引用本文： 劉洋洋, 黃子星, 劉曦嬌, 唐靜, 唐鶴菡, 李莉, 宋彬. 磁共振膽胰管成像對肝移植術后膽管狹窄診斷價值的Meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 510-515. doi: 10.7507/1007-9424.20140125 復制
隨著器官移植技術的發展，原位肝移植（OLT）逐漸成為治療終末期肝病及部分肝癌的最有效手段之一。雖然目前OLT術后膽管并發癥的發生率已不斷降低，但仍是造成OLT術后肝功能紊亂，最終導致肝移植失敗的重要原因[1]。OLT術后膽管并發癥的發生率為5%～32% [1-4]，其中82%～87%為膽管狹窄[2, 5]。膽道并發癥的臨床表現主要為不同程度的腹痛、發熱、黃疸等，但總體上缺乏特異性，輕者癥狀隱匿，重者可導致漏膽、膽汁瘤、膽源性肝膿腫等，直接影響受體生存質量和移植肝的存活[6-8]。因此，早期明確診斷對于正確選擇治療方案和評價預后具有重要的指導意義。
直接膽道造影是目前診斷膽道并發癥的最直接而可靠的影像學檢查手段，其具有敏感度高、特異度強及具有介入治療功能的特點，可直接顯示膽管吻合口狹窄的位置、程度及肝內外擴張的膽管[9]。在OLT術后早期，因T管未拔除，常采用經T管膽道造影術來診斷。未留置或已拔除T管者，可行經皮肝穿刺膽道造影術（PTC）或經內窺鏡胰膽管逆行造影（ERCP）。但二者屬于侵入性檢查，其操作的難度較高，并具有出血、漏膽、感染等并發癥的風險[10]。其中ERCP術后的胰腺炎發生率高達10%，其致死率為0.5% [11]。
磁共振胰膽管成像（MRCP）是一種無創、無輻射的影像成像技術，可清晰顯示膽管系統的結構，常被用來診斷術后膽管狹窄，其不僅可以清晰顯示膽管狹窄的部位、程度，并且可獲得成像質量接近于ERCP的圖像[12]。有研究[13-14]顯示，MRCP對于OLT術后膽道并發癥特別是膽管狹窄，具有較高的診斷價值，其敏感度和特異度均接近于ERCP，逐漸成為OLT術后患者的隨訪過程中監測膽道并發癥的主要方法之一。本研究對國內外近20年來關于MRCP應用于OLT術后膽管狹窄診斷的6個研究結果進行了Meta分析，以綜合評價MRCP對OLT術后膽管狹窄的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
本研究中系統性地檢索了Cochrane圖書館、美國生物醫學數據庫（Medline）及荷蘭醫學文摘（Embase）作為已發表的國外文獻的數據庫，以中國知網（CNKI）檢索平臺和萬方數據庫作為中文文獻的數據庫。檢索時間1994年1月31日至2014年1月31日。英文檢索詞為“Magnetic Resonance Cho-langiography”、“Liver transplantation”及“Biliary”，中文檢索關鍵詞為“磁共振膽胰管成像/磁共振膽管成像”、“肝移植”和“膽管狹窄”。對所有檢索到的文章再查閱其參考文獻以擴展檢索范圍。如遇數據不全，則通過郵件與作者聯系獲取。由2名研究人員獨立進行文獻篩選，若遇意見分歧時通過討論或第三者協商達成共識。
1.2 文獻納入和排除標準
納入標準如下：①英文或中文文獻；②前瞻性或回顧性研究；③研究目的為評價MRCP對OLT術后膽管狹窄的診斷價值；④診斷金標準為手術、ERCP、PTC或經T管造影；⑤文獻能直接或間接提供原始數據，可分別計算出MRCP診斷OLT術后膽管狹窄的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、真陰性值（TN）和假陰性值（FN）；⑥若數據重復發表，選擇其中最近發表或數據最詳盡的文獻納入評估。
1.3 資料提取和質量評估
提取的信息包括作者、發表時間、研究者所在國家、試驗設計、患者數量、平均年齡；診斷性試驗所采用的金標準，診斷性試驗與金標準的間隔時間、研究類型、磁場強度以及試驗數據，包括TP、FP、TN和TN。參照Cochrane協作網的診斷試驗系統評價方法學組推薦的診斷準確性研究質量評價（QUADAS）工具[15]對納入研究的文獻質量進行偏倚風險評價。
1.4 數據統計分析
采用Meta Disc 1.40進行統計學分析[16]。
1.4.1 判斷是否存在閾值效應
通過計算靈敏度和特異度的Spearman相關系數，判斷是否存在閾值效應。若P > 0.05，則不存在閾值效應，可合并敏感度、特異度、陽性及陰性似然比等指標；若P < 0.05，則不可合并上述效應量，而應采用綜合受試者工作特征（SROC）曲線來估計綜合診斷試驗的準確性。
1.4.2 異質性檢驗
采用統計量I2初步檢驗各研究間的異質性，以I2＞50％作為存在異質性檢驗水準。若I2＜50%，則說明各研究間在統計學上具有同質性，可采用固定效應模型進行分析；如I2＞50%，而具有臨床上一致性時，則采用隨機效應模型進行分析。
1.4.3 合并效應量
按照相應的效應模型，合并敏感度和特異度以及各自的95%可信區間（95% CI）；根據匯總敏感度和匯總特異度值計算似然比。
1.4.4 建立SROC曲線
選用適當的數據模型擬合匯總SROC，曲線越接近左上角表明診斷正確性越高，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），良好的診斷性試驗其AUC接近于1。
2 結果
2.1 文獻檢索情況與數據提取
按方法學中制定的文獻檢索策略，初檢共查到相關文獻282篇，通過其他資源補充獲得相關文獻3篇，排除重復文獻38篇，通過閱讀文章題目與摘要排除之后，初步納入文獻16篇。進一步閱讀全文后，排除文獻10篇，最終納入6篇符合要求的文獻[17-22]，來自3個不同國家，合計261例懷疑膽管狹窄的患者。納入文獻的特征見表 1。
表1
納入研究的特征
Table1.
Characteristics of included studies
2.2 文獻納入質量評估
根據QUADAS標準[15]對納入研究進行偏倚風險評價，結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價（QUADAS）
Table2.
The bias assessment of included studies(QUADAS)
2.3 統計分析
2.3.1 判斷是否存在閾值效應
采用Spearman相關性分析檢驗其閾值效應，Spearman相關系數為-0.543，P為0.266＞0.05，不存在閾值效應，遂采用固定效應模型計算合并效應量。
2.3.2 Meta分析結果
敏感度異質性結果為：I2=69.4%，P=0.005 9；特異度異質性結果為：I2=46%，P=0.009 0；陽性似然比異質性結果為：I2=59.5%，P=0.030 5；陰性似然比異質性結果為：I2=72.3%，P=0.002 9。故采用固定效應模型合并特異度，采用隨機效應模型合并敏感度、陽性似然比及陰性似然比。匯總加權敏感度和特異度以及各自的95%可信區間分別為89%（95% CI：0.83～0.94）和94%（95% CI：0.88～0.98）；陽性似然比和陰性似然比及其各自的95%可信區間分別為8.04（95% CI：2.83～22.85）和0.11（95% CI：0.04～0.37）。見圖 1。
圖1
MRCP診斷OLT術后膽管狹窄的森林圖。1A：匯總敏感度；1B：匯總特異度；1C：匯總陽性似然比；1D：匯總陰性似然比
Figure1.
Forrest plot to assess the diagnostic value of MRCP for the diagnosis of biliary strictures after OLT. 1A:Pooled sensitivity; 1B:Pooled specificity; 1C:Pooled positive likelihood ratio; 1D:Pooled negative likelihood ratio
2.3.3 SROC曲線
目視法見SROC曲線靠近坐標軸左上角，AUC為0.961（圖 2）。
圖2
MRCP診斷OLT術后膽管狹窄匯總的SROC曲線
Figure2.
SROC of MRCP for the diagnosis of biliary strictures after OLT
3 討論
本Meta分析結果表明：MRCP在診斷OLT術后膽管狹窄方面具有較高的診斷價值，其敏感度為89%，特異度為94%。本研究納入的診斷性試驗的敏感度和似然比間存在統計學異質性，但各個研究數據具有臨床一致性，均采用隨機效應模型進行Meta分析。采用SROC曲線法得出AUC為0.961，接近于1，表明試驗具有良好的診斷效能。
OLT術后膽管狹窄是引起OLT術后肝功能異常的重要原因，重者可導致移植肝失功，最終導致移植失敗。因此，早期明確診斷，并對狹窄部位及狹窄程度進行評估，對于治療方案的選擇和預后的評估具有重要意義。而影像學檢查則在起著至關重要的作用。B超檢查在OLT早期是用于篩查膽道并發癥的最常用手段，特別是對于膽瘺，其診斷價值較高，但是對于膽管狹窄特別是早期診斷，并無特異性[4]。隨著多層螺旋CT檢查時間及空間分辨率的提高，CT在肝移植術后膽道并發癥診斷中的價值也不斷提高。但當膽管狹窄程度較輕，且鄰近肝內外膽管并無明顯擴張，CT的診斷準確性則明顯降低[23]。同時CT具有輻射，對人體具有潛在的傷害。而MRCP無輻射、無創，且無需注入對比劑就能直觀顯示膽管系統全貌，可全面觀察肝移植術后膽道并發癥中膽管狹窄的部位及擴張的肝內外膽管，同時可以判斷其嚴重程度，提供膽管病變的整體信息，為膽系并發癥的診斷提供重要依據，因此其診斷價值尤為突現。
許多研究者對MRCP診斷膽道并發癥的價值進行了研究。Romagnuolo等[24]對MRCP對于膽道并發癥的診斷價值進行了Meta分析，其結果表明，MRCP診斷膽道并發癥的敏感度和特異度較高，分別為95%和97%；同時，該研究還發現MRCP對于膽管梗阻的診斷敏感度高于膽管結石。但該研究納入的文章中接近一半的文獻的質量較低，包括某些試驗僅對部分患者采用了金標準、金標準試驗并未獨立于診斷性試驗、患者并未連續納入等。Kaltenthaler等[25]及Jorgensen等[26]針對MRCP對于膽管梗阻的診斷價值進行了Meta分析，其中Jorgensen等針對OLT術后的膽管梗阻進行了Meta分析，其結果顯示敏感度和特異度分別為96%和94%，但其沒有針對膽管狹窄進行亞組分析，同時有2篇納入的文獻質量較低，所以文章的結果值得探究。Xu等[27]對MRCP對于OLT術后患者中膽道并發癥的診斷價值進行了評估，并排除了質量較低的文獻，其結果顯示，MRCP診斷OLT術后膽道并發癥的敏感度和特異度分別為95%和92%。
本Meta分析所納入的6個研究均符合納入標準，納入研究的質量較高，但仍存在以下局限性：①本研究納入的研究數量較少，且部分研究的樣本量過小，這也可能是造成本研究敏感度、陽性似然比及陰性似然比存在異質性的原因，同時也由于此原因無法進行亞組分析。②QUADAS質量評估表明本Meta分析納入的文章質量較高，但部分文章仍存在一定的偏倚。雖然有2個研究采用了統一的金標準ERCP，但余下4篇文章均采用了ERCP、PTC或T管造影等幾種金標準，并未統一；且部分研究中診斷性試驗與金標準試驗的間隔時間較長等。
綜上所述，MRCP對于OLT術后膽管狹窄的診斷具有較高的敏感度和特異度，其不僅可全面觀察肝移植術后膽道并發癥中膽關狹窄的部位及擴張的肝內外膽管，同時可以判斷其嚴重程度，提供膽管病變的整體信息，為膽系并發癥的診斷提供重要依據。因此，MRCP應作為OLT術后膽道并發癥的常規隨訪以及懷疑并發癥患者的確診手段。但由于本研究納入文獻的數量較少，患者樣本量較小，故本研究結果仍需要較大樣本及較多研究來進一步證實。
隨著器官移植技術的發展，原位肝移植（OLT）逐漸成為治療終末期肝病及部分肝癌的最有效手段之一。雖然目前OLT術后膽管并發癥的發生率已不斷降低，但仍是造成OLT術后肝功能紊亂，最終導致肝移植失敗的重要原因[1]。OLT術后膽管并發癥的發生率為5%～32% [1-4]，其中82%～87%為膽管狹窄[2, 5]。膽道并發癥的臨床表現主要為不同程度的腹痛、發熱、黃疸等，但總體上缺乏特異性，輕者癥狀隱匿，重者可導致漏膽、膽汁瘤、膽源性肝膿腫等，直接影響受體生存質量和移植肝的存活[6-8]。因此，早期明確診斷對于正確選擇治療方案和評價預后具有重要的指導意義。
直接膽道造影是目前診斷膽道并發癥的最直接而可靠的影像學檢查手段，其具有敏感度高、特異度強及具有介入治療功能的特點，可直接顯示膽管吻合口狹窄的位置、程度及肝內外擴張的膽管[9]。在OLT術后早期，因T管未拔除，常采用經T管膽道造影術來診斷。未留置或已拔除T管者，可行經皮肝穿刺膽道造影術（PTC）或經內窺鏡胰膽管逆行造影（ERCP）。但二者屬于侵入性檢查，其操作的難度較高，并具有出血、漏膽、感染等并發癥的風險[10]。其中ERCP術后的胰腺炎發生率高達10%，其致死率為0.5% [11]。
磁共振胰膽管成像（MRCP）是一種無創、無輻射的影像成像技術，可清晰顯示膽管系統的結構，常被用來診斷術后膽管狹窄，其不僅可以清晰顯示膽管狹窄的部位、程度，并且可獲得成像質量接近于ERCP的圖像[12]。有研究[13-14]顯示，MRCP對于OLT術后膽道并發癥特別是膽管狹窄，具有較高的診斷價值，其敏感度和特異度均接近于ERCP，逐漸成為OLT術后患者的隨訪過程中監測膽道并發癥的主要方法之一。本研究對國內外近20年來關于MRCP應用于OLT術后膽管狹窄診斷的6個研究結果進行了Meta分析，以綜合評價MRCP對OLT術后膽管狹窄的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
本研究中系統性地檢索了Cochrane圖書館、美國生物醫學數據庫（Medline）及荷蘭醫學文摘（Embase）作為已發表的國外文獻的數據庫，以中國知網（CNKI）檢索平臺和萬方數據庫作為中文文獻的數據庫。檢索時間1994年1月31日至2014年1月31日。英文檢索詞為“Magnetic Resonance Cho-langiography”、“Liver transplantation”及“Biliary”，中文檢索關鍵詞為“磁共振膽胰管成像/磁共振膽管成像”、“肝移植”和“膽管狹窄”。對所有檢索到的文章再查閱其參考文獻以擴展檢索范圍。如遇數據不全，則通過郵件與作者聯系獲取。由2名研究人員獨立進行文獻篩選，若遇意見分歧時通過討論或第三者協商達成共識。
1.2 文獻納入和排除標準
納入標準如下：①英文或中文文獻；②前瞻性或回顧性研究；③研究目的為評價MRCP對OLT術后膽管狹窄的診斷價值；④診斷金標準為手術、ERCP、PTC或經T管造影；⑤文獻能直接或間接提供原始數據，可分別計算出MRCP診斷OLT術后膽管狹窄的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、真陰性值（TN）和假陰性值（FN）；⑥若數據重復發表，選擇其中最近發表或數據最詳盡的文獻納入評估。
1.3 資料提取和質量評估
提取的信息包括作者、發表時間、研究者所在國家、試驗設計、患者數量、平均年齡；診斷性試驗所采用的金標準，診斷性試驗與金標準的間隔時間、研究類型、磁場強度以及試驗數據，包括TP、FP、TN和TN。參照Cochrane協作網的診斷試驗系統評價方法學組推薦的診斷準確性研究質量評價（QUADAS）工具[15]對納入研究的文獻質量進行偏倚風險評價。
1.4 數據統計分析
采用Meta Disc 1.40進行統計學分析[16]。
1.4.1 判斷是否存在閾值效應
通過計算靈敏度和特異度的Spearman相關系數，判斷是否存在閾值效應。若P > 0.05，則不存在閾值效應，可合并敏感度、特異度、陽性及陰性似然比等指標；若P < 0.05，則不可合并上述效應量，而應采用綜合受試者工作特征（SROC）曲線來估計綜合診斷試驗的準確性。
1.4.2 異質性檢驗
采用統計量I2初步檢驗各研究間的異質性，以I2＞50％作為存在異質性檢驗水準。若I2＜50%，則說明各研究間在統計學上具有同質性，可采用固定效應模型進行分析；如I2＞50%，而具有臨床上一致性時，則采用隨機效應模型進行分析。
1.4.3 合并效應量
按照相應的效應模型，合并敏感度和特異度以及各自的95%可信區間（95% CI）；根據匯總敏感度和匯總特異度值計算似然比。
1.4.4 建立SROC曲線
選用適當的數據模型擬合匯總SROC，曲線越接近左上角表明診斷正確性越高，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），良好的診斷性試驗其AUC接近于1。
2 結果
2.1 文獻檢索情況與數據提取
按方法學中制定的文獻檢索策略，初檢共查到相關文獻282篇，通過其他資源補充獲得相關文獻3篇，排除重復文獻38篇，通過閱讀文章題目與摘要排除之后，初步納入文獻16篇。進一步閱讀全文后，排除文獻10篇，最終納入6篇符合要求的文獻[17-22]，來自3個不同國家，合計261例懷疑膽管狹窄的患者。納入文獻的特征見表 1。
表1
納入研究的特征
Table1.
Characteristics of included studies
2.2 文獻納入質量評估
根據QUADAS標準[15]對納入研究進行偏倚風險評價，結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價（QUADAS）
Table2.
The bias assessment of included studies(QUADAS)
2.3 統計分析
2.3.1 判斷是否存在閾值效應
采用Spearman相關性分析檢驗其閾值效應，Spearman相關系數為-0.543，P為0.266＞0.05，不存在閾值效應，遂采用固定效應模型計算合并效應量。
2.3.2 Meta分析結果
敏感度異質性結果為：I2=69.4%，P=0.005 9；特異度異質性結果為：I2=46%，P=0.009 0；陽性似然比異質性結果為：I2=59.5%，P=0.030 5；陰性似然比異質性結果為：I2=72.3%，P=0.002 9。故采用固定效應模型合并特異度，采用隨機效應模型合并敏感度、陽性似然比及陰性似然比。匯總加權敏感度和特異度以及各自的95%可信區間分別為89%（95% CI：0.83～0.94）和94%（95% CI：0.88～0.98）；陽性似然比和陰性似然比及其各自的95%可信區間分別為8.04（95% CI：2.83～22.85）和0.11（95% CI：0.04～0.37）。見圖 1。
圖1
MRCP診斷OLT術后膽管狹窄的森林圖。1A：匯總敏感度；1B：匯總特異度；1C：匯總陽性似然比；1D：匯總陰性似然比
Figure1.
Forrest plot to assess the diagnostic value of MRCP for the diagnosis of biliary strictures after OLT. 1A:Pooled sensitivity; 1B:Pooled specificity; 1C:Pooled positive likelihood ratio; 1D:Pooled negative likelihood ratio
2.3.3 SROC曲線
目視法見SROC曲線靠近坐標軸左上角，AUC為0.961（圖 2）。
圖2
MRCP診斷OLT術后膽管狹窄匯總的SROC曲線
Figure2.
SROC of MRCP for the diagnosis of biliary strictures after OLT
3 討論
本Meta分析結果表明：MRCP在診斷OLT術后膽管狹窄方面具有較高的診斷價值，其敏感度為89%，特異度為94%。本研究納入的診斷性試驗的敏感度和似然比間存在統計學異質性，但各個研究數據具有臨床一致性，均采用隨機效應模型進行Meta分析。采用SROC曲線法得出AUC為0.961，接近于1，表明試驗具有良好的診斷效能。
OLT術后膽管狹窄是引起OLT術后肝功能異常的重要原因，重者可導致移植肝失功，最終導致移植失敗。因此，早期明確診斷，并對狹窄部位及狹窄程度進行評估，對于治療方案的選擇和預后的評估具有重要意義。而影像學檢查則在起著至關重要的作用。B超檢查在OLT早期是用于篩查膽道并發癥的最常用手段，特別是對于膽瘺，其診斷價值較高，但是對于膽管狹窄特別是早期診斷，并無特異性[4]。隨著多層螺旋CT檢查時間及空間分辨率的提高，CT在肝移植術后膽道并發癥診斷中的價值也不斷提高。但當膽管狹窄程度較輕，且鄰近肝內外膽管并無明顯擴張，CT的診斷準確性則明顯降低[23]。同時CT具有輻射，對人體具有潛在的傷害。而MRCP無輻射、無創，且無需注入對比劑就能直觀顯示膽管系統全貌，可全面觀察肝移植術后膽道并發癥中膽管狹窄的部位及擴張的肝內外膽管，同時可以判斷其嚴重程度，提供膽管病變的整體信息，為膽系并發癥的診斷提供重要依據，因此其診斷價值尤為突現。
許多研究者對MRCP診斷膽道并發癥的價值進行了研究。Romagnuolo等[24]對MRCP對于膽道并發癥的診斷價值進行了Meta分析，其結果表明，MRCP診斷膽道并發癥的敏感度和特異度較高，分別為95%和97%；同時，該研究還發現MRCP對于膽管梗阻的診斷敏感度高于膽管結石。但該研究納入的文章中接近一半的文獻的質量較低，包括某些試驗僅對部分患者采用了金標準、金標準試驗并未獨立于診斷性試驗、患者并未連續納入等。Kaltenthaler等[25]及Jorgensen等[26]針對MRCP對于膽管梗阻的診斷價值進行了Meta分析，其中Jorgensen等針對OLT術后的膽管梗阻進行了Meta分析，其結果顯示敏感度和特異度分別為96%和94%，但其沒有針對膽管狹窄進行亞組分析，同時有2篇納入的文獻質量較低，所以文章的結果值得探究。Xu等[27]對MRCP對于OLT術后患者中膽道并發癥的診斷價值進行了評估，并排除了質量較低的文獻，其結果顯示，MRCP診斷OLT術后膽道并發癥的敏感度和特異度分別為95%和92%。
本Meta分析所納入的6個研究均符合納入標準，納入研究的質量較高，但仍存在以下局限性：①本研究納入的研究數量較少，且部分研究的樣本量過小，這也可能是造成本研究敏感度、陽性似然比及陰性似然比存在異質性的原因，同時也由于此原因無法進行亞組分析。②QUADAS質量評估表明本Meta分析納入的文章質量較高，但部分文章仍存在一定的偏倚。雖然有2個研究采用了統一的金標準ERCP，但余下4篇文章均采用了ERCP、PTC或T管造影等幾種金標準，并未統一；且部分研究中診斷性試驗與金標準試驗的間隔時間較長等。
綜上所述，MRCP對于OLT術后膽管狹窄的診斷具有較高的敏感度和特異度，其不僅可全面觀察肝移植術后膽道并發癥中膽關狹窄的部位及擴張的肝內外膽管，同時可以判斷其嚴重程度，提供膽管病變的整體信息，為膽系并發癥的診斷提供重要依據。因此，MRCP應作為OLT術后膽道并發癥的常規隨訪以及懷疑并發癥患者的確診手段。但由于本研究納入文獻的數量較少，患者樣本量較小，故本研究結果仍需要較大樣本及較多研究來進一步證實。
