引用本文： 金沐, 李書聞, 盧家凱, 程衛平. 嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓圍手術期預后影響因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2014, 21(3): 318-321. doi: 10.7507/1007-4848.20140089 復制
有5%～10%的左向右分流的先天性心臟病患兒合并肺動脈高壓，而其中35%～50%的患兒將發展為艾森門格綜合征（Eisenmenger syndrome）[1-2]。嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓手術風險極大，手術后部分患兒存在難控制的肺動脈高壓，并易誘發肺動脈高壓危象，患兒預后轉歸較差[2]。本研究通過對40例嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓圍手術期預后的影響因素分析，為此類患者提供預后判斷，從而早期實施干預，提高患者預后和生存率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
病例選擇：選取2004～2012年北京安貞醫院室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的手術治療患兒，術前經右心導管測量肺動脈平均壓（PAPm）>50 mm Hg，吸氧實驗+，吸氧后心室內以左向右分流為主。全組共40例，男21例、女19例，年齡（7.2±3.3）歲，體重（19.6±7.1）kg。其中室間隔缺損28例，室間隔缺損合并動脈導管未閉9例，室間隔缺損合并房間隔缺損和動脈導管未閉3例。
術前查體：胸骨左緣第3～4肋間均可聞及Ⅱ/6～Ⅲ/6級收縮期雜音，P2亢進。心臟超聲多普勒提示室間隔缺損處存在雙向分流。胸部X線片均顯示雙側肺血增多。術前平均脈搏血氧飽和度（SpO2）97%，術前PAPm（75±16）mm Hg。
將入選患兒分成兩組：組Ⅰ（group=0，n=20，男/女：12/8）經中心靜脈持續泵入硝酸甘油0.3～0.9 μg /（kg·min）；組Ⅱ（group=1，n=0，男/女：9/11），經中心靜脈持續泵入前列腺素E1（PGE1）脂質微球（商品名：凱時，北京泰德制藥）5～20 ng /（kg·min）。所有患者均主動脈開放同時開始使用硝酸甘油或PGE1脂質微球，維持72 h或更長時間。
1.2 方法
手術和麻醉方法：全組均為靜脈+吸入復合麻醉。麻醉后經頸內靜脈置入4F Swan-Ganz漂浮導管。胸骨正中切口，經升主動脈和上、下腔靜脈插管建立體外循環（CPB），阻斷升主動脈后，康斯特心肌保護液（HTK液）經主動脈根部灌注行心肌保護。行常規室間隔缺損修補術同時矯治合并畸形。
藥物治療方法：術后以呼吸機輔助通氣，吸入氧濃度40％，并給予適度鎮靜。適當調節血管活性藥物多巴胺和/或多巴酚丁胺，必要時加用腎上腺素來維持患兒心率100～140次/min、平均動脈壓50～80 mm Hg，尿量1～2 ml /（kg·h）。
氣管內插管拔管指征[3]：患兒自主呼吸恢復，對刺激有反應，吞咽、咳嗽反射活躍；血流動力學穩定，無嚴重心律失常；胸部X線片無異常，血氣分析滿意，SpO2在95%以上，肺順應性良好；直腸溫度>36 ℃；胸腔引流量少。
檢測指標：手術完成后即刻抽取動脈和混合靜脈血標本，NOVAstat profile M型血氣儀行血氣分析。應用熱稀釋法測定心排血量（CO），PHLIPS M8007A監護儀記錄和計算血流動力學指標。血流動力學指標包括體動脈平均壓（ABPm）、PAPm、肺血管阻力指數（PVRI）、肺動脈楔嵌壓（PAWP）、中心靜脈壓（CVP）、心排指數（CI）、左心室每搏功指數（LVSWI）和右心室每搏功指數（RVSWI）。LVSWI=SVI×（MAP-PAWP）×0.0136；RVSWI=SVI×（PAP-CVP）×0.0136。
1.3 統計學分析
應用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
患者臨床早期結果見表 1。本組患者圍術期無死亡，無嚴重并發癥發生。
表1
40例患兒臨床早期結果（n=40，2.2 多元線性回歸分析結果
各自變量經Pearson相關性分析無相關性。經過Backward法引入模型的變量（P<0.05）依次為Group（x1）、TCPB（x2）、術后PAPm（x3）、術后RVSWI（x4）和術后PVRI（x5），提示上述自變量因素綜合影響著室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒的氣管內插管時間。
回歸方程：Y=-223-43.00x1+3.30x2+8.22x3-10.61x4-0.15x5。
標準化回歸系數的回歸方程：Y=-0.60x1+0.54x2+2.22x3-1.70x4-0.15x5。
決定系數R=0.781，R2=0.610，對方程檢驗得出F=4.378，P=0.013，所得到的回歸方程有統計學意義，見表 2。
表2
多元線性回歸分析結果
3 討論
對于先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患者，研究表明這類患者術后生存時間甚至少于未做手術和有艾森門格綜合征而不能手術的患者[4-5]，因此心內畸形矯治有較大風險[6-8]。但是患兒術后肺血流減少、肺血管重塑、肺血管阻力下降給這類患兒還是提供了手術機會[9-11]。這類患兒手術費用相對較高，占用醫療資源多，患者呼吸機輔助時間長，入住ICU時間長，住院時間長，因此通過分析整理一些臨床數據來預測手術的預后效果顯得尤為重要。多元線性回歸模型是一種常用的多因素分析方法，能通過建立數據模型反映各因素對結果的實際影響及相互間的聯系。
目前氣管內插管公認的原則是盡早拔除，一是可以避免長期帶管導致呼吸機相關性肺炎等并發癥，另外也可以解除患者不適，節約醫療費用。本研究中，手術后氣管內插管時間長短主要取決于術后殘余肺動脈高壓和心功能降低導致的低血壓狀態所致的血流動力學不平穩，及相關肺部并發癥，因此可以通過氣管內插管時間來反映圍術期預后情況。
室間隔缺損繼發的肺動脈高壓嚴重程度主要取決于缺損的部位、大小、分流量以及缺氧程度和時間，因此術前心導管資料，包括肺循環阻力、肺動脈壓與手術修補后的肺動脈壓變化相關性較差。本組患者選擇的檢測時間點為體外循環結束后，生命體征平穩時的血流動力學指標。多元線性回歸分析顯示，室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒圍手術期預后影響因素包括Group（x1）、TCPB（x2）、術后PAPm（x3）、術后RVSWI（x4）和術后PVRI（x5）。即應用PGEl脂質微球、TCPB短、術后平均肺動脈壓（PAPm）和肺血管阻力指數（PVRI）低以及術后右心室每搏功指數（RVSWI）高預示著患兒能盡早拔出氣管內插管，帶管時間短，預后較好。
本組患者中盡管術后PAPm與術前相比下降了57%，術后PVRI仍是正常值的1倍左右，而且術后兩者并無相關性。原因可能與心臟術后內環境不穩定，如低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒等有關，更主要的是這些患兒術前PVR已經升高以及體外循環等因素引起術后反應性肺動脈高壓（reactive pulmonary hypertension，RPH）。心臟手術后PAPm和PVRI升高會增加右心室后負荷，導致肺血流減少，從而影響心排血量（CO）并導致體循環壓力降低。RVSWI可反映右心室功能，右心室功能良好可有效代償手術后PAPm和PVRI的增加，維持一定的體循環壓力和有效的組織灌注，這也是決定預后的關鍵因素。因此，本研究中矯正的回歸系數中術后PAPm、術后RVSWI和術后PVRI權重最大，即影響最大。
本研究顯示，應用PGEl脂質微球可縮短術后氣管內插管時間。盡管PGEl脂質微球并不是推薦的肺血管擴張劑[12]，但由于波生坦[13]、西地那非/伐地那非、伊洛前列素等價格過于昂貴，PGEl脂質微球不失為一個較好的選擇。研究顯示PGEl脂質微球能在擴張肺動脈、降低肺動脈壓的同時，抑制血小板凝集，防止血栓形成；保護細胞膜，穩定溶酶體酶；促進紅細胞變形，改善微循環；抑制中性粒細胞的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）及過氧化氫酶（CAT）的活性，抑制氧自由基，防止缺血-再灌注損傷等[14]。另外，PGEl脂質微球還能明顯減少PGEl在肺部滅活及其對血管的刺激和炎性反應，使其有效聚集在病變部位，靶向擴張病變及痙攣血管，對全身血壓影響小[15-16]。對于合并重度肺動脈高壓的先天性心臟病患者的治療，在降低肺動脈壓的同時還要兼顧體循環壓力，維持適宜的體循環壓力有利于維持組織器官的灌注，尤其對改善心功能有很大幫助[17]。長時間體外循環可產生多種炎性因子，活化補體介導的急性炎癥反應，血栓素A、內皮素和兒茶酚胺等釋放增加，缺血-再灌注損傷產生大量氧自由基等導致肺血管損傷，內源性NO釋放減少等[18]。這些因素可誘發圍手術期肺動脈高壓危象（pulmonary hypertensive crisis，PHC），導致圍術期預后差、死亡率高[19-21]，與本研究結果相符。
總之，本研究提示在嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患者的圍手術期臨床監測指標中，是否應用PGEl脂質微球、TCPB、術后PAPm、術后RVSWI和術后PVRI與患兒的預后轉歸密切相關。
有5%～10%的左向右分流的先天性心臟病患兒合并肺動脈高壓，而其中35%～50%的患兒將發展為艾森門格綜合征（Eisenmenger syndrome）[1-2]。嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓手術風險極大，手術后部分患兒存在難控制的肺動脈高壓，并易誘發肺動脈高壓危象，患兒預后轉歸較差[2]。本研究通過對40例嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓圍手術期預后的影響因素分析，為此類患者提供預后判斷，從而早期實施干預，提高患者預后和生存率。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
病例選擇：選取2004～2012年北京安貞醫院室間隔缺損合并重度肺動脈高壓的手術治療患兒，術前經右心導管測量肺動脈平均壓（PAPm）>50 mm Hg，吸氧實驗+，吸氧后心室內以左向右分流為主。全組共40例，男21例、女19例，年齡（7.2±3.3）歲，體重（19.6±7.1）kg。其中室間隔缺損28例，室間隔缺損合并動脈導管未閉9例，室間隔缺損合并房間隔缺損和動脈導管未閉3例。
術前查體：胸骨左緣第3～4肋間均可聞及Ⅱ/6～Ⅲ/6級收縮期雜音，P2亢進。心臟超聲多普勒提示室間隔缺損處存在雙向分流。胸部X線片均顯示雙側肺血增多。術前平均脈搏血氧飽和度（SpO2）97%，術前PAPm（75±16）mm Hg。
將入選患兒分成兩組：組Ⅰ（group=0，n=20，男/女：12/8）經中心靜脈持續泵入硝酸甘油0.3～0.9 μg /（kg·min）；組Ⅱ（group=1，n=0，男/女：9/11），經中心靜脈持續泵入前列腺素E1（PGE1）脂質微球（商品名：凱時，北京泰德制藥）5～20 ng /（kg·min）。所有患者均主動脈開放同時開始使用硝酸甘油或PGE1脂質微球，維持72 h或更長時間。
1.2 方法
手術和麻醉方法：全組均為靜脈+吸入復合麻醉。麻醉后經頸內靜脈置入4F Swan-Ganz漂浮導管。胸骨正中切口，經升主動脈和上、下腔靜脈插管建立體外循環（CPB），阻斷升主動脈后，康斯特心肌保護液（HTK液）經主動脈根部灌注行心肌保護。行常規室間隔缺損修補術同時矯治合并畸形。
藥物治療方法：術后以呼吸機輔助通氣，吸入氧濃度40％，并給予適度鎮靜。適當調節血管活性藥物多巴胺和/或多巴酚丁胺，必要時加用腎上腺素來維持患兒心率100～140次/min、平均動脈壓50～80 mm Hg，尿量1～2 ml /（kg·h）。
氣管內插管拔管指征[3]：患兒自主呼吸恢復，對刺激有反應，吞咽、咳嗽反射活躍；血流動力學穩定，無嚴重心律失常；胸部X線片無異常，血氣分析滿意，SpO2在95%以上，肺順應性良好；直腸溫度>36 ℃；胸腔引流量少。
檢測指標：手術完成后即刻抽取動脈和混合靜脈血標本，NOVAstat profile M型血氣儀行血氣分析。應用熱稀釋法測定心排血量（CO），PHLIPS M8007A監護儀記錄和計算血流動力學指標。血流動力學指標包括體動脈平均壓（ABPm）、PAPm、肺血管阻力指數（PVRI）、肺動脈楔嵌壓（PAWP）、中心靜脈壓（CVP）、心排指數（CI）、左心室每搏功指數（LVSWI）和右心室每搏功指數（RVSWI）。LVSWI=SVI×（MAP-PAWP）×0.0136；RVSWI=SVI×（PAP-CVP）×0.0136。
1.3 統計學分析
應用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床早期結果
患者臨床早期結果見表 1。本組患者圍術期無死亡，無嚴重并發癥發生。
表1
40例患兒臨床早期結果（n=40，2.2 多元線性回歸分析結果
各自變量經Pearson相關性分析無相關性。經過Backward法引入模型的變量（P<0.05）依次為Group（x1）、TCPB（x2）、術后PAPm（x3）、術后RVSWI（x4）和術后PVRI（x5），提示上述自變量因素綜合影響著室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒的氣管內插管時間。
回歸方程：Y=-223-43.00x1+3.30x2+8.22x3-10.61x4-0.15x5。
標準化回歸系數的回歸方程：Y=-0.60x1+0.54x2+2.22x3-1.70x4-0.15x5。
決定系數R=0.781，R2=0.610，對方程檢驗得出F=4.378，P=0.013，所得到的回歸方程有統計學意義，見表 2。
表2
多元線性回歸分析結果
3 討論
對于先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患者，研究表明這類患者術后生存時間甚至少于未做手術和有艾森門格綜合征而不能手術的患者[4-5]，因此心內畸形矯治有較大風險[6-8]。但是患兒術后肺血流減少、肺血管重塑、肺血管阻力下降給這類患兒還是提供了手術機會[9-11]。這類患兒手術費用相對較高，占用醫療資源多，患者呼吸機輔助時間長，入住ICU時間長，住院時間長，因此通過分析整理一些臨床數據來預測手術的預后效果顯得尤為重要。多元線性回歸模型是一種常用的多因素分析方法，能通過建立數據模型反映各因素對結果的實際影響及相互間的聯系。
目前氣管內插管公認的原則是盡早拔除，一是可以避免長期帶管導致呼吸機相關性肺炎等并發癥，另外也可以解除患者不適，節約醫療費用。本研究中，手術后氣管內插管時間長短主要取決于術后殘余肺動脈高壓和心功能降低導致的低血壓狀態所致的血流動力學不平穩，及相關肺部并發癥，因此可以通過氣管內插管時間來反映圍術期預后情況。
室間隔缺損繼發的肺動脈高壓嚴重程度主要取決于缺損的部位、大小、分流量以及缺氧程度和時間，因此術前心導管資料，包括肺循環阻力、肺動脈壓與手術修補后的肺動脈壓變化相關性較差。本組患者選擇的檢測時間點為體外循環結束后，生命體征平穩時的血流動力學指標。多元線性回歸分析顯示，室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患兒圍手術期預后影響因素包括Group（x1）、TCPB（x2）、術后PAPm（x3）、術后RVSWI（x4）和術后PVRI（x5）。即應用PGEl脂質微球、TCPB短、術后平均肺動脈壓（PAPm）和肺血管阻力指數（PVRI）低以及術后右心室每搏功指數（RVSWI）高預示著患兒能盡早拔出氣管內插管，帶管時間短，預后較好。
本組患者中盡管術后PAPm與術前相比下降了57%，術后PVRI仍是正常值的1倍左右，而且術后兩者并無相關性。原因可能與心臟術后內環境不穩定，如低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒等有關，更主要的是這些患兒術前PVR已經升高以及體外循環等因素引起術后反應性肺動脈高壓（reactive pulmonary hypertension，RPH）。心臟手術后PAPm和PVRI升高會增加右心室后負荷，導致肺血流減少，從而影響心排血量（CO）并導致體循環壓力降低。RVSWI可反映右心室功能，右心室功能良好可有效代償手術后PAPm和PVRI的增加，維持一定的體循環壓力和有效的組織灌注，這也是決定預后的關鍵因素。因此，本研究中矯正的回歸系數中術后PAPm、術后RVSWI和術后PVRI權重最大，即影響最大。
本研究顯示，應用PGEl脂質微球可縮短術后氣管內插管時間。盡管PGEl脂質微球并不是推薦的肺血管擴張劑[12]，但由于波生坦[13]、西地那非/伐地那非、伊洛前列素等價格過于昂貴，PGEl脂質微球不失為一個較好的選擇。研究顯示PGEl脂質微球能在擴張肺動脈、降低肺動脈壓的同時，抑制血小板凝集，防止血栓形成；保護細胞膜，穩定溶酶體酶；促進紅細胞變形，改善微循環；抑制中性粒細胞的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）及過氧化氫酶（CAT）的活性，抑制氧自由基，防止缺血-再灌注損傷等[14]。另外，PGEl脂質微球還能明顯減少PGEl在肺部滅活及其對血管的刺激和炎性反應，使其有效聚集在病變部位，靶向擴張病變及痙攣血管，對全身血壓影響小[15-16]。對于合并重度肺動脈高壓的先天性心臟病患者的治療，在降低肺動脈壓的同時還要兼顧體循環壓力，維持適宜的體循環壓力有利于維持組織器官的灌注，尤其對改善心功能有很大幫助[17]。長時間體外循環可產生多種炎性因子，活化補體介導的急性炎癥反應，血栓素A、內皮素和兒茶酚胺等釋放增加，缺血-再灌注損傷產生大量氧自由基等導致肺血管損傷，內源性NO釋放減少等[18]。這些因素可誘發圍手術期肺動脈高壓危象（pulmonary hypertensive crisis，PHC），導致圍術期預后差、死亡率高[19-21]，與本研究結果相符。
總之，本研究提示在嬰幼兒室間隔缺損合并重度肺動脈高壓患者的圍手術期臨床監測指標中，是否應用PGEl脂質微球、TCPB、術后PAPm、術后RVSWI和術后PVRI與患兒的預后轉歸密切相關。
