引用本文： 李川, 文天夫. 肝癌肝移植標準進展與展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 410-413. doi: 10.7507/1007-9424.20140100 復制
自1963年，Starzl等[1]成功實施第1例肝移植以來，肝移植被公認為終末期肝病唯一有效的治療措施。肝癌是肝移植的主要指征之一。早期的肝癌肝移植由于缺乏適當的納入標準，選擇的患者多為進展期肝癌患者，效果并不理想。早期的研究[2-4]報道，肝癌肝移植術后復發率可高達49.2%～57%，而5年生存率僅為15%～36%。1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝癌肝移植的米蘭標準：單個腫瘤直徑不超過5 cm；多個腫瘤腫瘤數目不超過3個，每個腫瘤直徑不超過3 cm；無血管侵犯與肝外轉移。符合該標準的肝癌患者4年總體生存率和無瘤生存率分別為85%和92%。由于該標準的各項指標較易通過術前影像學檢查獲得，1998年美國移植器官共享網絡開始采用米蘭標準來分配尸體供肝[6]，這一標準隨后也被許多其他中心所采用[7-9]。但是米蘭標準過于嚴格，使得許多肝癌患者喪失了移植根治腫瘤的機會。隨后有研究[10-11]指出，適當的擴大米蘭標準，可使更多的患者獲得肝移植機會，而并不會增加患者術后腫瘤復發的風險。許多學者也致力于如何在患者獲益與腫瘤復發之間找到平衡，近年來也提出了許多肝癌肝移植的標準。現將這些標準討論歸納如下。
1 對腫瘤大小有所放寬
2001年Yao等[12]提出了加州大學舊金山分校標準（University of California，San Francisco，UCSF）：單個腫瘤直徑≤6.5 cm；或腫瘤數目≤3個，每個腫瘤直徑≤4.5 cm，腫瘤直徑之和≤8 cm；無大血管侵犯及肝外轉移。Yao等[12]的研究發現，符合UCSF標準的患者術后5年生存率可達75.2%，與符合米蘭標準的患者長期生存率相似。隨后的研究[11]也證實UCSF標準可以在不降低患者術后長期生存率的前提下擴大了米蘭標準。除了UCSF標準外，上海復旦大學標準[13]（單個腫瘤直徑≤9 cm；或腫瘤≤3個，每個腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤直徑之和≤9 cm；無大血管侵犯、淋巴結及肝外轉移）將腫瘤大小標準放寬到9 cm，符合該標準的患者術后3年生存率可達86%，與符合米蘭標準的患者相似。西班牙學者Silva等[14]提出的標準（腫瘤≤3個，每個腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤總直徑≤10 cm）進一步將腫瘤總直徑放寬到≤10 cm。Jonas等[15]提出的標準甚至認為對于單個腫瘤，只要沒有血管侵犯，腫瘤大小可不作限制（單個腫瘤無血管侵犯不限腫瘤大小；多個腫瘤最大腫瘤直徑≤6 cm，直徑之和不超過15 cm），符合該標準患者的3年生存率為62%；但該研究僅包含21例患者，樣本量很小，其遠期效果還有待更多的病例予以證實。
2 對腫瘤數目有所放寬
目前，有些肝癌肝移植標準對最大腫瘤大小仍限定于5 cm，但是對腫瘤個數有所放寬。如日本東京大學5-5標準將腫瘤數目放寬至5個[16]，韓國Asan標準放寬至6個[17]。Sugawara等[16]的研究發現，符合東京大學5-5標準（腫瘤數目≤5個，最大腫瘤直徑≤5 cm）的患者術后3年無瘤生存率高達94%，與符合米蘭標準者相同（94%）。Lee等[17]提出的Asan標準（最大腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤≤6個）可使10%的超米蘭標準的患者獲得肝移植機會，其5年無瘤生存率為65.8%，而5年生存率為68%。四川大學華西醫院嚴律南教授等提出的成都標準[18]，相對于米蘭標準在腫瘤大小和腫瘤數目上都有擴大，符合成都標準（腫瘤總直徑之和≤9 cm，無大血管侵犯與遠處轉移）的患者術后5年無瘤生存率為68.8%，而5年生存率為82.8%。2009年，Mazzaferro等通過分析歐美1 556例肝移植患者資料對米蘭標準作出了擴大，提出了Up-to-Seven標準（最大腫瘤直徑與腫瘤數目之和不超過7）[19-20]，符合Up-to-Seven標準的患者術后5年生存率為71%。隨后，有研究[21]證實Up-to-Seven標準具有良好的預測能力。此外，Toso等[22]提出的不論腫瘤大小及個數，以患者腫瘤總體積（total tumor volume，TTV，腫瘤體積=4/3πr3，r為腫瘤半徑）≤115 cm3作為肝癌肝移植患者的選擇標準，亦是對米蘭標準的擴大。
3 加入生物學指標的標準
一些肝癌肝移植的標準還考慮到了腫瘤的生物學行為，從而在標準中加入了一些腫瘤學指標。如浙江大學鄭樹森院士等[23]提出的杭州標準：腫瘤直徑之和≤8 cm；或腫瘤直徑＞8 cm且術前血清甲胎蛋白≤400μg/L及腫瘤組織學分化為高中分化；其對195例患者資料分析后發現符合杭州標準的肝癌肝移植患者術后5年無瘤生存率為62.4%，5年生存率為70.7%，與符合米蘭標準患者術后無瘤生存率與長期生存率相似。杭州標準納入了甲胎蛋白和腫瘤分化兩項腫瘤生物學指標，使得腫瘤較大但生物學行為相對“較好”的患者獲得了肝移植機會。Dubay等[24]提出的多倫多標準（沒有腫瘤大小與個數限制；沒有臨床癥狀；對超過米蘭標準患者排除低分化）亦認為應該將低分化的大肝癌患者排除在移植名單之外；其一項包含294例肝癌肝移植患者的研究結果表明，符合多倫多標準的患者5年無瘤生存率為68%，而5年生存率為72%。此外，Ito等[25]提出的標準中采用了右旋γ羧基凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）這一腫瘤標志物來評價腫瘤的生物學行為，符合該標準（腫瘤≤10個，每個腫瘤直徑均≤5 cm，且PIVKA-Ⅱ≤400 mAU/mL）患者的5年生存率可達86.7%。這些標準納入了一些腫瘤生物學指標，擴大了米蘭標準。最近Otto等[26]認為，米蘭標準并不能準確地預測肝癌患者肝移植術后的復發風險，而采用患者術前對經肝動脈化療栓塞（TACE）治療的反應作為肝癌患者肝移植的選擇標準；他們認為，患者TACE術后疾病進展＜20%且沒有新發的可測病灶，行肝移植治療仍能取得較好的預后。患者對TACE的反應其實也是一種對腫瘤生物學行為的評價。
4 考慮機體的免疫狀態
最近，Li等[27]的研究發現，采用患者術前TTV和術前淋巴細胞百分比能夠較好地預測患者肝移植術后腫瘤復發風險，從而提出了基于這兩個指標的肝移植標準：患者術前TTV≤172 cm3；或382 cm3≥TTV＞172 cm3且患者術前淋巴細胞百分比＞30%；無大血管侵犯與遠處轉移；符合該標準的患者術后5年無瘤生存率可達75.7%。Nagai等[28]的研究也表明，術前淋巴細胞計數低的患者其肝移植術后腫瘤復發風險明顯高于淋巴細胞計數高的患者。
5 展望
目前所有的標準均將大血管侵犯與肝外轉移作為肝移植的禁忌。雖然將這類患者排除在肝移植之外，且肝移植過程中移除了包括整個腫瘤在內的病肝，但即使是目前最嚴格的米蘭標準其術后仍有15%～20%的腫瘤復發率[29]。這些患者之所以術后腫瘤會復發，主要與患者術前或術中肝癌腫瘤干細胞進入血循環有關。目前的肝癌肝移植標準可能僅僅是說滿足該標準的患者腫瘤干細胞不易入血，或者入血后因其生物學行為“較好”而不易復發，或者因機體抗腫瘤能力較強，腫瘤干細胞不易生長成腫塊。而如何在術前檢測到循環中存在肝癌腫瘤干細胞目前仍處于試驗研究[30]。今后能否基于患者循環腫瘤干細胞提出肝癌肝移植標準，而非單純依靠于影像學或組織學結果值得期待。其次，肝移植術后患者需要服用抗排斥藥物以防患者術后出現排斥反應，但抗排斥藥物有一個副作用就是促進新發腫瘤的發生[31]。那么我們目前所說的患者術后腫瘤復發，真正的是復發嗎？是否有些患者為新發肝癌呢？目前還沒有這方面的研究。
綜上所述，盡管目前針對肝癌存在很多的移植標準，但仍然存在很多不清楚或者值得改進的地方，這些地方仍有待各位移植同道共同努力！
自1963年，Starzl等[1]成功實施第1例肝移植以來，肝移植被公認為終末期肝病唯一有效的治療措施。肝癌是肝移植的主要指征之一。早期的肝癌肝移植由于缺乏適當的納入標準，選擇的患者多為進展期肝癌患者，效果并不理想。早期的研究[2-4]報道，肝癌肝移植術后復發率可高達49.2%～57%，而5年生存率僅為15%～36%。1996年，Mazzaferro等[5]提出了肝癌肝移植的米蘭標準：單個腫瘤直徑不超過5 cm；多個腫瘤腫瘤數目不超過3個，每個腫瘤直徑不超過3 cm；無血管侵犯與肝外轉移。符合該標準的肝癌患者4年總體生存率和無瘤生存率分別為85%和92%。由于該標準的各項指標較易通過術前影像學檢查獲得，1998年美國移植器官共享網絡開始采用米蘭標準來分配尸體供肝[6]，這一標準隨后也被許多其他中心所采用[7-9]。但是米蘭標準過于嚴格，使得許多肝癌患者喪失了移植根治腫瘤的機會。隨后有研究[10-11]指出，適當的擴大米蘭標準，可使更多的患者獲得肝移植機會，而并不會增加患者術后腫瘤復發的風險。許多學者也致力于如何在患者獲益與腫瘤復發之間找到平衡，近年來也提出了許多肝癌肝移植的標準。現將這些標準討論歸納如下。
1 對腫瘤大小有所放寬
2001年Yao等[12]提出了加州大學舊金山分校標準（University of California，San Francisco，UCSF）：單個腫瘤直徑≤6.5 cm；或腫瘤數目≤3個，每個腫瘤直徑≤4.5 cm，腫瘤直徑之和≤8 cm；無大血管侵犯及肝外轉移。Yao等[12]的研究發現，符合UCSF標準的患者術后5年生存率可達75.2%，與符合米蘭標準的患者長期生存率相似。隨后的研究[11]也證實UCSF標準可以在不降低患者術后長期生存率的前提下擴大了米蘭標準。除了UCSF標準外，上海復旦大學標準[13]（單個腫瘤直徑≤9 cm；或腫瘤≤3個，每個腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤直徑之和≤9 cm；無大血管侵犯、淋巴結及肝外轉移）將腫瘤大小標準放寬到9 cm，符合該標準的患者術后3年生存率可達86%，與符合米蘭標準的患者相似。西班牙學者Silva等[14]提出的標準（腫瘤≤3個，每個腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤總直徑≤10 cm）進一步將腫瘤總直徑放寬到≤10 cm。Jonas等[15]提出的標準甚至認為對于單個腫瘤，只要沒有血管侵犯，腫瘤大小可不作限制（單個腫瘤無血管侵犯不限腫瘤大小；多個腫瘤最大腫瘤直徑≤6 cm，直徑之和不超過15 cm），符合該標準患者的3年生存率為62%；但該研究僅包含21例患者，樣本量很小，其遠期效果還有待更多的病例予以證實。
2 對腫瘤數目有所放寬
目前，有些肝癌肝移植標準對最大腫瘤大小仍限定于5 cm，但是對腫瘤個數有所放寬。如日本東京大學5-5標準將腫瘤數目放寬至5個[16]，韓國Asan標準放寬至6個[17]。Sugawara等[16]的研究發現，符合東京大學5-5標準（腫瘤數目≤5個，最大腫瘤直徑≤5 cm）的患者術后3年無瘤生存率高達94%，與符合米蘭標準者相同（94%）。Lee等[17]提出的Asan標準（最大腫瘤直徑≤5 cm，腫瘤≤6個）可使10%的超米蘭標準的患者獲得肝移植機會，其5年無瘤生存率為65.8%，而5年生存率為68%。四川大學華西醫院嚴律南教授等提出的成都標準[18]，相對于米蘭標準在腫瘤大小和腫瘤數目上都有擴大，符合成都標準（腫瘤總直徑之和≤9 cm，無大血管侵犯與遠處轉移）的患者術后5年無瘤生存率為68.8%，而5年生存率為82.8%。2009年，Mazzaferro等通過分析歐美1 556例肝移植患者資料對米蘭標準作出了擴大，提出了Up-to-Seven標準（最大腫瘤直徑與腫瘤數目之和不超過7）[19-20]，符合Up-to-Seven標準的患者術后5年生存率為71%。隨后，有研究[21]證實Up-to-Seven標準具有良好的預測能力。此外，Toso等[22]提出的不論腫瘤大小及個數，以患者腫瘤總體積（total tumor volume，TTV，腫瘤體積=4/3πr3，r為腫瘤半徑）≤115 cm3作為肝癌肝移植患者的選擇標準，亦是對米蘭標準的擴大。
3 加入生物學指標的標準
一些肝癌肝移植的標準還考慮到了腫瘤的生物學行為，從而在標準中加入了一些腫瘤學指標。如浙江大學鄭樹森院士等[23]提出的杭州標準：腫瘤直徑之和≤8 cm；或腫瘤直徑＞8 cm且術前血清甲胎蛋白≤400μg/L及腫瘤組織學分化為高中分化；其對195例患者資料分析后發現符合杭州標準的肝癌肝移植患者術后5年無瘤生存率為62.4%，5年生存率為70.7%，與符合米蘭標準患者術后無瘤生存率與長期生存率相似。杭州標準納入了甲胎蛋白和腫瘤分化兩項腫瘤生物學指標，使得腫瘤較大但生物學行為相對“較好”的患者獲得了肝移植機會。Dubay等[24]提出的多倫多標準（沒有腫瘤大小與個數限制；沒有臨床癥狀；對超過米蘭標準患者排除低分化）亦認為應該將低分化的大肝癌患者排除在移植名單之外；其一項包含294例肝癌肝移植患者的研究結果表明，符合多倫多標準的患者5年無瘤生存率為68%，而5年生存率為72%。此外，Ito等[25]提出的標準中采用了右旋γ羧基凝血酶原（protein induced by vitamin K absence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）這一腫瘤標志物來評價腫瘤的生物學行為，符合該標準（腫瘤≤10個，每個腫瘤直徑均≤5 cm，且PIVKA-Ⅱ≤400 mAU/mL）患者的5年生存率可達86.7%。這些標準納入了一些腫瘤生物學指標，擴大了米蘭標準。最近Otto等[26]認為，米蘭標準并不能準確地預測肝癌患者肝移植術后的復發風險，而采用患者術前對經肝動脈化療栓塞（TACE）治療的反應作為肝癌患者肝移植的選擇標準；他們認為，患者TACE術后疾病進展＜20%且沒有新發的可測病灶，行肝移植治療仍能取得較好的預后。患者對TACE的反應其實也是一種對腫瘤生物學行為的評價。
4 考慮機體的免疫狀態
最近，Li等[27]的研究發現，采用患者術前TTV和術前淋巴細胞百分比能夠較好地預測患者肝移植術后腫瘤復發風險，從而提出了基于這兩個指標的肝移植標準：患者術前TTV≤172 cm3；或382 cm3≥TTV＞172 cm3且患者術前淋巴細胞百分比＞30%；無大血管侵犯與遠處轉移；符合該標準的患者術后5年無瘤生存率可達75.7%。Nagai等[28]的研究也表明，術前淋巴細胞計數低的患者其肝移植術后腫瘤復發風險明顯高于淋巴細胞計數高的患者。
5 展望
目前所有的標準均將大血管侵犯與肝外轉移作為肝移植的禁忌。雖然將這類患者排除在肝移植之外，且肝移植過程中移除了包括整個腫瘤在內的病肝，但即使是目前最嚴格的米蘭標準其術后仍有15%～20%的腫瘤復發率[29]。這些患者之所以術后腫瘤會復發，主要與患者術前或術中肝癌腫瘤干細胞進入血循環有關。目前的肝癌肝移植標準可能僅僅是說滿足該標準的患者腫瘤干細胞不易入血，或者入血后因其生物學行為“較好”而不易復發，或者因機體抗腫瘤能力較強，腫瘤干細胞不易生長成腫塊。而如何在術前檢測到循環中存在肝癌腫瘤干細胞目前仍處于試驗研究[30]。今后能否基于患者循環腫瘤干細胞提出肝癌肝移植標準，而非單純依靠于影像學或組織學結果值得期待。其次，肝移植術后患者需要服用抗排斥藥物以防患者術后出現排斥反應，但抗排斥藥物有一個副作用就是促進新發腫瘤的發生[31]。那么我們目前所說的患者術后腫瘤復發，真正的是復發嗎？是否有些患者為新發肝癌呢？目前還沒有這方面的研究。
綜上所述，盡管目前針對肝癌存在很多的移植標準，但仍然存在很多不清楚或者值得改進的地方，這些地方仍有待各位移植同道共同努力！