療組的無病生存率和總生存率與不加唑來膦酸組相比差異均無統計學意義；然而，進一步依據絕經狀態進行分層分析發現，絕經前患者加或不加唑來膦酸的無病生存率和總生存率差異均無統計學意義，而絕經后患者加用唑來膦酸比不加唑來膦酸顯著改善無病生存。因此，該研究認為，絕經后低雌激素水平患者輔助治療階段應加用唑來膦酸，能夠取得無病生存和總生存顯著獲益。
3.4 本研究的特點
本研究入組的研究對象均為46歲以下化療前未絕經的患者，對于絕經前較年輕的乳腺癌患者，我科一般建議化療后行藥物卵巢去勢，從而預防復發及轉移，但大部分患者因去勢帶來的副反應或經濟原因而拒絕，只有少部分患者接受了藥物卵巢去勢。邵淑麗等[22]研究表明，大部分絕經前的乳腺癌患者中雌激素水平明顯高于正常人群，故對于未行卵巢去勢的患者常規給予他莫昔芬輔助治療從而觀察患者骨轉移發生情況。
唑來膦酸是目前作用最強的破骨細胞抑制劑[23-24]，目前已廣泛用于臨床預防及姑息治療惡性腫瘤骨轉移。本研究結果顯示，絕經前乳腺癌患者卵巢去勢后應用唑來膦酸預防骨轉移有顯著臨床獲益，并且這種獲益在各型乳腺癌之間無明顯差異；而未行卵巢去勢且雌激素水平正常或升高的患者應用唑來膦酸臨床獲益不明顯，這與大部分臨床研究相一致。
總體觀察，對于乳腺癌患者術后化療后應用唑來膦酸預防骨轉移，對患者的預后及生活質量有一定的積極意義。對于年輕未絕經的乳腺癌患者，卵巢藥物去勢聯合唑來膦酸預防骨轉移療效顯著。但由于本研究納入病例數有限，且不同分型的乳腺癌對雌激素的依賴性不同，故雌激素在乳腺癌骨轉移過程中扮演的角色尚需待進一步研究證實。
