引用本文： 彭民浩, 文張. 肝癌肝移植適應證選擇. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 392-398. doi: 10.7507/1007-9424.20140096 復制
外科切除被認為是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，下文簡稱肝癌）的主要治療手段，但合并肝功能嚴重不全的肝癌患者往往無法耐受外科手術切除。約80%肝癌患者存在肝硬變背景，外科切除無法阻止肝癌患者剩余肝臟的癌變過程及肝硬變的進一步發展。這也是導致外科切除術后遠期死亡的病因，即腫瘤復發和慢性肝功能衰竭。肝癌患者的5年復發率超過60% [1-2]，而其中僅有10%～30%復發病例可再次行外科切除手術[3]。
1967年Thomas Starzl成功施行第1例人肝臟移植術；1980年免疫抑制治療（環孢素）的進展將肝移植的發展推向了一個新的階段。目前，在一部分中心，肝臟移植的5年生存率超過70% [4]。肝癌通常發生在人乙型肝炎或丙型肝炎病毒慢性感染的病例，并持續成為全世界范圍內第3大的癌癥死因，肝癌患者的平均生存期為6～20個月。在肝癌肝移植發展的早期，患者預后令人失望，5年生存率僅為15%，復發率高達75%，大部分肝癌患者一度被視為肝移植禁忌[5-6]。隨著肝移植技術的成熟，對肝癌生物學特性認識的提高以及大量臨床實踐的積累，肝癌肝移植的成功率及遠期生存率不斷提高。近10年肝癌肝移植手術數量顯著增加，截止目前，中國50%、美國25%及歐洲15%的肝移植受體患有肝癌。目前全世界肝移植專家共識認為，對符合米蘭標準（Milan標準）的肝癌行肝移植，術后無論長期生存率或無瘤生存率均可取得如終末期良性肝病行肝移植術后一樣的良好效果[7]。
然而，Milan標準過于嚴格，常常使許多超標準的患者失去治療機會。因此，不少肝移植中心都在進行超Milan標準的肝癌受體的肝移植療效的探索，不僅從腫瘤的大小，而且從腫瘤生物學特性制訂出各自的標準。現就國內外主要的肝移植中心對肝癌肝移植適應證選擇標準闡述如下。
1 Paul Brousse標準
1993年，法國Bismuth等[8]回顧性研究60例肝癌接受肝腫瘤切除和60例肝癌接受肝移植的病例資料，對患者的3年總生存率和無瘤生存率進行統計學分析，同時對相關的預后因素如腫瘤大小、腫瘤數目、門靜脈癌栓及組織學分級進行分析。結果發現，肝癌肝切除和肝癌肝移植病例可獲得相似的總生存率；肝癌肝移植病例的無瘤生存率要優于肝癌肝切除病例；當單發腫瘤、直徑＜3 cm，或2個腫瘤、腫瘤直徑之和＜3 cm時，肝癌肝移植的無瘤生存率明顯高于肝癌肝切除患者（分別為83%和18%，P < 0.001）；當腫瘤無明確邊界、有2個腫瘤、腫瘤直徑＞3 cm，或存在門靜脈癌栓時，肝癌肝移植患者存在術后復發高風險。根據上述研究結果，Bismuth等提出了Paul Brousse標準，內容包括：①單個腫瘤，腫瘤直徑＜3 cm；②腫瘤數目＜3個，最大直徑＜3 cm。當腫瘤直徑＞3 cm或腫瘤數目＞3個時，作者推薦為患者施行肝癌切除術。Paul Brousse標準第一次提出肝癌施行肝移植手術的入選標準，為后續的肝癌肝移植適應證的演進提供了參考。
2 Milan標準
1996年Mazzaferro及其團隊[9]提出了Milan標準，內容包括：①肝癌肝移植患者腫瘤為單發，直徑≤5 cm；②多個腫瘤，腫瘤個數不超過3個，每個腫瘤直徑≤3 cm；③無大血管侵犯。Mazzaferro所在意大利國家癌癥中心肝癌肝移植患者的5年無瘤生存率和總生存率分別為75%和83%。全世界其他肝移植中心，采用Milan標準作為肝癌肝移植適應證的標準，也取得了相似的生存效果[10-13]。在Milan標準提出之前，肝癌肝移植患者術后5年生存率低于40%，而采用Milan標準作為肝癌肝移植入選標準后，肝癌患者行肝移植術后的5年生存率提高至80%，全世界范圍肝癌接受肝移植手術的病例數目增加了5倍。2011年Mazzaferro團隊[14]對過去15年的肝癌肝移植進行了系統文獻回顧，結果發現，Milan標準是影響肝癌肝移植患者預后的獨立影響因素。2012年來自五大洲的300余名肝移植領域專家達成共識，一致推薦Milan標準作為目前肝癌肝移植適應證的基準標準，并以此標準作為評價其他肝癌肝移植標準的參照[15]。
來自器官募集及移植網絡（The Organ Procure-ment and Transplantation Network，OPTN）及歐洲肝移植注冊（ELTR）機構的報告[7]顯示，歐洲14%及美國17.2%接受肝移植的病例為肝細胞肝癌病例。隨著越來越多肝移植中心在肝癌肝移植的技術上的進步以及經驗的積累，肝癌肝移植的治療效果得到了明顯改善。有研究者[16]認為，Milan標準作為肝癌肝移植的適應證過于嚴格，排除了部分肝癌患者接受肝移植手術的可能性。Milan標準僅從影像學角度對肝癌患者的疾病分期進行評估，有過高估計腫瘤分期的可能。有研究[17-18]報道，Milan標準對疾病分期評估的準確性僅為60%～75%，并且Milan標準未將腫瘤血管侵犯作為主要的指標，而采用腫瘤大小和數目作為主要的預后因素，可能無法準確地預測腫瘤復發和生存時間。越來越多的研究結果[19-21]提示，腫瘤血管侵犯是預測肝癌腫瘤復發和生存時間的重要預后因素。然而，腫瘤的大小和數目與血管侵犯卻沒有顯著的線性關系。有研究[22]發現，50%腫瘤直徑＞4 cm及53%多個腫瘤的肝癌患者并未合并微血管的侵犯。
3 匹茲堡標準
鑒于肝癌的TNM分期在預測肝癌肝移植患者預后的缺陷，2000年Mash等[23]提出了肝癌肝移植的改良匹茲堡TNM分期標準（表 1），作者分析了237例肝癌肝移植患者的臨床資料，結果提示，血管侵犯、腫瘤葉間分布情況、淋巴結轉移及腫瘤最大直徑是肝癌肝移植術后無瘤生存期的獨立預測因素，而腫瘤數目并不是術后腫瘤復發的可靠預測指標。匹茲堡標準的具體內容包括：根據腫瘤有無血管侵犯、有無兩葉受累、腫瘤直徑、淋巴結轉移情況及有無肝外轉移將肝癌分成Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA及ⅣB共6期，其中Ⅰ～ⅢB期是肝移植的適應證。匹茲堡標準進一步放寬了肝癌肝移植對腫瘤大小的限制，更強調血管侵犯和淋巴結轉移的影響，該中心報道改良的匹茲堡TNMⅠ期（腫瘤大小不限、腫瘤局限在一葉、無血管侵犯和淋巴結轉移）肝癌肝移植術后平均無瘤生存期達190.9個月。匹茲堡標準只將有大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移三者出現任一項作為肝癌肝移植的禁忌證，而腫瘤的大小、數目及分布則未作為排除的標準；同時未考慮肝臟的疾病背景和肝功能情況，并且術前較難評估血管侵犯和淋巴結轉移的情況。因而，匹茲堡標準未被大多數肝移植中心所接受。
表1
肝癌的改良匹茲堡TNM分期標準
4 Toulouse標準
1997年Michel等[24]統計分析了6家法國醫學院校伴有肝硬變的215例肝癌患者的臨床資料，其中102例接受肝切除手術，113例接受肝移植手術。結果發現，肝切除手術組和肝移植手術組的5年生存率相似，分別為32%和31%（P=0.7）；然而，肝移植組的5年無瘤生存率明顯高于肝切除手術組，分別為60%和14%（P < 0.001）；肝移植手術、腫瘤數目及腫瘤大小是影響預后的獨立影響因素。Miche等依據上述預后影響因素，定義了一預后參數Ip用于預測腫瘤的復發。Ip=（Xie×1.41）+（Nbr T×0.19）+（Size TV×0.16），其中Xie=0代表接受肝移植，Xie=1表示接受肝切除，Nbr T代表腫瘤的數目，Size TV代表腫瘤最大直徑，并最終提出肝癌肝移植的Toul-ouse標準，即腫瘤為單個，直徑＜5 cm。作者認為該標準的肝癌患者行肝移植手術可獲得更佳的治療效果。
5 加利福尼亞大學舊金山分校標準
2001年Yao等[17]提出了加利福尼亞大學舊金山分校（University of California，San Fancisco，UCSF）標準，具體內容：①單一腫瘤直徑≤6.5 cm；②多個腫瘤，腫瘤數目≤3個，每個腫瘤直徑≤4.5 cm，累計腫瘤直徑≤8 cm；③無大血管侵犯及肝外轉移。近年來，支持應用UCSF標準來篩選肝癌肝移植受體的研究逐漸增多，UCSF標準擴大了Milan標準的適應證范圍，但又不明顯降低術后生存率，這一點為Milan標準所不及。然而，UCSF標準的不足之處在于標準提出是基于回顧性研究，并且UCSF標準僅僅是在腫瘤直徑突破了Milan標準的限制，并未將肝癌生物學特性納入標準中。一項多中心的研究[25]采用UCSF標準，將肝癌肝移植患者分為Milan標準組和UCSF標準組（超出Milan標準組），比較兩組患者的生存率，結果發現UCSF組的生存率相對較低，盡管兩組的差異無統計學意義。對此，UCSF和加利福尼亞大學洛杉磯分校的肝移植團隊，各自對UCSF標準作為肝癌肝移植的適應證，統計分析肝癌肝移植患者的5年生存率分別為80.9%（平均隨訪時間為26個月）和64%（平均隨訪時間為6.6年）[25-26]。
6 成都標準
2005年嚴律南[27]對四川大學華西醫院肝移植中心1999年2月～2005年2月期間施行肝癌肝移植病例112例，進行分析研究發現，該中心肝癌行肝移植手術患者1、3及5年總生存率分別為75.34%、62.34%及49.87%，超過Milan標準的大肝癌肝移植后仍可獲得較好的生存率，其中腫瘤為單個，甚至腫瘤直徑＞10 cm或多個腫瘤仍局限于半肝者，3年生存率可達77%，腫瘤已彌漫全肝但無肝外轉移者2年生存率可達73.8%。但門靜脈主干有癌栓者1年生存率僅為20%。因此，嚴律南等提出了“成都標準”，具體內容：①小肝癌及尚可切除的肝癌并重度肝硬變或肝功能不全者；②不能切除的大肝癌，尚無門靜脈主干癌栓或遠處轉移者；③伴有門靜脈主干癌栓者應作為肝移植的禁忌證。
2009年嚴律南等依據165例肝癌肝移植（2000年1月～2006年10月）患者的臨床研究，提出了成都標準的修訂版本：①無論腫瘤個數及腫瘤分布，所有腫瘤直徑之和≤9 cm；②無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移。符合該標準的肝癌肝移植患者1及5年生存率和無瘤生存率分別為97.6%及82.8%和90.7%及68.8%，與Milan標準及UCSF標準近似[28]。
7 上海復旦標準
2006年復旦大學肝癌研究所樊嘉等通過回顧性分析2001～2006年期間251例在復旦大學肝癌研究所接受肝移植手術的肝癌病例資料（經典原位肝臟移植-靜脈轉流5例、經典原位肝移植-不轉流238例、背馱式肝移植8例；其中活體肝移植1例、肝腎聯合移植6例、肝心聯合移植1例、再移植5例），較了不同肝癌肝移植適應證對患者術后生存率及無瘤生存率的影響。研究結果發現，93例符合Milan標準，其術后1、2及3年生存率分別為86%、77%及77%，無瘤生存率分別為91%、86%及86%；131例符合UCSF標準，其術后1、2及3年的生存率分別為90%、83%及83%，無瘤生存率分別為92%、89%及89%；207例符合匹茲堡標準，其術后1、2及3年的生存率分別為84%、74%及67%，無瘤生存率分別為85%、83%及73%。然而，超出匹茲堡標準者其術后1、2及3年的生存率和無瘤生存率則顯著降低（65%、43%及43%和47%、43%及43%）。在此研究基礎上，該中心提出了“上海復旦標準”[29]，具體內容：①單發腫瘤直徑≤9 cm；②多個腫瘤，數目≤3個，且最大腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤9 cm；③無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移。當采用復旦標準后，肝癌肝移植患者術后1、2及3年生存率及無瘤生存率分別為88%、80%及90%和90%、88%及88%，與最嚴格的Milan標準相比差異無統計學意義，但入選病例顯著增加至151例。復旦標準擴大了肝癌肝移植適應證的范圍，且未降低術后肝癌肝移植術后總體生存率及無瘤生存率。
2009年樊嘉等[30]公布了一項1 078例肝癌肝移植患者的上海7個肝移植中心的臨床研究，結果提示：符合上海復旦標準的肝癌肝移植患者可獲得與Milan標準近似的總生存率和無瘤生存率。
8 京都標準
2007年Takada等[31]對136例肝癌接受活體肝臟移植的病例進行臨床研究，其中74例符合Milan標準，62例超出Milan標準。該研究對兩組病例進行腫瘤復發率和生存率的比較，結果發現，超出Milan準組中腫瘤數目≤10個并且單個腫瘤直徑≤5 cm的患者腫瘤復發率和生存率與Milan標準組近似。在此基礎上，研究者利用多因素分析的統計學方法，提出了京都標準（Kyoto標準），具體內容為：①腫瘤數目≤10個；②單個腫瘤直徑均≤5 cm；③異常凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）≤400 mAU/mL。應用京都標準對該系列病例再次分組（京都標準組和超出京都標準組）比較腫瘤復發率和生存率，結果發現京都標準組較超出京都標準組的5年復發率更低（5%比61%，P < 0.000 1），并且5年生存期率更高（87%比37%，P < 0.000 1）。
然而，一項來自日本49個移植中心的316例接受活體肝臟移植的肝癌患者的臨床研究結果提示，符合Milan標準的肝癌患者，在接受活體肝臟移植后，腫瘤復發的概率更低，生存率更高。術前的甲胎蛋白（AFP）、腫瘤直徑、血管浸潤及腫瘤的兩葉分布是肝癌活體肝移植術后復發的獨立危險因素。因此，肝癌活體肝臟移植適應證的擴大仍需要更大樣本的臨床研究證實[32]。
9 峨山標準
2008年韓國峨山醫學中心Lee等[33]，通過對221例肝癌活體肝臟移植的病例進行回顧性分析，提出峨山標準（Asan標準），具體內容為：①腫瘤直徑＜5 cm；②腫瘤數目＜6個；③無大血管的侵犯。研究結果提示，符合峨山標準的與超出峨山標準的肝癌肝移植患者相比，5年生存率更高（76.3%比18.9%），5年腫瘤復發率更低（15%比73.6%），獲得了與Milan標準及UCSF標準相似的遠期生存率及腫瘤復發率。Asan標準的提出，擴大了肝癌活體肝移植的適應證，增加了從活體肝臟移植手術中獲益的肝癌患者數量。
10 杭州標準
Milan標準及UCSF標準的科學性和有效性已在全世界范圍內得到廣泛認可，但這兩種標準并未考慮組織分型，并且不少意見認為Milan標準及UCSF標準作為肝癌肝移植適應證的標準過于嚴格，可以在不降低肝移植術后生存率的前提下將肝癌肝移植適應證擴大。中國作為肝癌的高發區，若僅僅采用上述兩個標準，肝癌肝移植的應用將受到較大限制。另外，由于我國肝癌人群基數龐大，大多數患者就診時多為中晚期，同時合并乙肝肝硬變背景，根治性肝癌切除率低且術后復發率低，肝移植可能是這些患者治愈的唯一希望。2008年浙江大學醫學院附屬第一醫院肝移植中心通過系統回顧10余年的臨床研究，提出了杭州標準[34]，其具體內容：①腫瘤無大血管侵犯和肝外轉移；②所有腫瘤結節直徑之和≤8 cm；或所有腫瘤結節直徑之和＞8 cm，但滿足術前AFP < 400μg/mL且組織學分型為高、中分化。該研究結果發現，符合杭州標準的肝癌肝移植患者1年生存率＞90%，3年生存率＞70%，然而超過杭州標準的肝癌患者肝移植術后1年生存率僅為49%。杭州標準超越Milan標準，使得更多肝癌患者能接受肝移植手術治療，并取得和符合Milan標準患者相似的5年生存率。1年無瘤生存率83.7%，1年總生存率92.8%；5年無瘤生存率為62.4%，5年總生存率為70.7%。杭州標準不僅考慮腫瘤大小，而且將腫瘤的生物學行為特點列入肝癌肝移植適應證的指標中。然而，作為肝癌肝移植適應證的擴大，杭州標準仍需更大樣本的前瞻性臨床研究加以證實。
11 “Up to 7”標準
2009年9月，在意大利舉行的國際肝癌協會年會上，一項包含歐洲和美國多個肝移植中心的研究，通過對美國西奈山醫學中心和意大利帕多瓦大學，共1 112例肝癌肝移植患者的臨床數據進行分析，發現肝腫瘤的數量和直徑是影響肝癌患者預后的重要因素，當腫瘤數量和腫瘤的最大直徑之和≤7時，肝癌肝移植患者術后1年腫瘤復發率為4%，5年腫瘤復發率為14%，5年生存率可以達到71.2%。依據該研究結果，Mazzaferro等[35]提出了“Up to 7”標準。然而，由于該項研究為回顧性研究，存在著局限性，忽略了其他與肝癌肝移植預后相關的指標，如腫瘤的分級，并且該標準研究所納入的肝癌病例為無微血管侵犯的病例，但現有的技術手段無法在移植術前準確判斷是否存在微血管侵犯。
12 多倫多標準
2011年加拿大多倫多大學肝移植中心DuBay等[36]回顧性分析該中心1996～2008年期間因肝癌接受肝移植手術治療患者的病例資料，針對超出Milan標準的肝癌病例，提出多倫多標準，具體內容為：①無腫瘤大小或數目的限制；②無因肝癌引起的全身癥狀；③影像學檢查未發現血管侵犯，腫瘤穿刺的組織學結果提示腫瘤非低分化。研究結果發現，在超出Milan標準的肝癌患者中，符合多倫多標準的肝癌肝移植患者的生存率得到明顯提高（P=0.034）；AFP＞400μg/mL的肝癌肝移植患者無瘤生存率更低（危險比為2.3，P=0.031）。多倫多標準第一次提出影像學對于肝癌肝移植患者的病情評估并不可靠，現有影像學檢查通常會高估或低估腫瘤分期；符合多倫多標準的肝癌患者，可不考慮腫瘤的大小或數目，可獲得與采用更嚴格肝癌肝移植適應證相近或更佳的5年總生存率（72%）和無瘤生存率（68%）。
13 小結
在上述肝癌肝移植的適應證中，Milan標準和UCSF標準作為肝移植治療肝癌的行業標準已得到全世界的廣泛認可。然而，為了使更多的肝癌患者從肝移植手術中獲益，勢必需要對肝癌肝移植適應證進行安全擴大。因此，肝癌肝移植適應證的擴大，一方面需要未來大樣本、前瞻性的臨床研究加以證明；另一方面，需要在現有臨床指標基礎上，結合細胞學或分子生物學的標志物，如腫瘤免疫學及免疫耐受相關的生物學標志物，為肝癌肝移植患者提供更佳的入選標準。各肝癌肝移植標準提出時間見圖 1，各肝癌肝移植標準的適應證見表 2。
圖1
各肝癌肝移植標準提出時間
表2
各肝癌肝移植標準的適應證
外科切除被認為是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，下文簡稱肝癌）的主要治療手段，但合并肝功能嚴重不全的肝癌患者往往無法耐受外科手術切除。約80%肝癌患者存在肝硬變背景，外科切除無法阻止肝癌患者剩余肝臟的癌變過程及肝硬變的進一步發展。這也是導致外科切除術后遠期死亡的病因，即腫瘤復發和慢性肝功能衰竭。肝癌患者的5年復發率超過60% [1-2]，而其中僅有10%～30%復發病例可再次行外科切除手術[3]。
1967年Thomas Starzl成功施行第1例人肝臟移植術；1980年免疫抑制治療（環孢素）的進展將肝移植的發展推向了一個新的階段。目前，在一部分中心，肝臟移植的5年生存率超過70% [4]。肝癌通常發生在人乙型肝炎或丙型肝炎病毒慢性感染的病例，并持續成為全世界范圍內第3大的癌癥死因，肝癌患者的平均生存期為6～20個月。在肝癌肝移植發展的早期，患者預后令人失望，5年生存率僅為15%，復發率高達75%，大部分肝癌患者一度被視為肝移植禁忌[5-6]。隨著肝移植技術的成熟，對肝癌生物學特性認識的提高以及大量臨床實踐的積累，肝癌肝移植的成功率及遠期生存率不斷提高。近10年肝癌肝移植手術數量顯著增加，截止目前，中國50%、美國25%及歐洲15%的肝移植受體患有肝癌。目前全世界肝移植專家共識認為，對符合米蘭標準（Milan標準）的肝癌行肝移植，術后無論長期生存率或無瘤生存率均可取得如終末期良性肝病行肝移植術后一樣的良好效果[7]。
然而，Milan標準過于嚴格，常常使許多超標準的患者失去治療機會。因此，不少肝移植中心都在進行超Milan標準的肝癌受體的肝移植療效的探索，不僅從腫瘤的大小，而且從腫瘤生物學特性制訂出各自的標準。現就國內外主要的肝移植中心對肝癌肝移植適應證選擇標準闡述如下。
1 Paul Brousse標準
1993年，法國Bismuth等[8]回顧性研究60例肝癌接受肝腫瘤切除和60例肝癌接受肝移植的病例資料，對患者的3年總生存率和無瘤生存率進行統計學分析，同時對相關的預后因素如腫瘤大小、腫瘤數目、門靜脈癌栓及組織學分級進行分析。結果發現，肝癌肝切除和肝癌肝移植病例可獲得相似的總生存率；肝癌肝移植病例的無瘤生存率要優于肝癌肝切除病例；當單發腫瘤、直徑＜3 cm，或2個腫瘤、腫瘤直徑之和＜3 cm時，肝癌肝移植的無瘤生存率明顯高于肝癌肝切除患者（分別為83%和18%，P < 0.001）；當腫瘤無明確邊界、有2個腫瘤、腫瘤直徑＞3 cm，或存在門靜脈癌栓時，肝癌肝移植患者存在術后復發高風險。根據上述研究結果，Bismuth等提出了Paul Brousse標準，內容包括：①單個腫瘤，腫瘤直徑＜3 cm；②腫瘤數目＜3個，最大直徑＜3 cm。當腫瘤直徑＞3 cm或腫瘤數目＞3個時，作者推薦為患者施行肝癌切除術。Paul Brousse標準第一次提出肝癌施行肝移植手術的入選標準，為后續的肝癌肝移植適應證的演進提供了參考。
2 Milan標準
1996年Mazzaferro及其團隊[9]提出了Milan標準，內容包括：①肝癌肝移植患者腫瘤為單發，直徑≤5 cm；②多個腫瘤，腫瘤個數不超過3個，每個腫瘤直徑≤3 cm；③無大血管侵犯。Mazzaferro所在意大利國家癌癥中心肝癌肝移植患者的5年無瘤生存率和總生存率分別為75%和83%。全世界其他肝移植中心，采用Milan標準作為肝癌肝移植適應證的標準，也取得了相似的生存效果[10-13]。在Milan標準提出之前，肝癌肝移植患者術后5年生存率低于40%，而采用Milan標準作為肝癌肝移植入選標準后，肝癌患者行肝移植術后的5年生存率提高至80%，全世界范圍肝癌接受肝移植手術的病例數目增加了5倍。2011年Mazzaferro團隊[14]對過去15年的肝癌肝移植進行了系統文獻回顧，結果發現，Milan標準是影響肝癌肝移植患者預后的獨立影響因素。2012年來自五大洲的300余名肝移植領域專家達成共識，一致推薦Milan標準作為目前肝癌肝移植適應證的基準標準，并以此標準作為評價其他肝癌肝移植標準的參照[15]。
來自器官募集及移植網絡（The Organ Procure-ment and Transplantation Network，OPTN）及歐洲肝移植注冊（ELTR）機構的報告[7]顯示，歐洲14%及美國17.2%接受肝移植的病例為肝細胞肝癌病例。隨著越來越多肝移植中心在肝癌肝移植的技術上的進步以及經驗的積累，肝癌肝移植的治療效果得到了明顯改善。有研究者[16]認為，Milan標準作為肝癌肝移植的適應證過于嚴格，排除了部分肝癌患者接受肝移植手術的可能性。Milan標準僅從影像學角度對肝癌患者的疾病分期進行評估，有過高估計腫瘤分期的可能。有研究[17-18]報道，Milan標準對疾病分期評估的準確性僅為60%～75%，并且Milan標準未將腫瘤血管侵犯作為主要的指標，而采用腫瘤大小和數目作為主要的預后因素，可能無法準確地預測腫瘤復發和生存時間。越來越多的研究結果[19-21]提示，腫瘤血管侵犯是預測肝癌腫瘤復發和生存時間的重要預后因素。然而，腫瘤的大小和數目與血管侵犯卻沒有顯著的線性關系。有研究[22]發現，50%腫瘤直徑＞4 cm及53%多個腫瘤的肝癌患者并未合并微血管的侵犯。
3 匹茲堡標準
鑒于肝癌的TNM分期在預測肝癌肝移植患者預后的缺陷，2000年Mash等[23]提出了肝癌肝移植的改良匹茲堡TNM分期標準（表 1），作者分析了237例肝癌肝移植患者的臨床資料，結果提示，血管侵犯、腫瘤葉間分布情況、淋巴結轉移及腫瘤最大直徑是肝癌肝移植術后無瘤生存期的獨立預測因素，而腫瘤數目并不是術后腫瘤復發的可靠預測指標。匹茲堡標準的具體內容包括：根據腫瘤有無血管侵犯、有無兩葉受累、腫瘤直徑、淋巴結轉移情況及有無肝外轉移將肝癌分成Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA及ⅣB共6期，其中Ⅰ～ⅢB期是肝移植的適應證。匹茲堡標準進一步放寬了肝癌肝移植對腫瘤大小的限制，更強調血管侵犯和淋巴結轉移的影響，該中心報道改良的匹茲堡TNMⅠ期（腫瘤大小不限、腫瘤局限在一葉、無血管侵犯和淋巴結轉移）肝癌肝移植術后平均無瘤生存期達190.9個月。匹茲堡標準只將有大血管侵犯、淋巴結受累或遠處轉移三者出現任一項作為肝癌肝移植的禁忌證，而腫瘤的大小、數目及分布則未作為排除的標準；同時未考慮肝臟的疾病背景和肝功能情況，并且術前較難評估血管侵犯和淋巴結轉移的情況。因而，匹茲堡標準未被大多數肝移植中心所接受。
表1
肝癌的改良匹茲堡TNM分期標準
4 Toulouse標準
1997年Michel等[24]統計分析了6家法國醫學院校伴有肝硬變的215例肝癌患者的臨床資料，其中102例接受肝切除手術，113例接受肝移植手術。結果發現，肝切除手術組和肝移植手術組的5年生存率相似，分別為32%和31%（P=0.7）；然而，肝移植組的5年無瘤生存率明顯高于肝切除手術組，分別為60%和14%（P < 0.001）；肝移植手術、腫瘤數目及腫瘤大小是影響預后的獨立影響因素。Miche等依據上述預后影響因素，定義了一預后參數Ip用于預測腫瘤的復發。Ip=（Xie×1.41）+（Nbr T×0.19）+（Size TV×0.16），其中Xie=0代表接受肝移植，Xie=1表示接受肝切除，Nbr T代表腫瘤的數目，Size TV代表腫瘤最大直徑，并最終提出肝癌肝移植的Toul-ouse標準，即腫瘤為單個，直徑＜5 cm。作者認為該標準的肝癌患者行肝移植手術可獲得更佳的治療效果。
5 加利福尼亞大學舊金山分校標準
2001年Yao等[17]提出了加利福尼亞大學舊金山分校（University of California，San Fancisco，UCSF）標準，具體內容：①單一腫瘤直徑≤6.5 cm；②多個腫瘤，腫瘤數目≤3個，每個腫瘤直徑≤4.5 cm，累計腫瘤直徑≤8 cm；③無大血管侵犯及肝外轉移。近年來，支持應用UCSF標準來篩選肝癌肝移植受體的研究逐漸增多，UCSF標準擴大了Milan標準的適應證范圍，但又不明顯降低術后生存率，這一點為Milan標準所不及。然而，UCSF標準的不足之處在于標準提出是基于回顧性研究，并且UCSF標準僅僅是在腫瘤直徑突破了Milan標準的限制，并未將肝癌生物學特性納入標準中。一項多中心的研究[25]采用UCSF標準，將肝癌肝移植患者分為Milan標準組和UCSF標準組（超出Milan標準組），比較兩組患者的生存率，結果發現UCSF組的生存率相對較低，盡管兩組的差異無統計學意義。對此，UCSF和加利福尼亞大學洛杉磯分校的肝移植團隊，各自對UCSF標準作為肝癌肝移植的適應證，統計分析肝癌肝移植患者的5年生存率分別為80.9%（平均隨訪時間為26個月）和64%（平均隨訪時間為6.6年）[25-26]。
6 成都標準
2005年嚴律南[27]對四川大學華西醫院肝移植中心1999年2月～2005年2月期間施行肝癌肝移植病例112例，進行分析研究發現，該中心肝癌行肝移植手術患者1、3及5年總生存率分別為75.34%、62.34%及49.87%，超過Milan標準的大肝癌肝移植后仍可獲得較好的生存率，其中腫瘤為單個，甚至腫瘤直徑＞10 cm或多個腫瘤仍局限于半肝者，3年生存率可達77%，腫瘤已彌漫全肝但無肝外轉移者2年生存率可達73.8%。但門靜脈主干有癌栓者1年生存率僅為20%。因此，嚴律南等提出了“成都標準”，具體內容：①小肝癌及尚可切除的肝癌并重度肝硬變或肝功能不全者；②不能切除的大肝癌，尚無門靜脈主干癌栓或遠處轉移者；③伴有門靜脈主干癌栓者應作為肝移植的禁忌證。
2009年嚴律南等依據165例肝癌肝移植（2000年1月～2006年10月）患者的臨床研究，提出了成都標準的修訂版本：①無論腫瘤個數及腫瘤分布，所有腫瘤直徑之和≤9 cm；②無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移。符合該標準的肝癌肝移植患者1及5年生存率和無瘤生存率分別為97.6%及82.8%和90.7%及68.8%，與Milan標準及UCSF標準近似[28]。
7 上海復旦標準
2006年復旦大學肝癌研究所樊嘉等通過回顧性分析2001～2006年期間251例在復旦大學肝癌研究所接受肝移植手術的肝癌病例資料（經典原位肝臟移植-靜脈轉流5例、經典原位肝移植-不轉流238例、背馱式肝移植8例；其中活體肝移植1例、肝腎聯合移植6例、肝心聯合移植1例、再移植5例），較了不同肝癌肝移植適應證對患者術后生存率及無瘤生存率的影響。研究結果發現，93例符合Milan標準，其術后1、2及3年生存率分別為86%、77%及77%，無瘤生存率分別為91%、86%及86%；131例符合UCSF標準，其術后1、2及3年的生存率分別為90%、83%及83%，無瘤生存率分別為92%、89%及89%；207例符合匹茲堡標準，其術后1、2及3年的生存率分別為84%、74%及67%，無瘤生存率分別為85%、83%及73%。然而，超出匹茲堡標準者其術后1、2及3年的生存率和無瘤生存率則顯著降低（65%、43%及43%和47%、43%及43%）。在此研究基礎上，該中心提出了“上海復旦標準”[29]，具體內容：①單發腫瘤直徑≤9 cm；②多個腫瘤，數目≤3個，且最大腫瘤直徑≤5 cm，全部腫瘤直徑總和≤9 cm；③無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移。當采用復旦標準后，肝癌肝移植患者術后1、2及3年生存率及無瘤生存率分別為88%、80%及90%和90%、88%及88%，與最嚴格的Milan標準相比差異無統計學意義，但入選病例顯著增加至151例。復旦標準擴大了肝癌肝移植適應證的范圍，且未降低術后肝癌肝移植術后總體生存率及無瘤生存率。
2009年樊嘉等[30]公布了一項1 078例肝癌肝移植患者的上海7個肝移植中心的臨床研究，結果提示：符合上海復旦標準的肝癌肝移植患者可獲得與Milan標準近似的總生存率和無瘤生存率。
8 京都標準
2007年Takada等[31]對136例肝癌接受活體肝臟移植的病例進行臨床研究，其中74例符合Milan標準，62例超出Milan標準。該研究對兩組病例進行腫瘤復發率和生存率的比較，結果發現，超出Milan準組中腫瘤數目≤10個并且單個腫瘤直徑≤5 cm的患者腫瘤復發率和生存率與Milan標準組近似。在此基礎上，研究者利用多因素分析的統計學方法，提出了京都標準（Kyoto標準），具體內容為：①腫瘤數目≤10個；②單個腫瘤直徑均≤5 cm；③異常凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）≤400 mAU/mL。應用京都標準對該系列病例再次分組（京都標準組和超出京都標準組）比較腫瘤復發率和生存率，結果發現京都標準組較超出京都標準組的5年復發率更低（5%比61%，P < 0.000 1），并且5年生存期率更高（87%比37%，P < 0.000 1）。
然而，一項來自日本49個移植中心的316例接受活體肝臟移植的肝癌患者的臨床研究結果提示，符合Milan標準的肝癌患者，在接受活體肝臟移植后，腫瘤復發的概率更低，生存率更高。術前的甲胎蛋白（AFP）、腫瘤直徑、血管浸潤及腫瘤的兩葉分布是肝癌活體肝移植術后復發的獨立危險因素。因此，肝癌活體肝臟移植適應證的擴大仍需要更大樣本的臨床研究證實[32]。
9 峨山標準
2008年韓國峨山醫學中心Lee等[33]，通過對221例肝癌活體肝臟移植的病例進行回顧性分析，提出峨山標準（Asan標準），具體內容為：①腫瘤直徑＜5 cm；②腫瘤數目＜6個；③無大血管的侵犯。研究結果提示，符合峨山標準的與超出峨山標準的肝癌肝移植患者相比，5年生存率更高（76.3%比18.9%），5年腫瘤復發率更低（15%比73.6%），獲得了與Milan標準及UCSF標準相似的遠期生存率及腫瘤復發率。Asan標準的提出，擴大了肝癌活體肝移植的適應證，增加了從活體肝臟移植手術中獲益的肝癌患者數量。
10 杭州標準
Milan標準及UCSF標準的科學性和有效性已在全世界范圍內得到廣泛認可，但這兩種標準并未考慮組織分型，并且不少意見認為Milan標準及UCSF標準作為肝癌肝移植適應證的標準過于嚴格，可以在不降低肝移植術后生存率的前提下將肝癌肝移植適應證擴大。中國作為肝癌的高發區，若僅僅采用上述兩個標準，肝癌肝移植的應用將受到較大限制。另外，由于我國肝癌人群基數龐大，大多數患者就診時多為中晚期，同時合并乙肝肝硬變背景，根治性肝癌切除率低且術后復發率低，肝移植可能是這些患者治愈的唯一希望。2008年浙江大學醫學院附屬第一醫院肝移植中心通過系統回顧10余年的臨床研究，提出了杭州標準[34]，其具體內容：①腫瘤無大血管侵犯和肝外轉移；②所有腫瘤結節直徑之和≤8 cm；或所有腫瘤結節直徑之和＞8 cm，但滿足術前AFP < 400μg/mL且組織學分型為高、中分化。該研究結果發現，符合杭州標準的肝癌肝移植患者1年生存率＞90%，3年生存率＞70%，然而超過杭州標準的肝癌患者肝移植術后1年生存率僅為49%。杭州標準超越Milan標準，使得更多肝癌患者能接受肝移植手術治療，并取得和符合Milan標準患者相似的5年生存率。1年無瘤生存率83.7%，1年總生存率92.8%；5年無瘤生存率為62.4%，5年總生存率為70.7%。杭州標準不僅考慮腫瘤大小，而且將腫瘤的生物學行為特點列入肝癌肝移植適應證的指標中。然而，作為肝癌肝移植適應證的擴大，杭州標準仍需更大樣本的前瞻性臨床研究加以證實。
11 “Up to 7”標準
2009年9月，在意大利舉行的國際肝癌協會年會上，一項包含歐洲和美國多個肝移植中心的研究，通過對美國西奈山醫學中心和意大利帕多瓦大學，共1 112例肝癌肝移植患者的臨床數據進行分析，發現肝腫瘤的數量和直徑是影響肝癌患者預后的重要因素，當腫瘤數量和腫瘤的最大直徑之和≤7時，肝癌肝移植患者術后1年腫瘤復發率為4%，5年腫瘤復發率為14%，5年生存率可以達到71.2%。依據該研究結果，Mazzaferro等[35]提出了“Up to 7”標準。然而，由于該項研究為回顧性研究，存在著局限性，忽略了其他與肝癌肝移植預后相關的指標，如腫瘤的分級，并且該標準研究所納入的肝癌病例為無微血管侵犯的病例，但現有的技術手段無法在移植術前準確判斷是否存在微血管侵犯。
12 多倫多標準
2011年加拿大多倫多大學肝移植中心DuBay等[36]回顧性分析該中心1996～2008年期間因肝癌接受肝移植手術治療患者的病例資料，針對超出Milan標準的肝癌病例，提出多倫多標準，具體內容為：①無腫瘤大小或數目的限制；②無因肝癌引起的全身癥狀；③影像學檢查未發現血管侵犯，腫瘤穿刺的組織學結果提示腫瘤非低分化。研究結果發現，在超出Milan標準的肝癌患者中，符合多倫多標準的肝癌肝移植患者的生存率得到明顯提高（P=0.034）；AFP＞400μg/mL的肝癌肝移植患者無瘤生存率更低（危險比為2.3，P=0.031）。多倫多標準第一次提出影像學對于肝癌肝移植患者的病情評估并不可靠，現有影像學檢查通常會高估或低估腫瘤分期；符合多倫多標準的肝癌患者，可不考慮腫瘤的大小或數目，可獲得與采用更嚴格肝癌肝移植適應證相近或更佳的5年總生存率（72%）和無瘤生存率（68%）。
13 小結
在上述肝癌肝移植的適應證中，Milan標準和UCSF標準作為肝移植治療肝癌的行業標準已得到全世界的廣泛認可。然而，為了使更多的肝癌患者從肝移植手術中獲益，勢必需要對肝癌肝移植適應證進行安全擴大。因此，肝癌肝移植適應證的擴大，一方面需要未來大樣本、前瞻性的臨床研究加以證明；另一方面，需要在現有臨床指標基礎上，結合細胞學或分子生物學的標志物，如腫瘤免疫學及免疫耐受相關的生物學標志物，為肝癌肝移植患者提供更佳的入選標準。各肝癌肝移植標準提出時間見圖 1，各肝癌肝移植標準的適應證見表 2。
圖1
各肝癌肝移植標準提出時間
表2
各肝癌肝移植標準的適應證
