引用本文： 姜楠, 楊揚. 肝癌肝移植適應證標準的變遷及思考. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 389-391. doi: 10.7507/1007-9424.20140095 復制
肝移植術是公認對終末期肝病的一種有效的治療措施。肝移植術發展至今，已有50余年歷史，其對終末期肝病的療效已得到公認。對于肝癌患者，在妥善把握適應證的情況下，肝移植術亦可獲得良好的療效。而肝癌肝移植的適應證標準也經歷了從無到有、從簡到繁的發展過程。
1 肝癌肝移植適應證標準的變遷
最早被總結并廣泛應用的肝癌肝移植適應證標準是Mazzaffero等[1]在1996年提出的米蘭標準，該標準以腫瘤數目、直徑、浸潤范圍及遠處轉移為基礎，在臨床應用后使肝癌肝移植患者的5年生存率得到了顯著提高，并為后續的相關研究建立了理論依據。此后在米蘭標準基礎上，研究者們針對是否需要擴大肝癌肝移植標準進行了大量的后續研究，并取得了顯著成果，包括UCSF標準[2-3]、Pittsburgh改良TN標準[4-5]、Up-to-Seven標準[6]、腫瘤總體積（TTV）標準[7]、國內的杭州標準[8]等擴大標準相繼被提出。目前應用較廣泛的標準見表 1。
表1
應用較廣泛的肝癌肝移植適應證標準
米蘭標準作為最早被提出的肝癌肝移植適應證標準，在經過了10余年的臨床應用后，其對肝癌肝移植患者生存率及復發率的改善已在多中心的臨床研究中被證實，其術后5年生存率甚至可高達70% [9-10]。然而，在臨床應用的過程中，有研究者[11]發現，部分超出米蘭標準的患者在行肝移植治療后，其5年生存率與米蘭標準相比并無顯著性差異；此外，米蘭標準對腫瘤分化、肝功能情況、患者基礎疾病（如肝炎）等方面并無涉及。因此，有關擴大化米蘭標準的研究不斷在進行，相關的擴大標準亦不斷被提出。其中，最具代表性的即為加州大學舊金山分校（UCSF）在2001年提出的UCSF標準（表 1）。UCSF標準在腫瘤直徑方面較米蘭標準有所擴大，而后續研究[12-14]表明，符合該標準的患者在5年生存率方面與米蘭標準并無顯著性差異。在此之后，西班牙、日本、韓國以及我國均提出了擴大化的肝癌肝移植適應證標準，上述標準均以米蘭標準為基礎，并對腫瘤大小、數目等指標做出了調整。提出米蘭標準的Mazzaffero小組在2009年也提出了腫瘤數目（個）和最大腫瘤直徑（cm）之和不超過7的Up-to-Seven標準，并被稱為新米蘭標準[6, 15]。
2008年，多倫多大學的Toso等[7]提出了TTV概念，認為TTV≤115 cm3可作為肝癌肝移植的適應證（表 1）。TTV的概念與前述以米蘭標準為基礎的各項適應證標準不同，其對單個腫瘤大小及腫瘤數目并無明確界定，而以腫瘤總體積為切入點，為今后的研究開辟了新的思路。
2 腫瘤大小及數目在肝癌肝移植適應證標準中的重要性
從肝癌肝移植適應證標準的變遷中，我們可以發現，腫瘤大小和數目是貫穿于各項標準之中的核心指標。一項涉及了多個中心的回顧性研究[16]對腫瘤大小及數目對肝癌肝移植預后的影響做出了分析，得到如下結論：①當患者腫瘤總直徑≥10 cm時，患者死亡風險較腫瘤總直徑＜10 cm者高5倍；腫瘤總直徑≥9 cm者死亡風險較＜9 cm者高2倍（值得注意的是，米蘭標準中腫瘤數目≤3個，最大直徑≤3 cm的標準即包含腫瘤總直徑≤9 cm）。②多個腫瘤者的死亡風險較單個腫瘤者高2倍。然而，由于影像學診斷技術的限制，一些腫瘤直徑＜1 cm的腫瘤在部分研究開始時可能無法被診斷出來，導致研究者對初始腫瘤數目的判斷可能并不準確。因此我們有理由懷疑，這類小病灶對肝癌肝移植患者的預后影響或許并不顯著。對于TTV，當符合TTV≤115 cm3時，患者5年生存率與符合米蘭標準及UCSF標準者無顯著性差異。該標準的可靠性在隨后的一項涉及6 478例患者的研究[17-18]中被進一步證實，同時該研究進一步提出TTV＞115 cm3且AFP＞400μg/L是預后不良的獨立危險因素，此類患者術后3年生存率＜50%，可作為一項可靠的排除標準。
3 肝癌肝移植適應證標準擴大化的思考
毫無疑問，在經歷了近20年的發展后，肝癌肝移植的適應證標準有了長足的發展和進步，越來越多的肝癌患者從肝移植術中獲益。無論是米蘭標準還是后續研究中被提出的擴大化標準，都是在經過臨床研究后得出的結論。肝癌肝移植適應證標準的擴大化，使越來越多的肝癌患者得到了手術機會，延長了生存時間。然而，肝癌肝移植適應證標準的擴大化亦帶來許多問題。我們認為：①肝癌肝移植適應證的擴大不能以明顯降低生存率為代價。目前良性終末期肝病行肝移植術后5年存活率為70%～80%，擴大的肝癌肝移植適應證術后5年存活率至少要達到60%～70%才能被倫理所接受。而且適應證的擴大將導致符合肝移植術適應證的患者不斷增多，等待肝源的時間將相應延長，部分更適合行肝移植術的肝癌患者可能由此錯過手術時機甚至失去手術機會。此外，評價肝癌肝移植適應證標準的指標除5年生存率外，其復發率和無瘤生存時間均應考慮入內。②肝癌肝移植適應證標準可因地域相關病因學而有所不同。目前，適應證標準大多是基于國外研究基礎上提出的，而國內肝癌患者多數具有乙肝病史，適于中國國情的肝癌肝移植標準有待國內多家移植中心進一步驗證。對于近年提出的新標準，如京都大學標準、韓國標準、納瓦拉大學標準等，均為單中心或較少中心的研究，缺乏多中心、長時間的臨床研究，有一定的局限性。③肝癌肝移植標準應該將影響預后的多種因素綜合考慮，如病因學、腫瘤生物學等指標。現行的各大肝癌肝移植適應證標準大多以米蘭標準為基礎，以腫瘤大小、數目作為單一的評價指標，而患者肝功能狀況、腫瘤組織學分期、基礎疾病情況（如肝炎）、患者對治療的反應等指標幾乎未被納入。目前，TTV標準以及我國的杭州標準已將腫瘤學指標AFP水平納入評價指標[18-21]。盡管如此，患者的肝功能評分（如Child-Pugh分級）、術前是否患有肝炎及肝炎病毒定量等指標是否可納入肝癌肝移植適應證標準尚無相關研究。在影像學、病理學及血清學檢驗檢查水平不斷提升的情況下，不斷引入新的肝癌腫瘤生物學及檢驗指標有助于完善肝癌肝移植適應證標準。
肝移植術是公認對終末期肝病的一種有效的治療措施。肝移植術發展至今，已有50余年歷史，其對終末期肝病的療效已得到公認。對于肝癌患者，在妥善把握適應證的情況下，肝移植術亦可獲得良好的療效。而肝癌肝移植的適應證標準也經歷了從無到有、從簡到繁的發展過程。
1 肝癌肝移植適應證標準的變遷
最早被總結并廣泛應用的肝癌肝移植適應證標準是Mazzaffero等[1]在1996年提出的米蘭標準，該標準以腫瘤數目、直徑、浸潤范圍及遠處轉移為基礎，在臨床應用后使肝癌肝移植患者的5年生存率得到了顯著提高，并為后續的相關研究建立了理論依據。此后在米蘭標準基礎上，研究者們針對是否需要擴大肝癌肝移植標準進行了大量的后續研究，并取得了顯著成果，包括UCSF標準[2-3]、Pittsburgh改良TN標準[4-5]、Up-to-Seven標準[6]、腫瘤總體積（TTV）標準[7]、國內的杭州標準[8]等擴大標準相繼被提出。目前應用較廣泛的標準見表 1。
表1
應用較廣泛的肝癌肝移植適應證標準
米蘭標準作為最早被提出的肝癌肝移植適應證標準，在經過了10余年的臨床應用后，其對肝癌肝移植患者生存率及復發率的改善已在多中心的臨床研究中被證實，其術后5年生存率甚至可高達70% [9-10]。然而，在臨床應用的過程中，有研究者[11]發現，部分超出米蘭標準的患者在行肝移植治療后，其5年生存率與米蘭標準相比并無顯著性差異；此外，米蘭標準對腫瘤分化、肝功能情況、患者基礎疾病（如肝炎）等方面并無涉及。因此，有關擴大化米蘭標準的研究不斷在進行，相關的擴大標準亦不斷被提出。其中，最具代表性的即為加州大學舊金山分校（UCSF）在2001年提出的UCSF標準（表 1）。UCSF標準在腫瘤直徑方面較米蘭標準有所擴大，而后續研究[12-14]表明，符合該標準的患者在5年生存率方面與米蘭標準并無顯著性差異。在此之后，西班牙、日本、韓國以及我國均提出了擴大化的肝癌肝移植適應證標準，上述標準均以米蘭標準為基礎，并對腫瘤大小、數目等指標做出了調整。提出米蘭標準的Mazzaffero小組在2009年也提出了腫瘤數目（個）和最大腫瘤直徑（cm）之和不超過7的Up-to-Seven標準，并被稱為新米蘭標準[6, 15]。
2008年，多倫多大學的Toso等[7]提出了TTV概念，認為TTV≤115 cm3可作為肝癌肝移植的適應證（表 1）。TTV的概念與前述以米蘭標準為基礎的各項適應證標準不同，其對單個腫瘤大小及腫瘤數目并無明確界定，而以腫瘤總體積為切入點，為今后的研究開辟了新的思路。
2 腫瘤大小及數目在肝癌肝移植適應證標準中的重要性
從肝癌肝移植適應證標準的變遷中，我們可以發現，腫瘤大小和數目是貫穿于各項標準之中的核心指標。一項涉及了多個中心的回顧性研究[16]對腫瘤大小及數目對肝癌肝移植預后的影響做出了分析，得到如下結論：①當患者腫瘤總直徑≥10 cm時，患者死亡風險較腫瘤總直徑＜10 cm者高5倍；腫瘤總直徑≥9 cm者死亡風險較＜9 cm者高2倍（值得注意的是，米蘭標準中腫瘤數目≤3個，最大直徑≤3 cm的標準即包含腫瘤總直徑≤9 cm）。②多個腫瘤者的死亡風險較單個腫瘤者高2倍。然而，由于影像學診斷技術的限制，一些腫瘤直徑＜1 cm的腫瘤在部分研究開始時可能無法被診斷出來，導致研究者對初始腫瘤數目的判斷可能并不準確。因此我們有理由懷疑，這類小病灶對肝癌肝移植患者的預后影響或許并不顯著。對于TTV，當符合TTV≤115 cm3時，患者5年生存率與符合米蘭標準及UCSF標準者無顯著性差異。該標準的可靠性在隨后的一項涉及6 478例患者的研究[17-18]中被進一步證實，同時該研究進一步提出TTV＞115 cm3且AFP＞400μg/L是預后不良的獨立危險因素，此類患者術后3年生存率＜50%，可作為一項可靠的排除標準。
3 肝癌肝移植適應證標準擴大化的思考
毫無疑問，在經歷了近20年的發展后，肝癌肝移植的適應證標準有了長足的發展和進步，越來越多的肝癌患者從肝移植術中獲益。無論是米蘭標準還是后續研究中被提出的擴大化標準，都是在經過臨床研究后得出的結論。肝癌肝移植適應證標準的擴大化，使越來越多的肝癌患者得到了手術機會，延長了生存時間。然而，肝癌肝移植適應證標準的擴大化亦帶來許多問題。我們認為：①肝癌肝移植適應證的擴大不能以明顯降低生存率為代價。目前良性終末期肝病行肝移植術后5年存活率為70%～80%，擴大的肝癌肝移植適應證術后5年存活率至少要達到60%～70%才能被倫理所接受。而且適應證的擴大將導致符合肝移植術適應證的患者不斷增多，等待肝源的時間將相應延長，部分更適合行肝移植術的肝癌患者可能由此錯過手術時機甚至失去手術機會。此外，評價肝癌肝移植適應證標準的指標除5年生存率外，其復發率和無瘤生存時間均應考慮入內。②肝癌肝移植適應證標準可因地域相關病因學而有所不同。目前，適應證標準大多是基于國外研究基礎上提出的，而國內肝癌患者多數具有乙肝病史，適于中國國情的肝癌肝移植標準有待國內多家移植中心進一步驗證。對于近年提出的新標準，如京都大學標準、韓國標準、納瓦拉大學標準等，均為單中心或較少中心的研究，缺乏多中心、長時間的臨床研究，有一定的局限性。③肝癌肝移植標準應該將影響預后的多種因素綜合考慮，如病因學、腫瘤生物學等指標。現行的各大肝癌肝移植適應證標準大多以米蘭標準為基礎，以腫瘤大小、數目作為單一的評價指標，而患者肝功能狀況、腫瘤組織學分期、基礎疾病情況（如肝炎）、患者對治療的反應等指標幾乎未被納入。目前，TTV標準以及我國的杭州標準已將腫瘤學指標AFP水平納入評價指標[18-21]。盡管如此，患者的肝功能評分（如Child-Pugh分級）、術前是否患有肝炎及肝炎病毒定量等指標是否可納入肝癌肝移植適應證標準尚無相關研究。在影像學、病理學及血清學檢驗檢查水平不斷提升的情況下，不斷引入新的肝癌腫瘤生物學及檢驗指標有助于完善肝癌肝移植適應證標準。
