引用本文： 張毅. 乳腺癌分子分型與治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 525-531. doi: 10.7507/1007-9424.20140129 復制
隨著乳腺癌早期診斷及綜合治療水平的提高，乳腺癌發病率日趨升高，其死亡率雖有所下降，但仍是女性最高的致死性疾病之一。相同病理類型及相同臨床分期的乳腺癌，即使經歷相同的治療過程但預后仍然有較大差異，表明其存在高度的異質性。隨著分子生物學的進展，醫學研究開始進入分子水平時代，傳統的病理組織學分類已不能滿足當今腫瘤研究及診治的需求，對乳腺癌的發病機制、治療及預后判斷從分子水平上進行研究正成為當前的研究熱點。以基因譜和分子生物學特征為基礎的乳腺癌分子分型是對傳統以病理學為基礎進行乳腺癌分類的必要補充。
1 乳腺癌基因分型與免疫組織化學分型
隨著分子生物學的進展，基因表達譜及基因芯片技術在乳腺癌研究中廣泛應用，乳腺癌被認為是一種有多種亞型的單一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病學危險因素、疾病自然進程及全身或局部治療的反應都不盡相同，這些高度的異質性提示對不同分子分型的乳腺癌進行個體化治療的必要性。2000年，Perou等[1]依據8 102種人類基因和相應克隆的cDNA微陣列與乳腺對照組織基因表型比較，根據基因表達譜不同，將乳腺癌分為4種分子亞型：①luminal型（激素受體陽性型）：乳腺癌基因表達譜與正常乳腺導管腔上皮細胞相似，稱腔內上皮型，該型普遍雌激素受體（ER）表達陽性。luminal型根據表達譜的差異又分為兩個亞型——luminal A型和luminal B型。②HER-2陽性型（HER-2過表達型）：基因譜中HER-2呈過表達，luminal B型也有HER-2過表達，但腫瘤浸潤性卻遠遠低于HER-2陽性型。③基底細胞樣（basal-like）型：基因表達譜與乳腺基底細胞類似，不表達luminal/ER。④正常乳腺樣（normal-like）型：基因表達與正常乳腺組織或乳腺纖維腺瘤相似，免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-）；同時基底上皮分子標志物CK5/6、CK17、表皮生長因素受體（EGFR）等陰性表達，normal-like型對化療最不敏感。
由于基因芯片分型價格昂貴，2011年St.Gallen國際乳腺癌大會上多數專家形成共識[2]，可以根據免疫組織化學方法檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67結果進行分型來替代基因芯片分型，主要分為4個亞型：luminal A、luminal B、HER-2陽性及三陰型，見表 1。
表1
乳腺癌免疫組織化學分型及意義
乳腺癌中這4種亞型所占比例在各個文獻中報道并不一致，但luminal A型所占比例最高是一致的。國內連臻強等[3]報道482例乳腺癌分子分型，分別為luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2陽性型10.4%，三陰型28.8%；Carey等[4]報道，luminal A型51.4%，luminal B型15.5%，HER-2陽性型6.7%，三陰型20.2%。各個亞型的分布在不同人種、年齡中并不相同，非洲裔婦女三陰型乳腺癌（TNBC）比率明顯高于白人婦女[5]，青年女性TNBC較老年女性多。患者的預后以TNBC最差，其次為HER-2陽性型，luminal A型預后最好。由于乳腺癌免疫組織化學分型檢測手段便利，目前臨床上應用最廣泛，在臨床個體化治療中有重要意義。下面著重圍繞乳腺癌的免疫組織化學分型進行介紹。
2 Luminal A型
Luminal A型除了高表達ER、PR外，還表達TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、轉錄因子FOXA1、ADH1B等，屬于內分泌治療敏感的腫瘤亞型。
2.1 Luminal A型乳腺癌的內分泌治療
Luminal A型在免疫組織化學分型中所占比例最高，只要ER（+）或PR（+）的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術后均應考慮內分泌治療。目前，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南[6]指出，ER或PR陽性細胞數≥1%均認為ER（+）或PR（+），有內分泌治療指征；并且建議，ER（+）浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結狀態或是否應用了輔助化療，都應考慮輔助內分泌治療。
他莫昔芬曾是ER（+）乳腺癌內分泌治療的金標準，且5年他莫昔芬治療是其標準治療。但是隨著ATAC [7]、BIG 1-98 [8]和TEAM[9]研究的長期隨訪結果的問世，他莫昔芬金標準治療的地位受到了芳香化酶抑制劑治療的挑戰，這3項研究結果都顯示了芳香化酶抑制劑在絕經后婦女的治療中優于他莫昔芬。Davies等[10]發布ATLAS臨床試驗結果，證實10年他莫昔芬內分泌治療優于5年。在MA17試驗[11]中，絕經后婦女實施5年他莫昔芬治療結束后改用5年芳香化酶抑制劑治療優于10年他莫昔芬治療。目前正在進行的一項臨床試驗比較芳香化酶抑制劑服用5年和10年的療效，以確定長期芳香化酶抑制劑是否可以使患者像長期服用他莫昔芬一樣獲益。
2.2 Luminal A型乳腺癌的輔助化療
按照免疫組織化學分型定義，luminal A型乳腺癌Ki-67陽性細胞數＜14%，表明該亞型腫瘤對化療非常不敏感，多數不需要進行輔助化療或新輔助化療。但luminal A型早期乳腺癌中雖經正規內分泌治療，不過仍有部分出現復發、轉移，表明這部分患者可能存在治療不足，若對所有患者進行輔助化療，則有相當一部分將存在過度化療的問題。Berry等[12]對CALGB 854、9344、741三項臨床試驗進行分析，ER（+）的乳腺癌患者從傳統蒽環類化療方案5-氟尿嘧啶（5-FU）+阿霉素+環磷酰胺（FAC）、多柔比星+環磷酰胺（AC）序貫紫杉醇的化療方案中獲益有限。IBCSG試驗[13]證實，無論絕經前還是絕經后婦女，腋窩淋巴結陰性luminal A型乳腺癌患者在標準他莫昔芬內分泌治療的基礎上加用細胞毒化療，在無病生存率及總生存率上均無獲益。根據St.Gallen專家共識[2]，luminal A型乳腺癌患者若具備腫瘤較大（超過5 cm）、組織學分級3級、淋巴結轉移多于4枚、有脈管癌栓等高危因素，可考慮術后進行規范的輔助化療，化療后進行內分泌治療。2013 NCCN指南[6]對該亞型的輔助化療進一步進行了規范，在激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結轉移者，需要進行化療和內分泌治療；無腋窩淋巴結轉移，腫瘤≤0.5 cm者只需行內分泌治療，腫瘤＞0.5 cm者進行21基因檢測分析復發風險評分。風險評分＜18分者為低度復發風險，只需進行內分泌治療；風險評分18～30分者為中度復發風險，內分泌治療±化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風險評分≥31分者為高度復發風險，需要化療+內分泌治療，且患者能夠從輔助化療中獲益[6]。未進行21基因檢測分析者可考慮內分泌治療±化療[6]。因此針對luminal A型患者有必要根據基因和生物學特征進行治療方案的選擇，相當多的luminal A型患者不需要細胞毒化療，從而避免過度治療。
2.3 Luminal A型復發轉移乳腺癌的治療
2013 NCCN指南[6]中指出，除非出現威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療仍是內分泌敏感型乳腺癌治療的首選。由于luminal A型乳腺癌對化療不敏感，腫瘤復發后仍首選更改方案的內分泌治療，原則上無內臟轉移患者在一線解救治療時仍以內分泌治療為主，如果進展較快同時伴有內臟轉移，可首選進行全身化療，疾病控制后內分泌治療維持。關于復發轉移后能否進行聯合內分泌治療，SWOG0226試驗[14]在晚期復發乳腺癌一線治療中采用氟維司群聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑進行療效比較，結果提示，聯合用藥組較單藥組能顯著提高無病生存率及總生存率；但FACT研究[15]卻得出不同結論，2組間療效比較差異無統計學意義。分析其原因，主要在于二者入組病例選擇不同，前者在患者治療前均未進行內分泌治療，而后者包含有應用內分泌治療后復發者。因此綜合兩項研究，還沒有明確證據支持復發轉移乳腺癌的聯合內分泌治療。
3 Luminal B型
Luminal B型中等程度表達腔上皮基因，與luminal A型的不同在于同時高表達一些特異基因，如ERB-2、GGH、NSEP1、CCNE1等，在臨床上主要免疫表型特征表現為ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）或Ki-67陽性細胞數≥14%。在luminal型乳腺癌中，以往的資料以luminal A型為主，luminal B型占少部分，僅5%～10%，主要是未考慮Ki-67狀況，僅根據ER、PR及HER-2分類。近年來報道luminal B型比例增高。luminal B型與HER-2陽性型相比，同樣HER-2陽性，腫瘤浸潤性遠遠低于HER-2陽性型。
3.1 Luminal B型乳腺癌的化療及抗HER-2靶向治療
luminal B型由于HER-2基因擴增或細胞增殖活躍，對化療的敏感性明顯高于luminal A型乳腺癌。Hugh等[16]在臨床試驗中發現，多西他賽+吡柔比星+環磷酰胺（TAC）方案能夠比傳統5-氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺（FEC）方案使ER陽性患者獲益，但僅限于同時伴有HER-2陽性或Ki-67陽性細胞數較高的患者，luminal A型者并不能獲益。Roché等[17]在環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶（CEF）序貫多西紫杉醇的方案中也得到類似結果。提示luminal B型乳腺癌患者腫瘤細胞增殖活躍，能夠從輔助化療中獲益。2013 NCCN指南[6]建議對于無淋巴結轉移的luminal B型患者，如果腫瘤直徑≤0.5 cm者可以單用內分泌治療，腫瘤直徑0.6～1.0 cm者需要內分泌治療+靶向治療±化療，腫瘤直徑大于1.0 cm者行內分泌治療+靶向治療+化療；而伴有淋巴結轉移者，無論腫瘤大小均需聯合內分泌治療、化療和靶向治療。
3.2 Luminal B型乳腺癌的內分泌治療
臨床上，luminal B型患者采用內分泌治療的療效明顯差于luminal A型者。Benz等[18]在體外試驗中報道了HER-2陽性的MCF-7細胞存在雌激素依賴但對三苯氧胺耐藥，機制可能是干擾他莫昔芬在細胞ER作用并影響細胞傳導。Ellis等[19]分析一項Ⅲ期臨床研究的結果表明，luminal B型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制劑類藥物進行內分泌治療，其有效率高達88%，對絕經后luminal B型患者應首選芳香化酶抑制劑，絕經前患者應在促性激素釋放激素類似物的基礎上加芳香化酶抑制劑治療。根據NCCN指南，luminal B型乳腺癌無論任何分期均需進行內分泌治療，同時聯合針對HER-2的靶向治療才能獲得最好療效。
3.3 Luminal B型乳腺癌的新輔助治療
對于腫瘤分期較晚，需要通過降期達到手術條件，有保乳要求的患者常需經新輔助化療達到保乳的條件，同時多項臨床研究證實經新輔助化療后達到病理完全緩解（pCR）的患者預后將明顯得到改善，因此希望通過新輔助化療達到pCR也是臨床醫生追求的目標之一。但臨床研究[20]證實，luminal型患者新輔助化療總體pCR率并不高，約6%～12%，但由于luminal B型乳腺癌增殖特點與luminal A型乳腺癌的差異，luminal B型可能通過新輔助化療較luminal A型獲得更好的療效。國內周波等[21]報道，經過紫杉類與蒽環類聯合新輔助化療后，luminal A型的pCR率為10.3%，luminal B型的pCR率達到25%，luminal B型新輔助化療后效果顯著優于luminal A型。Carey等[4]對luminal A、luminal B、HER-2陽性型及三陰型四個亞型乳腺癌進行新輔助化療比較，也提示luminal B型化療敏感性優于luminal A型，而luminal B型乳腺癌中HER-2陽性者在新輔助化療時同時聯合抗HER-2靶向治療能夠進一步大幅度提高pCR率，與HER-2陽性型的療效比較差異無統計學意義。NOAH試驗[22]的初步結果表明，聯合曲妥珠單抗可以將HER-2過表達乳腺癌的pCR率從單用化療藥物的20%提高到39%。
4 HER-2陽性型
HER-2陽性型是以ER（-）、PR（-）、HER-2（+）為免疫表型特征，高表達HER-2及HER-2相關基因包括GRB7、TRAP100等，低表達腔內上皮細胞基因ER、PR。HER-2陽性型腫瘤細胞分化較差，組織學分級通常為3級，TP53突變率很高，約為71% [23]，該型約占女性乳腺癌的10%～25% [1]。HER-2陽性型乳腺癌增殖活躍，腫瘤惡性程度高，腫瘤分級差，曾經作為乳腺癌不良預后預測因子，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的不斷出現，HER-2陽性型乳腺癌預后大大改善，目前已不再作為獨立預后預測因子。
4.1 HER-2陽性型乳腺癌的輔助化療與靶向治療
HER-2陽性型由于ER、PR低表達或無表達，對內分泌治療無效，臨床上治療以化療及抗HER-2靶向治療為主。CALGB9344試驗[24]結果提示，HER-2陽性型乳腺癌從以紫杉類為基礎的輔助化療中有顯著的生存獲益。press等[25]臨床研究提示，HER-2過表達可以作為以蒽環類為基礎輔助化療療效的預測指標。
目前多項臨床研究表明，HER-2陽性型乳腺癌采用曲妥珠單抗靶向治療可以顯著降低其復發轉移風險，全面提高生存率。NSABP B-31 [26]、BCIRG-006 [27]、HERA [28]等多個大型臨床試驗證實HER-2陽性型乳腺癌在術后輔助化療基礎上接受1年靶向治療作為HER-2陽性型乳腺癌的標準治療方案。2012年SABCS會議上報告了HERA試驗研究[29]結果，術后曲妥珠單抗靶向治療2年與1年差異無統計學意義；而PHARE研究[30]結果提示，1年曲妥珠單抗治療優于6個月曲妥珠單抗治療。目前常用的化療聯合靶向治療方案有紫杉醇聯合曲妥珠單抗（AC-TH）及不含蒽環類的多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH），這兩組無病生存率比較差異無統計學意義[31]。其他抗HER-2靶向藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在術后輔助治療中尚未取得有效陽性結果，目前尚不推薦應用。
在HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中，2013 ASCO會議公布NOAH試驗新輔助治療結果，化療聯合靶向聯合治療組的pCR率為43%，單用化療組的pCR率為22%；5年無病生存率聯合治療組為57.5%，單用化療組為43.3% [22]。Baselga等[32]發布Neo-ALTTO試驗結果，紫杉醇聯合拉帕替尼組pCR率為24.7%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗加拉帕替尼組pCR率為51.3%，雙靶向治療組pCR率顯著高于單靶向組。因此，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中推薦使用含曲妥珠單抗的治療方案，但由于蒽環類藥物與曲妥珠單抗的協同心臟毒性作用，盡量避免二者同步使用，在新輔助治療中如果同時使用，應在嚴密觀察下使用，同時不要聯合同步使用超過4個周期。
4.2 HER-2陽性型晚期乳腺癌的治療
HER-2陽性型乳腺癌提示高復發轉移風險，由于抗HER-2藥物的早期應用，該型復發轉移率大大降低，HER-2高表達已不再是乳腺癌不良預后因子。多項國際多中心臨床試驗證實，目前針對HER-2陽性型晚期乳腺癌，輔助治療未使用過抗HER-2治療的患者，化療聯合曲妥珠單抗是解救治療的一線首選方案，其中H0648g試驗[33]結果證實，復發轉移的HER-2陽性型乳腺癌一線治療中使用曲妥珠單抗能顯著延長疾病進展時間；M77001試驗[34]結果提示，多西紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療效果優于單用多西紫杉醇；而BCIRG 007試驗[35]中，加用卡鉑的TCH方案與不加卡鉑的TH方案一線治療復發轉移乳腺癌療效相當，差異無統計學意義。在復發轉移乳腺癌二線治療方案研究中，Hermine試驗[36]提示復發轉移乳腺癌患者一線使用曲妥珠單抗治療進展后二線治療中更換化療藥物，繼續聯合應用曲妥珠單抗平均疾病進展時間為10.2個月，優于僅使用化療藥物而停用曲妥珠單抗，疾病進展時間為7.1個月。因此，針對曲妥珠耐藥乳腺癌治療中抗HER-2治療需持續應用。而Bachelot等[37]對HER-2陽性型乳腺癌中的多數患者既往曾使用過曲妥珠單抗，發生腦轉移后聯合應用卡培他濱與拉帕替尼治療，觀察到65.9%病灶縮小，臨床部分緩解，無臨床完全緩解，并認為卡培他濱聯合拉帕替尼可作為HER-2陽性腦轉移患者的一線治療方案。根據當前大型臨床試驗結果，HER-2陽性型乳腺癌有效的二線治療方案主要包括以下幾類：①更換化療藥物繼續聯合曲妥珠單抗；②更換化療藥物聯合其他靶向治療藥物如帕妥珠單抗或拉帕替尼等；③聯合曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的雙靶向治療。
5 TNBC
TNBC免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-），TNBC約占女性乳腺癌的10%～20% [38-40]。TNBC基因分型主要為basal-like型，二者有約85%的重疊[41]，basal-like型起源于乳腺導管上皮外層肌上皮細胞，同時高表達基底上皮分子標志物CK5/6、CK17、EGFR等，低表達ER相關基因以及HER-2相關基因，大部分有TP53的突變（82%）及較多伴有BRCA1突變。Abd El-Rehim等[42]研究證實，攜帶遺傳性BRCA1突變乳腺癌基因者均為basal-like型，basal-like型的重要臨床特征就是預后較差，多見于青年女性，遠處轉移多見于內臟轉移、腦轉移，5年無病生存率約為15%，basal-like型是乳腺癌重要的獨立預后判斷因子。TNBC中包含少量其他亞型，如normal-like型，表達正常脂肪組織基因，腫瘤惡性程度低，預后較好，但對化療不敏感。因此TNBC預后的判斷需要鑒定是否屬于真正的basal-like型，需要CK5/6、CK17、EGFR等分子指標協助。
5.1 TNBC化療
TNBC因低表達ER、PR及HER-2，對內分泌治療與曲妥珠單抗靶向治療無效，同時由于預后差，在臨床治療上是目前研究的熱點。當前化療是臨床上TNBC最主要的全身治療方式。多項大規模國際多中心臨床試驗證實紫杉類聯合或序貫蒽環類的化療方案對TNBC顯示出優于傳統蒽環類聯合化療方案。第33屆圣安東尼奧乳腺癌論壇公布的FinXX研究亞組分析與NO17629研究結果提示，卡培他濱聯合蒽環類及紫杉類的化療方案能夠提高TNBC的總生存率[43]。
在TNBC的新輔助化療臨床研究中發現，TNBC化療效果優于其他亞型，尤其pCR率高于非TNBC，但總體預后明顯較非TNBC差，不過化療后達到pCR者預后明顯較未達到pCR者好。Wu等[44]報道了249例多西紫杉醇聯合表阿霉素新輔助化療的乳腺癌患者，TNBC 54例，非TNBC 195例，結果表明，TNBC患者pCR率為25.9%，顯著高于非TNBC，經隨訪，新輔助化療后未達到pCR的TNBC患者5年無病生存率和5年總生存率均比非TNBC患者低，而達到pCR者無病生存率和總生存率顯著高于未達到pCR者，達到pCR的TNBC與非TNBC有相似的無病生存率和總生存率。在TNBC治療的化療藥物選擇上，Silver等[45]報道了28例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者接受4個周期單藥順鉑新輔助化療，結果顯示6例（22%）患者達到了pCR，有18例（64%）患者獲得了臨床完全緩解或部分緩解，顯示鉑類藥物在TNBC治療中可能有重要作用。2013 ASCO會議上公布了GeparSixto-GBG 66 [46]結果，紫杉類聯合蒽環類與加用卡鉑的對照研究，加用卡鉑后pCR率為58.7%，不加卡鉑為37.9%，聯合應用卡鉑后pCR率明顯提高。2013 SABCS公布的CALGB 40603研究[47]中，紫杉醇單藥與聯合卡鉑或貝伐單抗的對照研究，聯合卡鉑組pCR率為54%，不含卡鉑組pCR率為41%，2組差異有統計學意義。但由于隨訪時間不足，加用卡鉑后pCR率的提高是否能轉化為無病生存率及總生存率的獲益尚缺乏循證醫學證據。?
5.2 TNBC靶向治療
TNBC因內分泌治療及抗HER-2靶點治療均表達陰性，除化療外，尚缺乏有效的治療方法。目前，研究者一直在努力試圖尋求TNBC其他的作用靶點，其中在TNBC中高表達的幾種受體，如EGFR（也稱HER-1）、血管內皮生長因子（VEGF）受體以及與DNA修復過程相關的多聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶（PARP）抑制劑在TNBC治療中的作用正在被積極研究。當然這幾種受體并非TNBC特異表達的因子，但較其他亞型乳腺癌有較高的表達率，希望通過這些相關靶向因子的研究，探索更有效的針對TNBC的治療方法。
目前，有臨床試驗[48]評價了EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）單獨或聯合鉑類藥物化療的療效，結果顯示，西妥昔單抗聯合順鉑對轉移性TNBC具有較好的療效。
貝伐單抗聯合化療的臨床試驗已經證明了可明顯改善轉移性TNBC無進展生存率，由于對總生存率無獲益，且綜合考慮安全性及價格因素，美國FDA取消了貝伐單抗在轉移性乳腺癌中的適應證，但NCCN指南專家組基于E2100試驗的主要研究終點及其長期隨訪結果，仍然建議保留貝伐單抗聯合紫杉醇作為晚期乳腺癌的治療方案之一。
輔助治療方面，Cameron等[49]發布BEATRICE研究結果，貝伐單抗在TNBC及HER-2陽性型乳腺癌治療中與安慰劑沒有差別，未得到陽性結果，不推薦貝伐單抗在乳腺癌輔助治療中應用。貝伐單抗在新輔助化療中的作用如何尚有待大型臨床試驗結果。PARP是細胞增殖和DNA修復的關鍵酶，PARP抑制劑對BRCA1基因突變的TNBC敏感，目前有兩項臨床試驗[50-51]正在研究PARP抑制劑的療效和安全性。
6 其他分型
隨著基因芯片技術的不斷提高，乳腺癌分子分型的方式（如70基因分型、21基因分型等）及新的亞型也不斷出現。近年來，一些新的亞型相繼被發現，其中在luminal型中發現新的亞群，稱為luminal C型，該亞群低中表達luminal特異基因，表達一些非luminal特異基因的新基因，有些特征與basal-like型及HER-2陽性型相似，免疫表型為ER（+）、PR（+）及HER-2（+），又稱為三陽性乳腺癌，預后較差[52]。另外，在TNBC中發現一種低表達calaudin蛋白的亞型，稱為claudin基因低表達型，被稱為第6乳腺癌亞型[53]，基因特征為上皮細胞黏附基因（calaudin 3、4、7和E-cadherin）低表達或不表達，分化luminal細胞表面標志物（EpCAM和MUC1）和上皮間質轉化標記的免疫反應的基因高表達及類似干細胞特征的腫瘤細胞（CD44+CD24-和高ALDH1）高表達。
乳腺癌的分子分型研究為我們臨床上預測乳腺癌復發風險與個體化綜合治療方案的選擇提供了依據，由此帶來的是乳腺癌的診治水平發生質的飛躍。
隨著乳腺癌早期診斷及綜合治療水平的提高，乳腺癌發病率日趨升高，其死亡率雖有所下降，但仍是女性最高的致死性疾病之一。相同病理類型及相同臨床分期的乳腺癌，即使經歷相同的治療過程但預后仍然有較大差異，表明其存在高度的異質性。隨著分子生物學的進展，醫學研究開始進入分子水平時代，傳統的病理組織學分類已不能滿足當今腫瘤研究及診治的需求，對乳腺癌的發病機制、治療及預后判斷從分子水平上進行研究正成為當前的研究熱點。以基因譜和分子生物學特征為基礎的乳腺癌分子分型是對傳統以病理學為基礎進行乳腺癌分類的必要補充。
1 乳腺癌基因分型與免疫組織化學分型
隨著分子生物學的進展，基因表達譜及基因芯片技術在乳腺癌研究中廣泛應用，乳腺癌被認為是一種有多種亞型的單一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病學危險因素、疾病自然進程及全身或局部治療的反應都不盡相同，這些高度的異質性提示對不同分子分型的乳腺癌進行個體化治療的必要性。2000年，Perou等[1]依據8 102種人類基因和相應克隆的cDNA微陣列與乳腺對照組織基因表型比較，根據基因表達譜不同，將乳腺癌分為4種分子亞型：①luminal型（激素受體陽性型）：乳腺癌基因表達譜與正常乳腺導管腔上皮細胞相似，稱腔內上皮型，該型普遍雌激素受體（ER）表達陽性。luminal型根據表達譜的差異又分為兩個亞型——luminal A型和luminal B型。②HER-2陽性型（HER-2過表達型）：基因譜中HER-2呈過表達，luminal B型也有HER-2過表達，但腫瘤浸潤性卻遠遠低于HER-2陽性型。③基底細胞樣（basal-like）型：基因表達譜與乳腺基底細胞類似，不表達luminal/ER。④正常乳腺樣（normal-like）型：基因表達與正常乳腺組織或乳腺纖維腺瘤相似，免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-）；同時基底上皮分子標志物CK5/6、CK17、表皮生長因素受體（EGFR）等陰性表達，normal-like型對化療最不敏感。
由于基因芯片分型價格昂貴，2011年St.Gallen國際乳腺癌大會上多數專家形成共識[2]，可以根據免疫組織化學方法檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67結果進行分型來替代基因芯片分型，主要分為4個亞型：luminal A、luminal B、HER-2陽性及三陰型，見表 1。
表1
乳腺癌免疫組織化學分型及意義
乳腺癌中這4種亞型所占比例在各個文獻中報道并不一致，但luminal A型所占比例最高是一致的。國內連臻強等[3]報道482例乳腺癌分子分型，分別為luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2陽性型10.4%，三陰型28.8%；Carey等[4]報道，luminal A型51.4%，luminal B型15.5%，HER-2陽性型6.7%，三陰型20.2%。各個亞型的分布在不同人種、年齡中并不相同，非洲裔婦女三陰型乳腺癌（TNBC）比率明顯高于白人婦女[5]，青年女性TNBC較老年女性多。患者的預后以TNBC最差，其次為HER-2陽性型，luminal A型預后最好。由于乳腺癌免疫組織化學分型檢測手段便利，目前臨床上應用最廣泛，在臨床個體化治療中有重要意義。下面著重圍繞乳腺癌的免疫組織化學分型進行介紹。
2 Luminal A型
Luminal A型除了高表達ER、PR外，還表達TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、轉錄因子FOXA1、ADH1B等，屬于內分泌治療敏感的腫瘤亞型。
2.1 Luminal A型乳腺癌的內分泌治療
Luminal A型在免疫組織化學分型中所占比例最高，只要ER（+）或PR（+）的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術后均應考慮內分泌治療。目前，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南[6]指出，ER或PR陽性細胞數≥1%均認為ER（+）或PR（+），有內分泌治療指征；并且建議，ER（+）浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結狀態或是否應用了輔助化療，都應考慮輔助內分泌治療。
他莫昔芬曾是ER（+）乳腺癌內分泌治療的金標準，且5年他莫昔芬治療是其標準治療。但是隨著ATAC [7]、BIG 1-98 [8]和TEAM[9]研究的長期隨訪結果的問世，他莫昔芬金標準治療的地位受到了芳香化酶抑制劑治療的挑戰，這3項研究結果都顯示了芳香化酶抑制劑在絕經后婦女的治療中優于他莫昔芬。Davies等[10]發布ATLAS臨床試驗結果，證實10年他莫昔芬內分泌治療優于5年。在MA17試驗[11]中，絕經后婦女實施5年他莫昔芬治療結束后改用5年芳香化酶抑制劑治療優于10年他莫昔芬治療。目前正在進行的一項臨床試驗比較芳香化酶抑制劑服用5年和10年的療效，以確定長期芳香化酶抑制劑是否可以使患者像長期服用他莫昔芬一樣獲益。
2.2 Luminal A型乳腺癌的輔助化療
按照免疫組織化學分型定義，luminal A型乳腺癌Ki-67陽性細胞數＜14%，表明該亞型腫瘤對化療非常不敏感，多數不需要進行輔助化療或新輔助化療。但luminal A型早期乳腺癌中雖經正規內分泌治療，不過仍有部分出現復發、轉移，表明這部分患者可能存在治療不足，若對所有患者進行輔助化療，則有相當一部分將存在過度化療的問題。Berry等[12]對CALGB 854、9344、741三項臨床試驗進行分析，ER（+）的乳腺癌患者從傳統蒽環類化療方案5-氟尿嘧啶（5-FU）+阿霉素+環磷酰胺（FAC）、多柔比星+環磷酰胺（AC）序貫紫杉醇的化療方案中獲益有限。IBCSG試驗[13]證實，無論絕經前還是絕經后婦女，腋窩淋巴結陰性luminal A型乳腺癌患者在標準他莫昔芬內分泌治療的基礎上加用細胞毒化療，在無病生存率及總生存率上均無獲益。根據St.Gallen專家共識[2]，luminal A型乳腺癌患者若具備腫瘤較大（超過5 cm）、組織學分級3級、淋巴結轉移多于4枚、有脈管癌栓等高危因素，可考慮術后進行規范的輔助化療，化療后進行內分泌治療。2013 NCCN指南[6]對該亞型的輔助化療進一步進行了規范，在激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結轉移者，需要進行化療和內分泌治療；無腋窩淋巴結轉移，腫瘤≤0.5 cm者只需行內分泌治療，腫瘤＞0.5 cm者進行21基因檢測分析復發風險評分。風險評分＜18分者為低度復發風險，只需進行內分泌治療；風險評分18～30分者為中度復發風險，內分泌治療±化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風險評分≥31分者為高度復發風險，需要化療+內分泌治療，且患者能夠從輔助化療中獲益[6]。未進行21基因檢測分析者可考慮內分泌治療±化療[6]。因此針對luminal A型患者有必要根據基因和生物學特征進行治療方案的選擇，相當多的luminal A型患者不需要細胞毒化療，從而避免過度治療。
2.3 Luminal A型復發轉移乳腺癌的治療
2013 NCCN指南[6]中指出，除非出現威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴重的疾病，內分泌治療仍是內分泌敏感型乳腺癌治療的首選。由于luminal A型乳腺癌對化療不敏感，腫瘤復發后仍首選更改方案的內分泌治療，原則上無內臟轉移患者在一線解救治療時仍以內分泌治療為主，如果進展較快同時伴有內臟轉移，可首選進行全身化療，疾病控制后內分泌治療維持。關于復發轉移后能否進行聯合內分泌治療，SWOG0226試驗[14]在晚期復發乳腺癌一線治療中采用氟維司群聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑進行療效比較，結果提示，聯合用藥組較單藥組能顯著提高無病生存率及總生存率；但FACT研究[15]卻得出不同結論，2組間療效比較差異無統計學意義。分析其原因，主要在于二者入組病例選擇不同，前者在患者治療前均未進行內分泌治療，而后者包含有應用內分泌治療后復發者。因此綜合兩項研究，還沒有明確證據支持復發轉移乳腺癌的聯合內分泌治療。
3 Luminal B型
Luminal B型中等程度表達腔上皮基因，與luminal A型的不同在于同時高表達一些特異基因，如ERB-2、GGH、NSEP1、CCNE1等，在臨床上主要免疫表型特征表現為ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）或Ki-67陽性細胞數≥14%。在luminal型乳腺癌中，以往的資料以luminal A型為主，luminal B型占少部分，僅5%～10%，主要是未考慮Ki-67狀況，僅根據ER、PR及HER-2分類。近年來報道luminal B型比例增高。luminal B型與HER-2陽性型相比，同樣HER-2陽性，腫瘤浸潤性遠遠低于HER-2陽性型。
3.1 Luminal B型乳腺癌的化療及抗HER-2靶向治療
luminal B型由于HER-2基因擴增或細胞增殖活躍，對化療的敏感性明顯高于luminal A型乳腺癌。Hugh等[16]在臨床試驗中發現，多西他賽+吡柔比星+環磷酰胺（TAC）方案能夠比傳統5-氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺（FEC）方案使ER陽性患者獲益，但僅限于同時伴有HER-2陽性或Ki-67陽性細胞數較高的患者，luminal A型者并不能獲益。Roché等[17]在環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶（CEF）序貫多西紫杉醇的方案中也得到類似結果。提示luminal B型乳腺癌患者腫瘤細胞增殖活躍，能夠從輔助化療中獲益。2013 NCCN指南[6]建議對于無淋巴結轉移的luminal B型患者，如果腫瘤直徑≤0.5 cm者可以單用內分泌治療，腫瘤直徑0.6～1.0 cm者需要內分泌治療+靶向治療±化療，腫瘤直徑大于1.0 cm者行內分泌治療+靶向治療+化療；而伴有淋巴結轉移者，無論腫瘤大小均需聯合內分泌治療、化療和靶向治療。
3.2 Luminal B型乳腺癌的內分泌治療
臨床上，luminal B型患者采用內分泌治療的療效明顯差于luminal A型者。Benz等[18]在體外試驗中報道了HER-2陽性的MCF-7細胞存在雌激素依賴但對三苯氧胺耐藥，機制可能是干擾他莫昔芬在細胞ER作用并影響細胞傳導。Ellis等[19]分析一項Ⅲ期臨床研究的結果表明，luminal B型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制劑類藥物進行內分泌治療，其有效率高達88%，對絕經后luminal B型患者應首選芳香化酶抑制劑，絕經前患者應在促性激素釋放激素類似物的基礎上加芳香化酶抑制劑治療。根據NCCN指南，luminal B型乳腺癌無論任何分期均需進行內分泌治療，同時聯合針對HER-2的靶向治療才能獲得最好療效。
3.3 Luminal B型乳腺癌的新輔助治療
對于腫瘤分期較晚，需要通過降期達到手術條件，有保乳要求的患者常需經新輔助化療達到保乳的條件，同時多項臨床研究證實經新輔助化療后達到病理完全緩解（pCR）的患者預后將明顯得到改善，因此希望通過新輔助化療達到pCR也是臨床醫生追求的目標之一。但臨床研究[20]證實，luminal型患者新輔助化療總體pCR率并不高，約6%～12%，但由于luminal B型乳腺癌增殖特點與luminal A型乳腺癌的差異，luminal B型可能通過新輔助化療較luminal A型獲得更好的療效。國內周波等[21]報道，經過紫杉類與蒽環類聯合新輔助化療后，luminal A型的pCR率為10.3%，luminal B型的pCR率達到25%，luminal B型新輔助化療后效果顯著優于luminal A型。Carey等[4]對luminal A、luminal B、HER-2陽性型及三陰型四個亞型乳腺癌進行新輔助化療比較，也提示luminal B型化療敏感性優于luminal A型，而luminal B型乳腺癌中HER-2陽性者在新輔助化療時同時聯合抗HER-2靶向治療能夠進一步大幅度提高pCR率，與HER-2陽性型的療效比較差異無統計學意義。NOAH試驗[22]的初步結果表明，聯合曲妥珠單抗可以將HER-2過表達乳腺癌的pCR率從單用化療藥物的20%提高到39%。
4 HER-2陽性型
HER-2陽性型是以ER（-）、PR（-）、HER-2（+）為免疫表型特征，高表達HER-2及HER-2相關基因包括GRB7、TRAP100等，低表達腔內上皮細胞基因ER、PR。HER-2陽性型腫瘤細胞分化較差，組織學分級通常為3級，TP53突變率很高，約為71% [23]，該型約占女性乳腺癌的10%～25% [1]。HER-2陽性型乳腺癌增殖活躍，腫瘤惡性程度高，腫瘤分級差，曾經作為乳腺癌不良預后預測因子，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的不斷出現，HER-2陽性型乳腺癌預后大大改善，目前已不再作為獨立預后預測因子。
4.1 HER-2陽性型乳腺癌的輔助化療與靶向治療
HER-2陽性型由于ER、PR低表達或無表達，對內分泌治療無效，臨床上治療以化療及抗HER-2靶向治療為主。CALGB9344試驗[24]結果提示，HER-2陽性型乳腺癌從以紫杉類為基礎的輔助化療中有顯著的生存獲益。press等[25]臨床研究提示，HER-2過表達可以作為以蒽環類為基礎輔助化療療效的預測指標。
目前多項臨床研究表明，HER-2陽性型乳腺癌采用曲妥珠單抗靶向治療可以顯著降低其復發轉移風險，全面提高生存率。NSABP B-31 [26]、BCIRG-006 [27]、HERA [28]等多個大型臨床試驗證實HER-2陽性型乳腺癌在術后輔助化療基礎上接受1年靶向治療作為HER-2陽性型乳腺癌的標準治療方案。2012年SABCS會議上報告了HERA試驗研究[29]結果，術后曲妥珠單抗靶向治療2年與1年差異無統計學意義；而PHARE研究[30]結果提示，1年曲妥珠單抗治療優于6個月曲妥珠單抗治療。目前常用的化療聯合靶向治療方案有紫杉醇聯合曲妥珠單抗（AC-TH）及不含蒽環類的多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH），這兩組無病生存率比較差異無統計學意義[31]。其他抗HER-2靶向藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在術后輔助治療中尚未取得有效陽性結果，目前尚不推薦應用。
在HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中，2013 ASCO會議公布NOAH試驗新輔助治療結果，化療聯合靶向聯合治療組的pCR率為43%，單用化療組的pCR率為22%；5年無病生存率聯合治療組為57.5%，單用化療組為43.3% [22]。Baselga等[32]發布Neo-ALTTO試驗結果，紫杉醇聯合拉帕替尼組pCR率為24.7%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，紫杉醇聯合曲妥珠單抗加拉帕替尼組pCR率為51.3%，雙靶向治療組pCR率顯著高于單靶向組。因此，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中推薦使用含曲妥珠單抗的治療方案，但由于蒽環類藥物與曲妥珠單抗的協同心臟毒性作用，盡量避免二者同步使用，在新輔助治療中如果同時使用，應在嚴密觀察下使用，同時不要聯合同步使用超過4個周期。
4.2 HER-2陽性型晚期乳腺癌的治療
HER-2陽性型乳腺癌提示高復發轉移風險，由于抗HER-2藥物的早期應用，該型復發轉移率大大降低，HER-2高表達已不再是乳腺癌不良預后因子。多項國際多中心臨床試驗證實，目前針對HER-2陽性型晚期乳腺癌，輔助治療未使用過抗HER-2治療的患者，化療聯合曲妥珠單抗是解救治療的一線首選方案，其中H0648g試驗[33]結果證實，復發轉移的HER-2陽性型乳腺癌一線治療中使用曲妥珠單抗能顯著延長疾病進展時間；M77001試驗[34]結果提示，多西紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療效果優于單用多西紫杉醇；而BCIRG 007試驗[35]中，加用卡鉑的TCH方案與不加卡鉑的TH方案一線治療復發轉移乳腺癌療效相當，差異無統計學意義。在復發轉移乳腺癌二線治療方案研究中，Hermine試驗[36]提示復發轉移乳腺癌患者一線使用曲妥珠單抗治療進展后二線治療中更換化療藥物，繼續聯合應用曲妥珠單抗平均疾病進展時間為10.2個月，優于僅使用化療藥物而停用曲妥珠單抗，疾病進展時間為7.1個月。因此，針對曲妥珠耐藥乳腺癌治療中抗HER-2治療需持續應用。而Bachelot等[37]對HER-2陽性型乳腺癌中的多數患者既往曾使用過曲妥珠單抗，發生腦轉移后聯合應用卡培他濱與拉帕替尼治療，觀察到65.9%病灶縮小，臨床部分緩解，無臨床完全緩解，并認為卡培他濱聯合拉帕替尼可作為HER-2陽性腦轉移患者的一線治療方案。根據當前大型臨床試驗結果，HER-2陽性型乳腺癌有效的二線治療方案主要包括以下幾類：①更換化療藥物繼續聯合曲妥珠單抗；②更換化療藥物聯合其他靶向治療藥物如帕妥珠單抗或拉帕替尼等；③聯合曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的雙靶向治療。
5 TNBC
TNBC免疫表型為ER（-）、PR（-）和HER-2（-），TNBC約占女性乳腺癌的10%～20% [38-40]。TNBC基因分型主要為basal-like型，二者有約85%的重疊[41]，basal-like型起源于乳腺導管上皮外層肌上皮細胞，同時高表達基底上皮分子標志物CK5/6、CK17、EGFR等，低表達ER相關基因以及HER-2相關基因，大部分有TP53的突變（82%）及較多伴有BRCA1突變。Abd El-Rehim等[42]研究證實，攜帶遺傳性BRCA1突變乳腺癌基因者均為basal-like型，basal-like型的重要臨床特征就是預后較差，多見于青年女性，遠處轉移多見于內臟轉移、腦轉移，5年無病生存率約為15%，basal-like型是乳腺癌重要的獨立預后判斷因子。TNBC中包含少量其他亞型，如normal-like型，表達正常脂肪組織基因，腫瘤惡性程度低，預后較好，但對化療不敏感。因此TNBC預后的判斷需要鑒定是否屬于真正的basal-like型，需要CK5/6、CK17、EGFR等分子指標協助。
5.1 TNBC化療
TNBC因低表達ER、PR及HER-2，對內分泌治療與曲妥珠單抗靶向治療無效，同時由于預后差，在臨床治療上是目前研究的熱點。當前化療是臨床上TNBC最主要的全身治療方式。多項大規模國際多中心臨床試驗證實紫杉類聯合或序貫蒽環類的化療方案對TNBC顯示出優于傳統蒽環類聯合化療方案。第33屆圣安東尼奧乳腺癌論壇公布的FinXX研究亞組分析與NO17629研究結果提示，卡培他濱聯合蒽環類及紫杉類的化療方案能夠提高TNBC的總生存率[43]。
在TNBC的新輔助化療臨床研究中發現，TNBC化療效果優于其他亞型，尤其pCR率高于非TNBC，但總體預后明顯較非TNBC差，不過化療后達到pCR者預后明顯較未達到pCR者好。Wu等[44]報道了249例多西紫杉醇聯合表阿霉素新輔助化療的乳腺癌患者，TNBC 54例，非TNBC 195例，結果表明，TNBC患者pCR率為25.9%，顯著高于非TNBC，經隨訪，新輔助化療后未達到pCR的TNBC患者5年無病生存率和5年總生存率均比非TNBC患者低，而達到pCR者無病生存率和總生存率顯著高于未達到pCR者，達到pCR的TNBC與非TNBC有相似的無病生存率和總生存率。在TNBC治療的化療藥物選擇上，Silver等[45]報道了28例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者接受4個周期單藥順鉑新輔助化療，結果顯示6例（22%）患者達到了pCR，有18例（64%）患者獲得了臨床完全緩解或部分緩解，顯示鉑類藥物在TNBC治療中可能有重要作用。2013 ASCO會議上公布了GeparSixto-GBG 66 [46]結果，紫杉類聯合蒽環類與加用卡鉑的對照研究，加用卡鉑后pCR率為58.7%，不加卡鉑為37.9%，聯合應用卡鉑后pCR率明顯提高。2013 SABCS公布的CALGB 40603研究[47]中，紫杉醇單藥與聯合卡鉑或貝伐單抗的對照研究，聯合卡鉑組pCR率為54%，不含卡鉑組pCR率為41%，2組差異有統計學意義。但由于隨訪時間不足，加用卡鉑后pCR率的提高是否能轉化為無病生存率及總生存率的獲益尚缺乏循證醫學證據。?
5.2 TNBC靶向治療
TNBC因內分泌治療及抗HER-2靶點治療均表達陰性，除化療外，尚缺乏有效的治療方法。目前，研究者一直在努力試圖尋求TNBC其他的作用靶點，其中在TNBC中高表達的幾種受體，如EGFR（也稱HER-1）、血管內皮生長因子（VEGF）受體以及與DNA修復過程相關的多聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶（PARP）抑制劑在TNBC治療中的作用正在被積極研究。當然這幾種受體并非TNBC特異表達的因子，但較其他亞型乳腺癌有較高的表達率，希望通過這些相關靶向因子的研究，探索更有效的針對TNBC的治療方法。
目前，有臨床試驗[48]評價了EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）單獨或聯合鉑類藥物化療的療效，結果顯示，西妥昔單抗聯合順鉑對轉移性TNBC具有較好的療效。
貝伐單抗聯合化療的臨床試驗已經證明了可明顯改善轉移性TNBC無進展生存率，由于對總生存率無獲益，且綜合考慮安全性及價格因素，美國FDA取消了貝伐單抗在轉移性乳腺癌中的適應證，但NCCN指南專家組基于E2100試驗的主要研究終點及其長期隨訪結果，仍然建議保留貝伐單抗聯合紫杉醇作為晚期乳腺癌的治療方案之一。
輔助治療方面，Cameron等[49]發布BEATRICE研究結果，貝伐單抗在TNBC及HER-2陽性型乳腺癌治療中與安慰劑沒有差別，未得到陽性結果，不推薦貝伐單抗在乳腺癌輔助治療中應用。貝伐單抗在新輔助化療中的作用如何尚有待大型臨床試驗結果。PARP是細胞增殖和DNA修復的關鍵酶，PARP抑制劑對BRCA1基因突變的TNBC敏感，目前有兩項臨床試驗[50-51]正在研究PARP抑制劑的療效和安全性。
6 其他分型
隨著基因芯片技術的不斷提高，乳腺癌分子分型的方式（如70基因分型、21基因分型等）及新的亞型也不斷出現。近年來，一些新的亞型相繼被發現，其中在luminal型中發現新的亞群，稱為luminal C型，該亞群低中表達luminal特異基因，表達一些非luminal特異基因的新基因，有些特征與basal-like型及HER-2陽性型相似，免疫表型為ER（+）、PR（+）及HER-2（+），又稱為三陽性乳腺癌，預后較差[52]。另外，在TNBC中發現一種低表達calaudin蛋白的亞型，稱為claudin基因低表達型，被稱為第6乳腺癌亞型[53]，基因特征為上皮細胞黏附基因（calaudin 3、4、7和E-cadherin）低表達或不表達，分化luminal細胞表面標志物（EpCAM和MUC1）和上皮間質轉化標記的免疫反應的基因高表達及類似干細胞特征的腫瘤細胞（CD44+CD24-和高ALDH1）高表達。
乳腺癌的分子分型研究為我們臨床上預測乳腺癌復發風險與個體化綜合治療方案的選擇提供了依據，由此帶來的是乳腺癌的診治水平發生質的飛躍。
