引用本文： 曾銀朵, 徐菲, 覃濤, 楊燕華, 廖玉婷, 秦歌, 王樹森. 托瑞米芬治療絕經后可手術luminal型乳腺癌的療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 555-561. doi: 10.7507/1007-9424.20140135 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，居女性癌癥死亡率第2位[1]。NCCN指南推薦5年芳香化酶抑制劑作為絕經后luminal型乳腺癌患者輔助內分泌治療的標準[2]，但芳香化酶抑制劑可以明顯增加骨質丟失[3]，也會有部分激素受體陽性的絕經后早期乳腺癌患者因不能耐受芳香化酶抑制劑的副作用而不能堅持使用芳香化酶抑制劑。在一項阿那曲唑的研究[4]中顯示，30%的乳腺癌患者在接受阿那曲唑內分泌治療過程中因毒副反應不能耐受而出現或長或短時間的中斷。他莫昔芬對于需接受輔助內分泌治療的部分絕經后可手術luminal型乳腺癌患者而言，也是一種合理的選擇。托瑞米芬和他莫昔芬一樣，同為選擇性雌激素受體（ER）拮抗劑，通過競爭性地與乳腺癌細胞漿內的ER相結合，形成藥物ER復合物進入細胞核內，再與雌激素依賴基因相結合，從而調節由雌激素引起的特異mRNA和蛋白質的合成，阻滯細胞的分化和增殖[5]。托瑞米芬的適應證為治療絕經后的ER陽性或不詳的轉移性乳腺癌，其用于輔助治療的研究較少。國內曾報道托瑞米芬用于絕經前luminal型乳腺癌的輔助治療研究，其療效同他莫昔芬類似[6-7]。但托瑞米芬在絕經后可手術luminal型乳腺癌的研究較少。一項包括1 035例使用托瑞米芬或他莫昔芬輔助內分泌治療的絕經后乳腺癌患者的IBCSG 12-93和14-93研究[8]的結果顯示，2組的5年無病生存率和5年總生存率比較差異均無統計學意義。另外，托瑞米芬治療中國絕經后可手術的luminal型乳腺癌患者的研究報道大多數為小樣本的研究。因此，本研究旨在探討托瑞米芬在絕經后可手術luminal型乳腺癌中的作用。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2000年1月至2009年12月期間中山大學腫瘤防治中心收治的經病理學檢查證實的乳腺癌患者的資料。入組要求：絕經后女性；病理確診為浸潤性導管癌；Ⅰ～Ⅲ期患者；ER和（或）孕激素受體（PR）陽性；內分泌治療藥物為他莫昔芬或托瑞米芬。排除標準：導管原位癌、小葉原位癌、雙側乳腺癌和第二原發癌，既往使用芳香化酶抑制劑。絕經定義為年齡超過60歲或年齡小于60歲未服用內分泌治療藥物月經停止12個月以上，或雌二醇和卵泡刺激素的水平處于絕經后水平，或行雙側卵巢切除。共入組患者618例，他莫昔芬組503例，托瑞米芬組115例。ER和PR陽性指免疫組織化學染色陽性細胞＞1%。HER-2/neu免疫組織化學染色（-）或（+）者被判定為陰性，（+++）者被判定為陽性，（++）者用原位熒光雜交法（FISH）檢測進行驗證。ER陽性和（或）PR陽性即定義為luminal型乳腺癌。
1.2 治療
所有患者均接受了改良根治術或保乳術，保乳術后均常規接受局部放療。接受放療的絕對適應證為陽性淋巴結枚數超過4枚，腫塊直徑超過5 cm，腫瘤侵犯胸壁，手術切緣陽性。輔助化療主要采用含蒽環為主的方案、含紫杉蒽環的方案以及紫杉類為主的方案。輔助內分泌治療為他莫昔芬20 mg/d和托瑞米芬60 mg/d，推薦治療時間為5年。
1.3 隨訪
所有患者均隨訪至2012年12月31日。局部或區域復發指臨床或組織學顯示同側乳腺或區域淋巴結復發；遠處轉移指臨床及影像學檢查顯示有遠處轉移病灶。總生存時間指從手術后的第1 d開始至死亡或末次隨訪時間。無遠處轉移時間定義為從手術后的第1 d開始至第1次出現遠處轉移的時間；無病生存時間指從手術后的第1 d開始至第1次出現復發轉移或任何原因導致死亡（包括未出現復發轉移）或對側乳腺癌的時間。主要研究終點是總生存時間，次要研究終點是無病生存時間和無遠處轉移時間及安全性。
1.4 統計學方法
統計用SPSS 16.0軟件進行分析。臨床資料的描述采用百分比或中位數。生存分析用Kaplan-Meier方法，組間比較用log-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
本研究共入組618例患者，其中托瑞米芬組115例，他莫昔芬組503例。2組患者的中位年齡分別為57歲（36～88歲）和56歲（42～84歲）。他莫昔芬組患者接受放療的比率稍高，2組其他臨床病理特征基本均衡，差異無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
618例絕經后luminal型乳腺癌患者的基線特征比較〔例（%）〕
Table1.
Comparison of baseline data of 618 postmenopausal luminal subtype of breast cancer patients〔case(%)〕
2.2 復發及生存
全組隨訪時間10～143個月，中位隨訪時間為76個月。復發及轉移部位見表 2。托瑞米芬組和他莫昔芬組的5年總生存率分別為86.4%和92.0%（P=0.334，圖 1A），5年無病生存率分別為78.5%和85.5%（P=0.083，圖 1B），5年無遠處轉移率分別為58.8%和74.4%（P=0.247，圖 2），差異均無統計學意義。
表2
618例患者首次發生復發轉移情況構成比〔例（%）〕
Table2.
Constituent ratio of first recurrence and(or)metastasis in 618 patients〔case(%)〕
圖1
2組患者的總生存率和無病生存率比較。1A：總生存率；1B：無病生存率??圖 2?2組患者的無遠處轉移生存率比較
Figure1.
Comparison of overall survival and disease free survival rates between toremifene group and tamoxifen group. 1A:Overall survival rate; 1B:Disease free survival rate??Figure 2?Comparison of distant free metastasis rate between toremifene group and tamoxifen group
2.3 影響無病生存率和總生存率的預后因素
單因素分析結果顯示，組織學分級高、腫塊大、淋巴結陽性、分期晚和HER-2陽性是絕經后可手術luminal型乳腺癌患者無病生存率和總生存率的不良預后因素，放療是良好預后因素。見表 3。
表3
影響無病生存率和總生存率的單因素分析結果
Table3.
Results of univariated analysis of disease free survival rate and overall survival rate
多因素分析結果顯示，腫塊大小和淋巴結狀態是影響luminal型乳腺癌患者總生存率和無病生存率的獨立預后因素（P < 0.05）。而HER-2陽性是無病生存率的獨立預后因素，不是總生存率的預后因素。本研究中患者的年齡、TNM分期、ER和PR狀態、放療對他莫昔芬或托瑞米芬治療的絕經后可手術luminal型乳腺癌患者的無病生存率和總生存率均無明顯影響（P > 0.05）。見表 4。
表4
無病生存率和總生存率的多因素分析結果
Table4.
Results of multivariate analysis of disease free survival rate and overall survival rate
2.4 不良反應
根據CTC AE 4.0標準，托瑞米芬的不良反應同他莫昔芬類似，無Ⅲ～Ⅳ度不良反應。2組發生超過10%的Ⅰ～Ⅱ度不良反應，主要有潮熱、盜汗、體重減輕、陰道出血及乏力。
3 討論
本研究結果顯示，托瑞米芬作為絕經后可手術的luminal型乳腺癌患者的輔助治療，其療效和毒副反應與他莫昔芬相似。HER-2表達狀況可影響接受托瑞米芬或他莫昔芬治療的絕經后ER陽性luminal型患者的療效，HER-2陽性患者接受他莫昔芬或托瑞米芬治療比HER-2陰性患者預后差。
根據乳腺腫瘤組織的分子表達譜差異，乳腺癌可分為多種亞型，其中ER和（或）PR陽性的乳腺癌達50%～70% [9-10]，臨床上將該部分乳腺癌定義為luminal型（包括A型和B型）[11]。托瑞米芬和他莫昔芬都是選擇性ER拮抗劑，托瑞米芬具有與他莫昔芬等同的抗ER結合的療效[12-14]，與較弱類雌激素形成DNA復合物作用[15-16]。芬蘭研究3年的低劑量（40 mg/d）托瑞米芬作為絕經后激素受體陽性且淋巴結陽性乳腺癌輔助治療，其總生存和他莫昔芬相比差異無統計學意義[17]，該研究中托瑞米芬治療的療程較短且劑量較低。IBCSG 12-93和14-93試驗[18]結果顯示，他莫昔芬和托瑞米芬的5年總生存率分別為92.7%和93.7%，5年無病生存率均為91.2%，兩藥的臨床療效相似。本研究中他莫昔芬和托瑞米芬兩組的臨床病理特征差異均無統計學意義，他莫昔芬組的總生存率、無病生存率和無遠處轉移生存率與托瑞米芬組比較差異均無統計學意義。由于IBCSG研究[18]入組的患者大多數為Ⅰ～Ⅱ期患者，90%為淋巴結陰性，未明確HER-2過表達患者的比率，故無法明確HER-2表達情況對該研究中患者預后的影響。雖然本研究約50%的患者為淋巴結陽性患者，2組HER-2陽性患者均未使用抗HER-2治療，但托瑞米芬和他莫昔芬作為絕經后乳腺癌的輔助內分泌治療的療效趨勢和既往報道類似，兩者總體差異無統計學意義。
此外，體外研究[19]顯示，托瑞米芬對血管平滑肌細胞具有保護作用。臨床研究[20]提示，托瑞米芬可以明顯降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，增加高密度脂蛋白水平，而他莫昔芬對高密度脂蛋白的影響較小。Meta分析[15, 21]結果顯示，托瑞米芬和他莫昔芬治療絕經后早期乳腺癌的毒副作用如對深靜脈血栓、腦血管事件、肺栓塞及視網膜病變均類似，且發生子宮內膜癌風險前者更小。本研究中托瑞米芬和他莫昔芬的毒性反應也無明顯差別。
既往研究[22-24]顯示，HER-2過表達與他莫昔芬治療激素受體陽性乳腺癌的內分泌治療療效相關。BIG 1-98研究[25]顯示，單藥來曲唑和他莫昔芬治療ER陽性和HER-2陰性乳腺癌，來曲唑的療效更優，但在伴HER-2過表達的乳腺癌中未占優勢。HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者較HER-2陰性的患者使用內分泌治療的反應差[26-27]。同樣有研究[28]發現，HER-2陽性是接受他莫昔芬輔助治療的絕經后乳腺癌患者無病生存時間的獨立預后因素。但HER-2表達情況對托瑞米芬輔助治療絕經后luminal型乳腺癌的作用尚不明確。本研究中發現，無論是用他莫昔芬或托瑞米芬作為絕經后luminal型乳腺癌的輔助治療，HER-2陽性患者較HER-2陰性患者更容易出現無病生存事件。
本研究也存在不足。首先，研究為回顧性研究，是根據醫生個人經驗使用藥物；其次，研究中HER-2陽性的患者未使用抗HER-2靶向治療；最后，還需進一步研究遠期療效和毒性。
綜上所述，托瑞米芬可以作為部分中國絕經后可手術luminal型乳腺癌輔助內分泌治療的一個選擇，但仍需要進一步研究探討其安全性。未使用抗HER-2治療的情況下，HER-2狀況影響接受托瑞米芬治療絕經后luminal型乳腺癌患者的預后，HER-2陽性患者的預后較HER-2陰性患者預后差。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，居女性癌癥死亡率第2位[1]。NCCN指南推薦5年芳香化酶抑制劑作為絕經后luminal型乳腺癌患者輔助內分泌治療的標準[2]，但芳香化酶抑制劑可以明顯增加骨質丟失[3]，也會有部分激素受體陽性的絕經后早期乳腺癌患者因不能耐受芳香化酶抑制劑的副作用而不能堅持使用芳香化酶抑制劑。在一項阿那曲唑的研究[4]中顯示，30%的乳腺癌患者在接受阿那曲唑內分泌治療過程中因毒副反應不能耐受而出現或長或短時間的中斷。他莫昔芬對于需接受輔助內分泌治療的部分絕經后可手術luminal型乳腺癌患者而言，也是一種合理的選擇。托瑞米芬和他莫昔芬一樣，同為選擇性雌激素受體（ER）拮抗劑，通過競爭性地與乳腺癌細胞漿內的ER相結合，形成藥物ER復合物進入細胞核內，再與雌激素依賴基因相結合，從而調節由雌激素引起的特異mRNA和蛋白質的合成，阻滯細胞的分化和增殖[5]。托瑞米芬的適應證為治療絕經后的ER陽性或不詳的轉移性乳腺癌，其用于輔助治療的研究較少。國內曾報道托瑞米芬用于絕經前luminal型乳腺癌的輔助治療研究，其療效同他莫昔芬類似[6-7]。但托瑞米芬在絕經后可手術luminal型乳腺癌的研究較少。一項包括1 035例使用托瑞米芬或他莫昔芬輔助內分泌治療的絕經后乳腺癌患者的IBCSG 12-93和14-93研究[8]的結果顯示，2組的5年無病生存率和5年總生存率比較差異均無統計學意義。另外，托瑞米芬治療中國絕經后可手術的luminal型乳腺癌患者的研究報道大多數為小樣本的研究。因此，本研究旨在探討托瑞米芬在絕經后可手術luminal型乳腺癌中的作用。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2000年1月至2009年12月期間中山大學腫瘤防治中心收治的經病理學檢查證實的乳腺癌患者的資料。入組要求：絕經后女性；病理確診為浸潤性導管癌；Ⅰ～Ⅲ期患者；ER和（或）孕激素受體（PR）陽性；內分泌治療藥物為他莫昔芬或托瑞米芬。排除標準：導管原位癌、小葉原位癌、雙側乳腺癌和第二原發癌，既往使用芳香化酶抑制劑。絕經定義為年齡超過60歲或年齡小于60歲未服用內分泌治療藥物月經停止12個月以上，或雌二醇和卵泡刺激素的水平處于絕經后水平，或行雙側卵巢切除。共入組患者618例，他莫昔芬組503例，托瑞米芬組115例。ER和PR陽性指免疫組織化學染色陽性細胞＞1%。HER-2/neu免疫組織化學染色（-）或（+）者被判定為陰性，（+++）者被判定為陽性，（++）者用原位熒光雜交法（FISH）檢測進行驗證。ER陽性和（或）PR陽性即定義為luminal型乳腺癌。
1.2 治療
所有患者均接受了改良根治術或保乳術，保乳術后均常規接受局部放療。接受放療的絕對適應證為陽性淋巴結枚數超過4枚，腫塊直徑超過5 cm，腫瘤侵犯胸壁，手術切緣陽性。輔助化療主要采用含蒽環為主的方案、含紫杉蒽環的方案以及紫杉類為主的方案。輔助內分泌治療為他莫昔芬20 mg/d和托瑞米芬60 mg/d，推薦治療時間為5年。
1.3 隨訪
所有患者均隨訪至2012年12月31日。局部或區域復發指臨床或組織學顯示同側乳腺或區域淋巴結復發；遠處轉移指臨床及影像學檢查顯示有遠處轉移病灶。總生存時間指從手術后的第1 d開始至死亡或末次隨訪時間。無遠處轉移時間定義為從手術后的第1 d開始至第1次出現遠處轉移的時間；無病生存時間指從手術后的第1 d開始至第1次出現復發轉移或任何原因導致死亡（包括未出現復發轉移）或對側乳腺癌的時間。主要研究終點是總生存時間，次要研究終點是無病生存時間和無遠處轉移時間及安全性。
1.4 統計學方法
統計用SPSS 16.0軟件進行分析。臨床資料的描述采用百分比或中位數。生存分析用Kaplan-Meier方法，組間比較用log-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
本研究共入組618例患者，其中托瑞米芬組115例，他莫昔芬組503例。2組患者的中位年齡分別為57歲（36～88歲）和56歲（42～84歲）。他莫昔芬組患者接受放療的比率稍高，2組其他臨床病理特征基本均衡，差異無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
618例絕經后luminal型乳腺癌患者的基線特征比較〔例（%）〕
Table1.
Comparison of baseline data of 618 postmenopausal luminal subtype of breast cancer patients〔case(%)〕
2.2 復發及生存
全組隨訪時間10～143個月，中位隨訪時間為76個月。復發及轉移部位見表 2。托瑞米芬組和他莫昔芬組的5年總生存率分別為86.4%和92.0%（P=0.334，圖 1A），5年無病生存率分別為78.5%和85.5%（P=0.083，圖 1B），5年無遠處轉移率分別為58.8%和74.4%（P=0.247，圖 2），差異均無統計學意義。
表2
618例患者首次發生復發轉移情況構成比〔例（%）〕
Table2.
Constituent ratio of first recurrence and(or)metastasis in 618 patients〔case(%)〕
圖1
2組患者的總生存率和無病生存率比較。1A：總生存率；1B：無病生存率??圖 2?2組患者的無遠處轉移生存率比較
Figure1.
Comparison of overall survival and disease free survival rates between toremifene group and tamoxifen group. 1A:Overall survival rate; 1B:Disease free survival rate??Figure 2?Comparison of distant free metastasis rate between toremifene group and tamoxifen group
2.3 影響無病生存率和總生存率的預后因素
單因素分析結果顯示，組織學分級高、腫塊大、淋巴結陽性、分期晚和HER-2陽性是絕經后可手術luminal型乳腺癌患者無病生存率和總生存率的不良預后因素，放療是良好預后因素。見表 3。
表3
影響無病生存率和總生存率的單因素分析結果
Table3.
Results of univariated analysis of disease free survival rate and overall survival rate
多因素分析結果顯示，腫塊大小和淋巴結狀態是影響luminal型乳腺癌患者總生存率和無病生存率的獨立預后因素（P < 0.05）。而HER-2陽性是無病生存率的獨立預后因素，不是總生存率的預后因素。本研究中患者的年齡、TNM分期、ER和PR狀態、放療對他莫昔芬或托瑞米芬治療的絕經后可手術luminal型乳腺癌患者的無病生存率和總生存率均無明顯影響（P > 0.05）。見表 4。
表4
無病生存率和總生存率的多因素分析結果
Table4.
Results of multivariate analysis of disease free survival rate and overall survival rate
2.4 不良反應
根據CTC AE 4.0標準，托瑞米芬的不良反應同他莫昔芬類似，無Ⅲ～Ⅳ度不良反應。2組發生超過10%的Ⅰ～Ⅱ度不良反應，主要有潮熱、盜汗、體重減輕、陰道出血及乏力。
3 討論
本研究結果顯示，托瑞米芬作為絕經后可手術的luminal型乳腺癌患者的輔助治療，其療效和毒副反應與他莫昔芬相似。HER-2表達狀況可影響接受托瑞米芬或他莫昔芬治療的絕經后ER陽性luminal型患者的療效，HER-2陽性患者接受他莫昔芬或托瑞米芬治療比HER-2陰性患者預后差。
根據乳腺腫瘤組織的分子表達譜差異，乳腺癌可分為多種亞型，其中ER和（或）PR陽性的乳腺癌達50%～70% [9-10]，臨床上將該部分乳腺癌定義為luminal型（包括A型和B型）[11]。托瑞米芬和他莫昔芬都是選擇性ER拮抗劑，托瑞米芬具有與他莫昔芬等同的抗ER結合的療效[12-14]，與較弱類雌激素形成DNA復合物作用[15-16]。芬蘭研究3年的低劑量（40 mg/d）托瑞米芬作為絕經后激素受體陽性且淋巴結陽性乳腺癌輔助治療，其總生存和他莫昔芬相比差異無統計學意義[17]，該研究中托瑞米芬治療的療程較短且劑量較低。IBCSG 12-93和14-93試驗[18]結果顯示，他莫昔芬和托瑞米芬的5年總生存率分別為92.7%和93.7%，5年無病生存率均為91.2%，兩藥的臨床療效相似。本研究中他莫昔芬和托瑞米芬兩組的臨床病理特征差異均無統計學意義，他莫昔芬組的總生存率、無病生存率和無遠處轉移生存率與托瑞米芬組比較差異均無統計學意義。由于IBCSG研究[18]入組的患者大多數為Ⅰ～Ⅱ期患者，90%為淋巴結陰性，未明確HER-2過表達患者的比率，故無法明確HER-2表達情況對該研究中患者預后的影響。雖然本研究約50%的患者為淋巴結陽性患者，2組HER-2陽性患者均未使用抗HER-2治療，但托瑞米芬和他莫昔芬作為絕經后乳腺癌的輔助內分泌治療的療效趨勢和既往報道類似，兩者總體差異無統計學意義。
此外，體外研究[19]顯示，托瑞米芬對血管平滑肌細胞具有保護作用。臨床研究[20]提示，托瑞米芬可以明顯降低低密度脂蛋白和總膽固醇水平，增加高密度脂蛋白水平，而他莫昔芬對高密度脂蛋白的影響較小。Meta分析[15, 21]結果顯示，托瑞米芬和他莫昔芬治療絕經后早期乳腺癌的毒副作用如對深靜脈血栓、腦血管事件、肺栓塞及視網膜病變均類似，且發生子宮內膜癌風險前者更小。本研究中托瑞米芬和他莫昔芬的毒性反應也無明顯差別。
既往研究[22-24]顯示，HER-2過表達與他莫昔芬治療激素受體陽性乳腺癌的內分泌治療療效相關。BIG 1-98研究[25]顯示，單藥來曲唑和他莫昔芬治療ER陽性和HER-2陰性乳腺癌，來曲唑的療效更優，但在伴HER-2過表達的乳腺癌中未占優勢。HER-2陽性的轉移性乳腺癌患者較HER-2陰性的患者使用內分泌治療的反應差[26-27]。同樣有研究[28]發現，HER-2陽性是接受他莫昔芬輔助治療的絕經后乳腺癌患者無病生存時間的獨立預后因素。但HER-2表達情況對托瑞米芬輔助治療絕經后luminal型乳腺癌的作用尚不明確。本研究中發現，無論是用他莫昔芬或托瑞米芬作為絕經后luminal型乳腺癌的輔助治療，HER-2陽性患者較HER-2陰性患者更容易出現無病生存事件。
本研究也存在不足。首先，研究為回顧性研究，是根據醫生個人經驗使用藥物；其次，研究中HER-2陽性的患者未使用抗HER-2靶向治療；最后，還需進一步研究遠期療效和毒性。
綜上所述，托瑞米芬可以作為部分中國絕經后可手術luminal型乳腺癌輔助內分泌治療的一個選擇，但仍需要進一步研究探討其安全性。未使用抗HER-2治療的情況下，HER-2狀況影響接受托瑞米芬治療絕經后luminal型乳腺癌患者的預后，HER-2陽性患者的預后較HER-2陰性患者預后差。
