引用本文： 岳鵬舉, 蘇安平, 張懿, 楊敏, 王力, 田伯樂. 血管活性腸肽瘤：1例報道及文獻資料分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 488-491. doi: 10.7507/1007-9424.20140118 復制
血管活性腸肽瘤（VIPoma)是一種罕見的神經內分泌腫瘤，90%原發于胰腺。年發病率約為1/100萬[1]。該病自1958年首次報道[2]后，陸續被人們發現并重視。筆者于2010年收治1例該病患者，現結合檢索到的國內所報道的49例患者的資料進行綜合分析，以探討該病的診斷方法及治療手段。
1 臨床資料
1.1 病例資料
筆者所在醫院肝膽胰外科2010年收治1例VIPoma患者，女，62歲。主要癥狀為腹瀉及體重下降。實驗室檢查提示低鉀、代謝性酸中毒及血漿血管活性腸肽（VIP）水平升高。腹部增強CT檢查示：胰尾部有一4.6 cm×3.2 cm大實性腫瘤（圖 1）。故診斷為胰腺VIPoma，在給予生長抑素治療2 h后腹瀉癥狀明顯減輕。后在全麻下行手術治療，術中見胰腺體尾處有一4 cm×3 cm×2.5 cm大腫瘤，包膜完整，緊貼脾臟。遂行胰體尾聯合脾臟切除術，腫瘤被完整切除（圖 2）。病理學檢查結果示分化良好的胰島細胞瘤（圖 3）；免疫組化檢查結果示VIP陽性（圖 4）。最終診斷為胰腺VIPoma。患者術后腹瀉停止，血漿VIP恢復正常，隨訪6個月，患者未再出現腹瀉。
圖1
示增強CT掃描結果。1A：胰腺占位病灶（白箭）；1B：見增大的膽囊（黑箭）和腸道擴張伴氣液平面（白箭）??圖 2示手術切除的胰尾部腫瘤標本，4 cm×3 cm×2.5 cm大，腫瘤邊界清楚，包膜完整??圖 3示病理學檢查結果（HE×200）??圖 4示VIP免疫組化染色陽性結果（×400）
1.2 文獻資料收集
以“血管活性腸肽瘤（VIPoma）”為關鍵字，搜索中國生物文獻數據庫和中國知網數據庫有關VIPoma的文獻，收集自1977年陳家偉等[3]報道的第1例至2011年止共34年間國內報道的VIPoma病例，剔除重復者，共49例VIPoma病例，再加上本文報道的1例共50例患者的臨床資料納入分析。
2 結果
2.1 VIPoma患者的年齡、性別、病程及臨床表現
50例患者中，女26例，男24例，發病年齡3.5～71歲，平均發病年齡48.1歲（圖 5），病程為3 d～10年，平均病程24.3個月。腹瀉、脫水和體重減輕者共48例（96%）。其他臨床癥狀包括胃酸缺乏26例（52%）、乏力17例（34%）、皮膚潮紅15例（30%）、多尿7例（14%）、多飲7例（14%）、皮疹2例（4%）、背痛2例（4%）和精神癥狀1例（2%）。
圖5
50例VIPoma瘤患者的年齡分布
2.2 實驗室檢查
50例中出現低血鉀者48例（96%），最低達1.09 mmol/L；高血鈣者19例（38%）；29例患者進行了血氣分析，僅1例無代謝性酸中毒。有23例行血漿VIP檢測，其結果為67.8～2 600 pg/mL，平均為734.3 pg/mL。
2.3 影像學檢查、腫瘤原發位置及大小
50例中有45例發現明確的占位病變，35例行CT檢查，26例行超聲檢查，6例行CT血管造影成像檢查，4例行MRI檢查，1例行X線鋇餐檢查，1例行內鏡超聲檢查。有8例術前則發現有肝轉移。有48例記錄了原發腫瘤的位置，最常見部位為胰尾，27例（56%），其次位于胰頭14例（29%），胰體3例（6%），腹膜后3例（6%），肝右葉1例（2%）。腫瘤最大直徑為0.7～15 cm，平均5.6 cm。
2.4 治療情況
50例患者中，14例（28%）患者給予生長抑素類藥物（奧曲肽、善寧、思他寧等）治療，0.1～0.2mg/8 h～12 h皮下注射或250μg/h持續靜脈滴注或泵入，以控制腹瀉。1例無效，其余13例中11例為術前使用，2例因腫瘤轉移，無法手術而使用長效生長抑素治療以緩解癥狀。有46例（92%）行手術治療，其中1例患者因肝轉移和腫瘤復發先后行4次手術。2例（4%）患者使用鏈脲霉素化療效果不佳，后使用人白細胞干擾素治療〔（3～6）×106 u/d肌肉注射〕取得療效。1例（2%）患者進行肝動脈介入栓塞治療。
2.5 生物學行為及免疫組化檢查結果
有45例描述了病變的良惡性，其中17例為良性病變（38%），28例為惡性病變（62%）。50例患者中，16例（32%）發現轉移，轉移部位多見于肝臟，有13例，其次是胰周淋巴結5例，腸系膜血管3例，十二指腸壁及腹膜后組織各2例，門靜脈、大網膜、神經、雙側肺、左腎上腺、心肌、膀胱、膈肌和縱隔（氣管旁淋巴結）各1例。有20例行免疫組化染色檢查，其VIP染色結果均為陽性，其他指標染色結果見表 1。
表1
20例患者免疫組化染色結果
2.6 隨訪結果
50例中36例有隨訪資料，隨訪時間為1個月～8年，平均隨訪時間為14個月。在獲隨訪的患者中26例（72%）身體健康，2例（6%）分別于術后3.5年及4年出現腫瘤復發，8例（22%）死亡（表 2）。死亡患者從發病到死亡的時間平均為11.5個月，死亡患者中6例伴有肝轉移。
表2
8例死亡患者的主要死亡原因
3 討論
VIPoma是一種罕見腫瘤，國內有人[4]總結了1979～2008年期間共有29例。本組納入的50例為我國目前較全面、較新的記錄。VIPoma最常發生于51～60歲年齡組，男女的發病率相似。VIPoma的癥狀與血漿VIP水平升高密切相關[5]，分泌性腹瀉、低血鉀和酸中毒是其主要癥狀。
VIPoma的定性診斷依賴于典型的臨床癥狀以及血漿VIP水平的升高[6]，但VIP并非持續分泌，分泌間期可正常[7]。本組病例中，有23例的VIP濃度升高。有研究[8]指出，5肽胃泌素可以作為早期診斷VIPoma的激動劑，此研究值得進一步深入。
VIPoma的定位診斷基于影像學檢查，CT和超聲被廣泛應用。增強CT的敏感度可達92% [9]，MRI更易發現較小的病灶[10]。VIPoma血供豐富，CTA有時可呈現出腫塊的位置。對較小的腫瘤，可使用超聲內鏡或術中超聲檢查。有研究[11]引入生長抑素受體顯像，以檢測VIPoma及其轉移灶。
本組納入分析病例中有62%的VIPoma確診為惡性，81%的轉移灶位于肝臟，100%的VIPoma患者VIP免疫組化染色為陽性。Syn、CgA等蛋白免疫組化染色陽性對診斷VIPoma有協助作用，Ki-67也被認為是影響預后的一項重要指標[12]。
目前，對VIPoma最有效的治療方式為手術切除治療[13]。本組納入分析的病例中，92%行手術切除，除1例肝轉移患者術后24 h及術后3 d出現VIP水平上升，腹瀉加重外，其他患者術后腹瀉癥狀立即停止。對于存在轉移的患者，手術也應盡可能地廣泛切除病灶，以緩解癥狀[12]。對無法手術切除的患者，生長抑素作為首選藥物治療已成為共識[14]，但并非所有患者都有效[15]。因此，該病還需其他形式的干預措施。有文獻[16]報道認為，全身化療、肝動脈栓塞化療、射頻消融治療、給予洛哌丁胺治療以及肝移植治療均有一定效果。該病的預后取決于疾病階段。本組納入分析的病例中，共有8例患者死亡，其中6例有肝轉移。雖然超過50%的VIPoma為惡性，但未轉移患者的5年生存率高達95%，晚期患者約為60% [17]。其主要的死亡原因為水電解質紊亂和全身衰竭，與遠處轉移密切相關。早期診治VIPoma會在很大程度上延長患者的生存時間。
綜上，VIPoma是一種具有特殊綜合征的罕見腫瘤，早期診斷困難。血VIP水平、影像學檢查和免疫組化檢查是診斷該病的主要方法；早期手術切除可改善預后；若無法手術切除，其他干預措施如生長素抑制素類藥物、化療、干擾素等，可較好地緩解癥狀；對于發生轉移者也應積極治療。
血管活性腸肽瘤（VIPoma)是一種罕見的神經內分泌腫瘤，90%原發于胰腺。年發病率約為1/100萬[1]。該病自1958年首次報道[2]后，陸續被人們發現并重視。筆者于2010年收治1例該病患者，現結合檢索到的國內所報道的49例患者的資料進行綜合分析，以探討該病的診斷方法及治療手段。
1 臨床資料
1.1 病例資料
筆者所在醫院肝膽胰外科2010年收治1例VIPoma患者，女，62歲。主要癥狀為腹瀉及體重下降。實驗室檢查提示低鉀、代謝性酸中毒及血漿血管活性腸肽（VIP）水平升高。腹部增強CT檢查示：胰尾部有一4.6 cm×3.2 cm大實性腫瘤（圖 1）。故診斷為胰腺VIPoma，在給予生長抑素治療2 h后腹瀉癥狀明顯減輕。后在全麻下行手術治療，術中見胰腺體尾處有一4 cm×3 cm×2.5 cm大腫瘤，包膜完整，緊貼脾臟。遂行胰體尾聯合脾臟切除術，腫瘤被完整切除（圖 2）。病理學檢查結果示分化良好的胰島細胞瘤（圖 3）；免疫組化檢查結果示VIP陽性（圖 4）。最終診斷為胰腺VIPoma。患者術后腹瀉停止，血漿VIP恢復正常，隨訪6個月，患者未再出現腹瀉。
圖1
示增強CT掃描結果。1A：胰腺占位病灶（白箭）；1B：見增大的膽囊（黑箭）和腸道擴張伴氣液平面（白箭）??圖 2示手術切除的胰尾部腫瘤標本，4 cm×3 cm×2.5 cm大，腫瘤邊界清楚，包膜完整??圖 3示病理學檢查結果（HE×200）??圖 4示VIP免疫組化染色陽性結果（×400）
1.2 文獻資料收集
以“血管活性腸肽瘤（VIPoma）”為關鍵字，搜索中國生物文獻數據庫和中國知網數據庫有關VIPoma的文獻，收集自1977年陳家偉等[3]報道的第1例至2011年止共34年間國內報道的VIPoma病例，剔除重復者，共49例VIPoma病例，再加上本文報道的1例共50例患者的臨床資料納入分析。
2 結果
2.1 VIPoma患者的年齡、性別、病程及臨床表現
50例患者中，女26例，男24例，發病年齡3.5～71歲，平均發病年齡48.1歲（圖 5），病程為3 d～10年，平均病程24.3個月。腹瀉、脫水和體重減輕者共48例（96%）。其他臨床癥狀包括胃酸缺乏26例（52%）、乏力17例（34%）、皮膚潮紅15例（30%）、多尿7例（14%）、多飲7例（14%）、皮疹2例（4%）、背痛2例（4%）和精神癥狀1例（2%）。
圖5
50例VIPoma瘤患者的年齡分布
2.2 實驗室檢查
50例中出現低血鉀者48例（96%），最低達1.09 mmol/L；高血鈣者19例（38%）；29例患者進行了血氣分析，僅1例無代謝性酸中毒。有23例行血漿VIP檢測，其結果為67.8～2 600 pg/mL，平均為734.3 pg/mL。
2.3 影像學檢查、腫瘤原發位置及大小
50例中有45例發現明確的占位病變，35例行CT檢查，26例行超聲檢查，6例行CT血管造影成像檢查，4例行MRI檢查，1例行X線鋇餐檢查，1例行內鏡超聲檢查。有8例術前則發現有肝轉移。有48例記錄了原發腫瘤的位置，最常見部位為胰尾，27例（56%），其次位于胰頭14例（29%），胰體3例（6%），腹膜后3例（6%），肝右葉1例（2%）。腫瘤最大直徑為0.7～15 cm，平均5.6 cm。
2.4 治療情況
50例患者中，14例（28%）患者給予生長抑素類藥物（奧曲肽、善寧、思他寧等）治療，0.1～0.2mg/8 h～12 h皮下注射或250μg/h持續靜脈滴注或泵入，以控制腹瀉。1例無效，其余13例中11例為術前使用，2例因腫瘤轉移，無法手術而使用長效生長抑素治療以緩解癥狀。有46例（92%）行手術治療，其中1例患者因肝轉移和腫瘤復發先后行4次手術。2例（4%）患者使用鏈脲霉素化療效果不佳，后使用人白細胞干擾素治療〔（3～6）×106 u/d肌肉注射〕取得療效。1例（2%）患者進行肝動脈介入栓塞治療。
2.5 生物學行為及免疫組化檢查結果
有45例描述了病變的良惡性，其中17例為良性病變（38%），28例為惡性病變（62%）。50例患者中，16例（32%）發現轉移，轉移部位多見于肝臟，有13例，其次是胰周淋巴結5例，腸系膜血管3例，十二指腸壁及腹膜后組織各2例，門靜脈、大網膜、神經、雙側肺、左腎上腺、心肌、膀胱、膈肌和縱隔（氣管旁淋巴結）各1例。有20例行免疫組化染色檢查，其VIP染色結果均為陽性，其他指標染色結果見表 1。
表1
20例患者免疫組化染色結果
2.6 隨訪結果
50例中36例有隨訪資料，隨訪時間為1個月～8年，平均隨訪時間為14個月。在獲隨訪的患者中26例（72%）身體健康，2例（6%）分別于術后3.5年及4年出現腫瘤復發，8例（22%）死亡（表 2）。死亡患者從發病到死亡的時間平均為11.5個月，死亡患者中6例伴有肝轉移。
表2
8例死亡患者的主要死亡原因
3 討論
VIPoma是一種罕見腫瘤，國內有人[4]總結了1979～2008年期間共有29例。本組納入的50例為我國目前較全面、較新的記錄。VIPoma最常發生于51～60歲年齡組，男女的發病率相似。VIPoma的癥狀與血漿VIP水平升高密切相關[5]，分泌性腹瀉、低血鉀和酸中毒是其主要癥狀。
VIPoma的定性診斷依賴于典型的臨床癥狀以及血漿VIP水平的升高[6]，但VIP并非持續分泌，分泌間期可正常[7]。本組病例中，有23例的VIP濃度升高。有研究[8]指出，5肽胃泌素可以作為早期診斷VIPoma的激動劑，此研究值得進一步深入。
VIPoma的定位診斷基于影像學檢查，CT和超聲被廣泛應用。增強CT的敏感度可達92% [9]，MRI更易發現較小的病灶[10]。VIPoma血供豐富，CTA有時可呈現出腫塊的位置。對較小的腫瘤，可使用超聲內鏡或術中超聲檢查。有研究[11]引入生長抑素受體顯像，以檢測VIPoma及其轉移灶。
本組納入分析病例中有62%的VIPoma確診為惡性，81%的轉移灶位于肝臟，100%的VIPoma患者VIP免疫組化染色為陽性。Syn、CgA等蛋白免疫組化染色陽性對診斷VIPoma有協助作用，Ki-67也被認為是影響預后的一項重要指標[12]。
目前，對VIPoma最有效的治療方式為手術切除治療[13]。本組納入分析的病例中，92%行手術切除，除1例肝轉移患者術后24 h及術后3 d出現VIP水平上升，腹瀉加重外，其他患者術后腹瀉癥狀立即停止。對于存在轉移的患者，手術也應盡可能地廣泛切除病灶，以緩解癥狀[12]。對無法手術切除的患者，生長抑素作為首選藥物治療已成為共識[14]，但并非所有患者都有效[15]。因此，該病還需其他形式的干預措施。有文獻[16]報道認為，全身化療、肝動脈栓塞化療、射頻消融治療、給予洛哌丁胺治療以及肝移植治療均有一定效果。該病的預后取決于疾病階段。本組納入分析的病例中，共有8例患者死亡，其中6例有肝轉移。雖然超過50%的VIPoma為惡性，但未轉移患者的5年生存率高達95%，晚期患者約為60% [17]。其主要的死亡原因為水電解質紊亂和全身衰竭，與遠處轉移密切相關。早期診治VIPoma會在很大程度上延長患者的生存時間。
綜上，VIPoma是一種具有特殊綜合征的罕見腫瘤，早期診斷困難。血VIP水平、影像學檢查和免疫組化檢查是診斷該病的主要方法；早期手術切除可改善預后；若無法手術切除，其他干預措施如生長素抑制素類藥物、化療、干擾素等，可較好地緩解癥狀；對于發生轉移者也應積極治療。
