引用本文: 葉爾麥克·阿哈提, 哈力木拉提·木爾提扎, 哈爾滿·阿吉漢, 賽力克·馬高維亞. 甲狀腺術后不同時間檢測甲狀旁腺激素預測低鈣血癥發生的系統評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(3): 318-324. doi: 10.7507/1007-9424.20140075 復制
甲狀腺相關的疾病較大部分需要進行手術治療,術后并發癥的發生率也隨著術前準備的完善,手術方式的改變,以及術后護理的進步而逐漸降低,但低鈣血癥作為甲狀腺手術較嚴重的并發癥,其發生率未見明顯下降,為2%~53% [1]。目前,探討術后發生低鈣血癥的原因及治療方式的文獻逐年增多,指出若能提前對低鈣血癥進行預測并及時給予對癥治療,則對疾病的轉歸有著重要的意義。其中研究較多的是測定甲狀旁腺激素(PTH)以預測低鈣血癥。筆者收集了2003年12月1日至2013年3月31日期間公開發表的相關文獻,采用Meta分析的方法,對其進行系統評價,現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①有關甲狀腺術后低鈣血癥的預測因素的前瞻性隊列研究或回顧性研究,可提取四格表數據,并有中英文摘要的文獻。②甲狀腺切除術后發生或未發生低鈣血癥的患者,其低鈣血癥的診斷標準為檢測術后血清鈣的變化并同時觀察是否有低鈣血癥的臨床表現,且至少觀察2 d。③術后患者血清PTH值檢測時間段為術后1 h內和術后4~12 h內。
1.1.2 排除標準
①無法提取四格表的文獻。②術后監測血鈣和觀察低鈣血癥臨床癥狀的時間不及2 d的文獻。③術后檢測PTH的時間段不在1 h內或4~12 h內的文獻。
1.2 檢索策略
以“甲狀腺術后”、“預測”、“低鈣血癥”及“甲狀旁腺激素”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻庫、萬方數據庫、同方數據庫和維普中國科技期刊數據庫中的相關文獻;以“thyroidectomy”、“predict”、“hypo-calcemia”及“PTH”為關鍵詞檢索MEDLINE搜集英文文獻,通過OVID、PUBMED、EMBASE等外文數據庫查找全文。整個檢索過程由兩人獨立完成,檢索結果由兩人交叉檢驗以確保沒有漏檢和錯檢,并查閱文獻后所附參考文獻,以免漏檢。
1.3 文獻質量評價
使用QUADAS標準評價,由兩名評價者獨立對納入文獻進行質量評價。評價標準如下:①病例譜是否包含了各種病例及易混淆的疾病病例;②研究對象的選擇標準是否明確;③參考標準和預測值試驗檢測時間是否足夠短,以避免出現疾病病情的變化;④是否所有的樣本或隨機選擇樣本均接受了參考標準檢驗;⑤無論結果如何,是否所有病例均接受了相同的參考標準檢驗;⑥參考標準試驗是否獨立于預測值試驗即預測值不包含在參考標準中;
⑦預測值試驗的結果解釋是否是在不知道參考標準試驗結果的情況下進行的;⑧參考標準試驗的結果解釋是否是在不知曉預測值試驗結果的情況下進行的;⑨當解釋試驗結果時可獲得的臨床資料是否與實際應用中可獲得的臨床資料一致;⑩是否報道了難以解釋的中間試驗結果;對退出研究的病例是否進行解釋。
1.4 提取數據
由兩位評價者獨立提取納入研究的相關信息、納入觀察對象的人口學資料、疾病基本情況、檢測方法、檢測數據,用四格表描述后進行交叉核對。若遇分歧,則咨詢第三位評價者。
1.5 Meta分析
根據文獻中檢測術后患者血清PTH水平時間的不同分為2組,即將術后1 h內檢測PTH者歸為第1組,術后4~12 h內檢測PTH者歸為第2組。然后分別檢測2組文獻的發表偏倚,同時采用χ2檢驗對各研究診斷比值比(DOR)結果進行異質性分析。用I 2評估異質性大小,<25%則異質性較小,25%~50%則為中等度異質性,>50%則提示研究結果間存在高度異質性。若有異質性,采用隨機效應模型;若無異質性則采用固定效應模型。最后對全部納入的研究進行Meta分析,計算合并后的敏感度(SEN)、特異度(SPE)、陽性似然比(LR+)、陰性似然比(LR-)及SROC曲線下面積(AUC),并進行對比分析。所有結果均采用95%可信區間(95% CI)來表示。Meta分析應用Meta-Disc及STATA12軟件。
2 結果
2.1 納入文獻的特點及質量評價
2.1.1 文獻篩選
經檢索前述中英文數據庫后,共檢出相關文獻216篇,經閱讀文題和摘要,初篩出66個研究基本符合納入標準,最終納入23篇可提取相關研究數據的文獻。其中前瞻性隊列研究15篇,回顧性研究8篇;英文文獻21篇,中文文獻2篇。文獻篩選流程見圖 1。

2.1.2 納入文獻的特點
①納入研究的設計:所有研究均為研究甲狀腺切除術后引起低鈣血癥預測因素(術后PTH值)的分析試驗。②觀察對象:第1組(術后1 h內檢測PTH值)共納入患者2 012例,其中術后發生低鈣血癥患者494例,未發生低鈣血癥患者1 518例;第2組(術后4~12 h內檢測PTH值)共納入患者693例,其中術后發生低鈣血癥患者266例,未發生低鈣血癥患者427例。③盲法:所有文獻均未采用盲法。
2.1.3 納入文獻的質量
所有研究都使用了QUA-DAS標準進行文獻質量的評價。納入研究的質量分析結果見表 1。

2.1.4 發表偏倚測定
Meta分析中最常見的系統誤差是發表偏倚。由于各種原因,陰性結果一般不易于發表,所以目前很多可獲得的已發表文獻中的陽性結果占絕大多數。因此依據這些文獻中的數據做出來的分析的可信度和真實性就大大降低了。因此,在本研究中對納入文獻的發表偏倚進行檢測很有必要。通過納入文獻的漏斗圖(圖 2)可見,各點大部分呈大致對稱分布于中軸線兩側,說明所納入文獻的發表偏倚較小。

2.2 數據分析結果
2.2.1 術后1 h內檢測PTH值
該組共納入了16個研究,因為每個研究判定低鈣血癥和低PTH的值不一樣,故在檢驗異質性之前需檢驗是否具有閾值效應,經檢測斯皮爾曼相關系數值為0.084,說明與閾值效應相關性較小;然后通過診斷比值比(DOR)分析研究間的異質性。經χ2檢驗(χ2=44.32,P=0.000,I 2=66.2%),提示16個研究間存在較大統計學異質性(圖 3),遂使用隨機效應模型進行分析。其合并SEN=0.90,95% CI為0.87~0.93;合并SPE=0.95,95% CI為0.93~0.96;合并LR+=10.82,95% CI為6.09~19.20;合并LR-=0.11,95% CI為0.06~0.21;AUC=0.970 4,95% CI為0.950 3~0.990 2(圖 4)。

2.2.2 術后4~12 h內檢測PTH值
該組共納入8個研究,因每個研究判定低鈣血癥和低PTH的值不一樣,故在檢驗異質性之前檢驗是否有閾值效應,經檢測斯皮爾曼相關系數值為0.087,說明與閾值效應相關性較小,然后通過DOR分析異質性。經χ2檢驗(χ2=3.48,P=0.837,I 2=0),提示無統計學異質性,遂使用固定效應模型分析(圖 5)。其合并SEN=0.90,95% CI為0.86~0.94;合并SPE=0.84,95% CI為0.81~0.87;合并LR+=6.11,95% CI為3.71~10.06;合并LR-=0.13,95% CI為0.08~0.21;AUC=0.952 5,95% CI為0.931 1~0.973 9(圖 6)。

2.2.3 2組之間的比較
2組之間合并的SEN、SPE、LR+、LR-及AUC比較,因樣本量較大,故使用Z檢驗。對比后發現,除合并的SEN外,合并的SPE、LR+、LR-及AUC 2組間的差異均具有統計學意義(P<0.01),見表 2,該結果提示,1 h內檢測PTH的預測能力優于4~12 h。再對1 h內檢測的PTH值進行分段,以了解預測低鈣血癥的PTH水平降低幅度的最佳值,結果PTH值低于16 ng/L對術后低鈣血癥的預測效果最佳(表 3)。


3 討論
本系統評價的結果顯示:術后檢測PTH對預測術后發生低鈣血癥的SEN及SPE均較高,表示其漏診率及誤診率較低,同時也提示對低鈣血癥有較高的預測價值;LR+及LR-的計算結果提示檢測術后PTH值的變化與術后發生低鈣血癥的概率具有明顯的相關性;比較AUC后發現,術后1 h內(與4~12 h對比)檢測PTH值的降低其預測低鈣血癥的效果更佳;比較LR+及LR-后提示,術后1 h內(與4~12 h對比)檢測到的PTH值變化更具有預測意義,且術后1 h內若檢測的PTH值低于16 ng/L,則對低鈣血癥的預測效果最佳。
低鈣血癥是甲狀腺手術后常見的并發癥,其發生率為2%~53% [1],一般發生于術后3 d內。術后第2天血鈣將降到最低,其臨床癥狀也多發生于術后第2天,觀察至少2 d后則可明確診斷低鈣血癥。目前,診斷術后低鈣血癥的方法是:①術后2 d檢測血鈣或游離鈣離子水平。目前的標準一般為血鈣低于2 mmol/L(2.12~2.75 mmol/L),同時游離鈣低于1 mmol/L(1.14~1.29 mmol/L)[25]。②觀察術后是否發生低鈣血癥的臨床癥狀。包括觀察患者是否有口周及手足針刺麻木感、四肢痙攣性抽搐,或出現喉和膈肌痙攣進而引起窒息。導致甲狀腺術后低鈣血癥的原因有:①術中損傷甲狀旁腺或損傷其血供,從而導致術后甲狀旁腺功能的減退。②圍手術期的血液稀釋、術前禁食、術中手術時間較長、術后大量補液等均會引起低鈣血癥。③鈣代謝障礙,甲狀腺疾病在一定程度上可影響甲狀腺的功能,若術前甲狀腺功能有所提高,將引起身體代謝速度增快,骨骼中鈣代謝也會增快,會造成分解大于合成,從而造成一定程度的“骨饑餓”;術后代謝水平回歸正常后,將有一定程度的血鈣進入骨骼,從而引起低鈣血癥。④降鈣素釋放引起低鈣血癥,術中操作擠壓可能會引起降鈣素的釋放,其作用較PTH迅速,遂造成術后血鈣的降低。⑤甲狀腺手術切除范圍越大,低鈣血癥的發生概率越高[26]。
所以,術后短時間內預測患者是否會發生低鈣血癥,并給予及時的治療,將會有效地防止術后低鈣血癥的發生。目前已有很多文獻[5, 13, 26]報道術后短時間內檢測到PTH的降低,可很好地預測是否會發生低鈣血癥,但是不同的研究人員對PTH降低的界限值界定得都不盡相同,這對文獻的檢索及歸納均造成了一定的困難;同時多數研究的檢測未采用盲法,存在測量偏倚的可能性。本系統評價結果僅是基于納入的研究,由于上述原始研究方法學和實施質量的原因,對術后PTH值預測低鈣血癥的能力和價值的評價局限于當前檢測技術水平。
綜上所述,現有證據可證明甲狀腺術后檢測PTH值是一種能有效預測術后發生低鈣血癥的方法,其中術后1 h內檢測PTH值低于16 ng/L對術后低鈣血癥的預測效果最佳。
甲狀腺相關的疾病較大部分需要進行手術治療,術后并發癥的發生率也隨著術前準備的完善,手術方式的改變,以及術后護理的進步而逐漸降低,但低鈣血癥作為甲狀腺手術較嚴重的并發癥,其發生率未見明顯下降,為2%~53% [1]。目前,探討術后發生低鈣血癥的原因及治療方式的文獻逐年增多,指出若能提前對低鈣血癥進行預測并及時給予對癥治療,則對疾病的轉歸有著重要的意義。其中研究較多的是測定甲狀旁腺激素(PTH)以預測低鈣血癥。筆者收集了2003年12月1日至2013年3月31日期間公開發表的相關文獻,采用Meta分析的方法,對其進行系統評價,現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①有關甲狀腺術后低鈣血癥的預測因素的前瞻性隊列研究或回顧性研究,可提取四格表數據,并有中英文摘要的文獻。②甲狀腺切除術后發生或未發生低鈣血癥的患者,其低鈣血癥的診斷標準為檢測術后血清鈣的變化并同時觀察是否有低鈣血癥的臨床表現,且至少觀察2 d。③術后患者血清PTH值檢測時間段為術后1 h內和術后4~12 h內。
1.1.2 排除標準
①無法提取四格表的文獻。②術后監測血鈣和觀察低鈣血癥臨床癥狀的時間不及2 d的文獻。③術后檢測PTH的時間段不在1 h內或4~12 h內的文獻。
1.2 檢索策略
以“甲狀腺術后”、“預測”、“低鈣血癥”及“甲狀旁腺激素”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻庫、萬方數據庫、同方數據庫和維普中國科技期刊數據庫中的相關文獻;以“thyroidectomy”、“predict”、“hypo-calcemia”及“PTH”為關鍵詞檢索MEDLINE搜集英文文獻,通過OVID、PUBMED、EMBASE等外文數據庫查找全文。整個檢索過程由兩人獨立完成,檢索結果由兩人交叉檢驗以確保沒有漏檢和錯檢,并查閱文獻后所附參考文獻,以免漏檢。
1.3 文獻質量評價
使用QUADAS標準評價,由兩名評價者獨立對納入文獻進行質量評價。評價標準如下:①病例譜是否包含了各種病例及易混淆的疾病病例;②研究對象的選擇標準是否明確;③參考標準和預測值試驗檢測時間是否足夠短,以避免出現疾病病情的變化;④是否所有的樣本或隨機選擇樣本均接受了參考標準檢驗;⑤無論結果如何,是否所有病例均接受了相同的參考標準檢驗;⑥參考標準試驗是否獨立于預測值試驗即預測值不包含在參考標準中;
⑦預測值試驗的結果解釋是否是在不知道參考標準試驗結果的情況下進行的;⑧參考標準試驗的結果解釋是否是在不知曉預測值試驗結果的情況下進行的;⑨當解釋試驗結果時可獲得的臨床資料是否與實際應用中可獲得的臨床資料一致;⑩是否報道了難以解釋的中間試驗結果;對退出研究的病例是否進行解釋。
1.4 提取數據
由兩位評價者獨立提取納入研究的相關信息、納入觀察對象的人口學資料、疾病基本情況、檢測方法、檢測數據,用四格表描述后進行交叉核對。若遇分歧,則咨詢第三位評價者。
1.5 Meta分析
根據文獻中檢測術后患者血清PTH水平時間的不同分為2組,即將術后1 h內檢測PTH者歸為第1組,術后4~12 h內檢測PTH者歸為第2組。然后分別檢測2組文獻的發表偏倚,同時采用χ2檢驗對各研究診斷比值比(DOR)結果進行異質性分析。用I 2評估異質性大小,<25%則異質性較小,25%~50%則為中等度異質性,>50%則提示研究結果間存在高度異質性。若有異質性,采用隨機效應模型;若無異質性則采用固定效應模型。最后對全部納入的研究進行Meta分析,計算合并后的敏感度(SEN)、特異度(SPE)、陽性似然比(LR+)、陰性似然比(LR-)及SROC曲線下面積(AUC),并進行對比分析。所有結果均采用95%可信區間(95% CI)來表示。Meta分析應用Meta-Disc及STATA12軟件。
2 結果
2.1 納入文獻的特點及質量評價
2.1.1 文獻篩選
經檢索前述中英文數據庫后,共檢出相關文獻216篇,經閱讀文題和摘要,初篩出66個研究基本符合納入標準,最終納入23篇可提取相關研究數據的文獻。其中前瞻性隊列研究15篇,回顧性研究8篇;英文文獻21篇,中文文獻2篇。文獻篩選流程見圖 1。

2.1.2 納入文獻的特點
①納入研究的設計:所有研究均為研究甲狀腺切除術后引起低鈣血癥預測因素(術后PTH值)的分析試驗。②觀察對象:第1組(術后1 h內檢測PTH值)共納入患者2 012例,其中術后發生低鈣血癥患者494例,未發生低鈣血癥患者1 518例;第2組(術后4~12 h內檢測PTH值)共納入患者693例,其中術后發生低鈣血癥患者266例,未發生低鈣血癥患者427例。③盲法:所有文獻均未采用盲法。
2.1.3 納入文獻的質量
所有研究都使用了QUA-DAS標準進行文獻質量的評價。納入研究的質量分析結果見表 1。

2.1.4 發表偏倚測定
Meta分析中最常見的系統誤差是發表偏倚。由于各種原因,陰性結果一般不易于發表,所以目前很多可獲得的已發表文獻中的陽性結果占絕大多數。因此依據這些文獻中的數據做出來的分析的可信度和真實性就大大降低了。因此,在本研究中對納入文獻的發表偏倚進行檢測很有必要。通過納入文獻的漏斗圖(圖 2)可見,各點大部分呈大致對稱分布于中軸線兩側,說明所納入文獻的發表偏倚較小。

2.2 數據分析結果
2.2.1 術后1 h內檢測PTH值
該組共納入了16個研究,因為每個研究判定低鈣血癥和低PTH的值不一樣,故在檢驗異質性之前需檢驗是否具有閾值效應,經檢測斯皮爾曼相關系數值為0.084,說明與閾值效應相關性較小;然后通過診斷比值比(DOR)分析研究間的異質性。經χ2檢驗(χ2=44.32,P=0.000,I 2=66.2%),提示16個研究間存在較大統計學異質性(圖 3),遂使用隨機效應模型進行分析。其合并SEN=0.90,95% CI為0.87~0.93;合并SPE=0.95,95% CI為0.93~0.96;合并LR+=10.82,95% CI為6.09~19.20;合并LR-=0.11,95% CI為0.06~0.21;AUC=0.970 4,95% CI為0.950 3~0.990 2(圖 4)。

2.2.2 術后4~12 h內檢測PTH值
該組共納入8個研究,因每個研究判定低鈣血癥和低PTH的值不一樣,故在檢驗異質性之前檢驗是否有閾值效應,經檢測斯皮爾曼相關系數值為0.087,說明與閾值效應相關性較小,然后通過DOR分析異質性。經χ2檢驗(χ2=3.48,P=0.837,I 2=0),提示無統計學異質性,遂使用固定效應模型分析(圖 5)。其合并SEN=0.90,95% CI為0.86~0.94;合并SPE=0.84,95% CI為0.81~0.87;合并LR+=6.11,95% CI為3.71~10.06;合并LR-=0.13,95% CI為0.08~0.21;AUC=0.952 5,95% CI為0.931 1~0.973 9(圖 6)。

2.2.3 2組之間的比較
2組之間合并的SEN、SPE、LR+、LR-及AUC比較,因樣本量較大,故使用Z檢驗。對比后發現,除合并的SEN外,合并的SPE、LR+、LR-及AUC 2組間的差異均具有統計學意義(P<0.01),見表 2,該結果提示,1 h內檢測PTH的預測能力優于4~12 h。再對1 h內檢測的PTH值進行分段,以了解預測低鈣血癥的PTH水平降低幅度的最佳值,結果PTH值低于16 ng/L對術后低鈣血癥的預測效果最佳(表 3)。


3 討論
本系統評價的結果顯示:術后檢測PTH對預測術后發生低鈣血癥的SEN及SPE均較高,表示其漏診率及誤診率較低,同時也提示對低鈣血癥有較高的預測價值;LR+及LR-的計算結果提示檢測術后PTH值的變化與術后發生低鈣血癥的概率具有明顯的相關性;比較AUC后發現,術后1 h內(與4~12 h對比)檢測PTH值的降低其預測低鈣血癥的效果更佳;比較LR+及LR-后提示,術后1 h內(與4~12 h對比)檢測到的PTH值變化更具有預測意義,且術后1 h內若檢測的PTH值低于16 ng/L,則對低鈣血癥的預測效果最佳。
低鈣血癥是甲狀腺手術后常見的并發癥,其發生率為2%~53% [1],一般發生于術后3 d內。術后第2天血鈣將降到最低,其臨床癥狀也多發生于術后第2天,觀察至少2 d后則可明確診斷低鈣血癥。目前,診斷術后低鈣血癥的方法是:①術后2 d檢測血鈣或游離鈣離子水平。目前的標準一般為血鈣低于2 mmol/L(2.12~2.75 mmol/L),同時游離鈣低于1 mmol/L(1.14~1.29 mmol/L)[25]。②觀察術后是否發生低鈣血癥的臨床癥狀。包括觀察患者是否有口周及手足針刺麻木感、四肢痙攣性抽搐,或出現喉和膈肌痙攣進而引起窒息。導致甲狀腺術后低鈣血癥的原因有:①術中損傷甲狀旁腺或損傷其血供,從而導致術后甲狀旁腺功能的減退。②圍手術期的血液稀釋、術前禁食、術中手術時間較長、術后大量補液等均會引起低鈣血癥。③鈣代謝障礙,甲狀腺疾病在一定程度上可影響甲狀腺的功能,若術前甲狀腺功能有所提高,將引起身體代謝速度增快,骨骼中鈣代謝也會增快,會造成分解大于合成,從而造成一定程度的“骨饑餓”;術后代謝水平回歸正常后,將有一定程度的血鈣進入骨骼,從而引起低鈣血癥。④降鈣素釋放引起低鈣血癥,術中操作擠壓可能會引起降鈣素的釋放,其作用較PTH迅速,遂造成術后血鈣的降低。⑤甲狀腺手術切除范圍越大,低鈣血癥的發生概率越高[26]。
所以,術后短時間內預測患者是否會發生低鈣血癥,并給予及時的治療,將會有效地防止術后低鈣血癥的發生。目前已有很多文獻[5, 13, 26]報道術后短時間內檢測到PTH的降低,可很好地預測是否會發生低鈣血癥,但是不同的研究人員對PTH降低的界限值界定得都不盡相同,這對文獻的檢索及歸納均造成了一定的困難;同時多數研究的檢測未采用盲法,存在測量偏倚的可能性。本系統評價結果僅是基于納入的研究,由于上述原始研究方法學和實施質量的原因,對術后PTH值預測低鈣血癥的能力和價值的評價局限于當前檢測技術水平。
綜上所述,現有證據可證明甲狀腺術后檢測PTH值是一種能有效預測術后發生低鈣血癥的方法,其中術后1 h內檢測PTH值低于16 ng/L對術后低鈣血癥的預測效果最佳。