引用本文: 張薇薇, 唐靜, 黃子星, 宋彬. 磁共振成像對肝硬變相關結節診斷價值的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(2): 240-245. doi: 10.7507/1007-9424.20140059 復制
肝細胞肝癌(簡稱肝癌)是全球最常見惡性腫瘤之一,其預后極不樂觀,肝癌術后的5年生存率不足5%,改善預后的關鍵是早期診斷、早期治療[1]。我國肝癌多發生于肝硬變背景基礎上,而肝硬變相關的小結節性質鑒別較為困難,肝癌在肝硬變背景下的發生就經歷了再生結節、低度增生不良結節、高度增生不良結節、增生不良結節伴微灶肝癌、小肝癌和大肝癌的復雜多步驟演變過程[2]。目前用于鑒別肝硬變相關小結節的最常見的影像診斷手段是CT增強掃描,同時MRI由于良好的軟組織分辨率和多種MR肝臟靶向造影劑的應用使其成為評價肝硬變相關結節的另一優先選擇的影像學方法。現對國內外近15年來關于MRI用于肝硬變相關結節評價的6個病例對照研究結果進行了meta分析,綜合評價MRI用于肝硬變相關結節的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
MRI和螺旋CT增強掃描用于肝硬變相關結節診斷的病例對照研究的英文文獻。
1.2 檢索策略
以英文關鍵詞“cirrhosis-related nodules”、“CT”、“magnetic resonance imaging”檢索近15年PubMed(1998~2012)、Cochrane Database Systematic Reviews(1998~2012)、EMbase(1998~2012)數據庫。此外,從已經查獲文獻的參考文獻中手檢可能漏檢的文獻;若文獻資料缺乏或對文獻有疑問處,檢索人員通過郵件與作者進行聯系獲取,以盡量減少漏檢文獻。末次檢索日期為2012年12月20日。
1.3 文獻納入和排除標準
1.3.1 研究設計
1998~2012年15年間國內外發表的關于MRI和CT增強掃描對于肝硬變相關結節的獨立的病例對照研究,病例對照研究須為自身對照研究,剔除同一人群資料的重復研究結果。
1.3.2 文獻來源
文獻須收錄于PubMed、Cochrane Database Systematic Reviews和EMbase,語種為英文。
1.3.3 納入對象類型
懷疑或篩查存在肝臟結節并最終接受手術或穿刺活檢有病理診斷結果的肝硬變患者。患者須接受MRI及螺旋CT增強掃描兩種影像學檢查,該兩種檢查方式之間的時間間隔不能超過2周,病理檢查和影像檢查時間間隔不能超過1個月。
1.3.4 排除標準
①不符合納入標準;②非病例對照研究;③非自身對照;④未具體報道本研究所需觀察指標數據;⑤重要資料報告不全、數據不完整或質量低的文獻。
1.3.5 診斷結果數據
以術后或穿刺活檢的病理檢查結果為診斷金標準而得到的基于肝臟結節水平的真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值。
1.4 文獻質量評價
每篇病例對照研究的質量評價均按以下評價標準:①病例對照研究是前瞻性還是回顧性;②是否采用盲法;③對中途退出或失訪的報道,包括失訪人數和原因;④各對照研究組間是否具有可比性[3]。
1.5 資料提取
全文閱讀后進行所需資料提取,內容包括:①一般資料:納入研究的第一作者姓名,發表年限,樣本量;②研究特征:研究對象的一般情況,各組患者的基線可比性,所接受的影像檢查手段等;③觀察指標:MRI和CT診斷的真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值。缺乏的資料通過電話或信件等方式與作者聯系予以補充。若遇分歧通過討論或根據第三位研究人員的意見協商解決。
1.6 資料分析
1.6.1 采用metadisc 1.40軟件對資料進行meta分析
采用統計量I2初步檢驗各研究間的異質性,以I2>50%作為存在異質性檢驗水準。若I2≤50%,則各同類研究間有統計學同質性,可采用固定效應模型進行分析;若I2>50%,納入研究各亞組存在統計學異質性或差異無統計學意義,但具有臨床上一致性時則采用隨機效應模型進行分析。其次,在匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線平面圖上觀察每一個研究的分布是否存在“肩臂狀”,是否存在閾值性,必要時可用meta回歸分析非閾值性導致的異質性來源。此外,需觀察各研究分布是否對稱,以選擇正確的數據模型擬合SROC [4]。
1.6.2 匯總分析
①采用雙變量固定/隨機效應模型匯總95%可信區間(95% CI)的敏感度和特異度。②根據匯總敏感度和特異度值計算似然比(likelihood ratio,LR)。③選用適當的數據模型擬合SROC,曲線越接近左上角表明診斷準確度越高。④對得到的MRI與螺旋CT增強掃描的各種診斷數據進行比較。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的特征
按檢索策略,初檢共查到相關文獻1 443篇,通過其他資源補充獲得相關文獻4篇,去重23篇,通過閱讀文題與摘要排除1403篇,初步納入44篇;進一步閱讀全文后排除38篇,最終納入6個病例對照研究[5-10]的英文文獻。合計917例懷疑或篩查存在肝臟結節并最終接受手術或穿刺活檢有病理診斷結果的肝硬變患者,最終有病理結果并納入本研究的肝臟結節776個。文獻檢索流程及結果見圖 1,納入研究的特征見表 1。


2.2 納入研究的質量評價
本研究納入的6個研究[5-10]中,各病例對照研究組間因素基本匹配,具有可比性。其中4個研究[5-6, 8-9]提及使用盲法,但均未詳細描述;5篇[5-9]均為前瞻性研究。所有文獻均無失訪報道,均完整提供了研究數據,均無選擇性報告結果。各納入病例對照研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。
2.3 meta分析結果
2.3.1 異質性檢驗
各研究間CT的診斷數據較MRI同質性略高,二者的匯總敏感性和匯總特異性存在異質性,但它們具有臨床上的一致性,因此采用雙變量隨機效應模型匯總兩者的敏感度和特異度。
2.3.2 敏感度和特異度
MRI診斷肝硬變相關結節的匯總敏感度(95% CI)和匯總特異度(95% CI)分別為87%(83%~89%)和79%(73%~84%);螺旋CT增強掃描診斷肝硬變相關結節匯總敏感度(95% CI)和匯總特異度(95% CI)分別是69%(65%~73%)和83%(77%~88%)。MRI診斷肝硬變相關結節的敏感度明顯高于CT,而特異度略低于CT,見圖 2、3。


2.3.3 LR
MRI診斷肝硬變相關結節的匯總陽性LR(95% CI)和匯總陰性LR(95% CI)分別是3.95(1.48~10.52)和0.18(0.11~0.30);螺旋CT增強掃描診斷肝硬變相關結節匯總陽性LR(95% CI)和匯總陰性LR(95% CI)分別是3.29(1.50~7.22)和0.42(0.33~0.53)。MRI診斷肝硬變相關結節的陽性LR高于CT,同時其陰性LR低于CT,見圖 4、5。


2.3.4 MRI和CT診斷肝硬變相關結節的SROC曲線
結果見圖 6。MRI診斷肝硬變相關結節的SROC曲線更靠近左上角。MRI的SROC曲線下面積(AUC)為0.895 6,CT的SROC曲線下面積(AUC)為0.728 7,RI的SROC曲線下面積明顯大于CT。

3 討論
本meta分析結果顯示,MRI診斷肝硬變相關結節的敏感度、陽性似然比及陰性似然比明顯優于CT。由于ROC曲線下面積反應了特異度和敏感度的關系,綜合代表了診斷的準確性,MRI診斷肝硬變相關結節的SROC曲線下面積高達0.895 6,明顯高于CT(0.728 7)。本研究中的病例對照研究間存在統計學異質性,尤其是MRI的診斷數據,與MRI檢查所涉及的掃描序列和所選擇的不同靶向造影劑有關系,但各個研究數據具有較高的臨床一致性,均采用隨機效應模型進行meta分析。
肝癌的發生和肝臟慢性疾病與肝硬變關系密切,特別在亞洲國家,肝癌在慢性乙肝引起的肝硬變的背景下逐步發展而成[1],在這個過程中,再生結節、低度增生不良結節、高度增生不良結節、增生不良結節伴微灶肝癌及小肝癌在影像學上的表現均為結節,但其性質不同,對這些結節的鑒別,尤其是高度增生不良結節和小肝癌與其他結節的鑒別有著重要的臨床意義,對于原發肝癌的早期發現、治療及預后影響巨大[2]。CT增強掃描由于掃描快速、相對經濟、特異度較高等特點,是目前用于肝硬變相關結節診斷的最常見的影像學檢查手段。近年來,由于MRI較高的組織分辨率、良好的軟組織對比度、多種功能性成像技術及靶向造影劑的應用,使其成為評價肝硬變相關結節的重要檢查手段,有逐步取代CT檢查的趨勢[5-10]。
在許多比較MRI和CT用于評價肝硬變相關結節的價值時,前者的準確度及敏感度明顯優于后者[7, 10]。此外,在肝硬變背景下,較小硬變結節結構混雜,信號呈多樣性,為評價其性質增加了難度。而MRI多方位、多序列成像特點,提供的信息量遠遠大于CT,在一定程度上可以避免術前用于明確診斷的穿刺活檢,盡量減少有創的檢查,減少繁復的檢查流程。因此有學者[11-12]認為,MRI可以作為評價肝硬變相關結節的首選影像學檢測手段,雖然其價格相對昂貴,卻可更大程度上明確診斷,盡早選擇有效治療方案。
本meta分析所納入的6個研究均符合納入標準,各病例對照研究組間因素基本匹配,具有可比性,但仍存在以下局限性:①納入本研究者均為病例對照研究,并非隨機對照研究,證據質量中等。②納入文獻均為英文文獻,缺乏國內研究,可能影響meta分析的結論及外推性。③為了保證樣本量,所納入研究中MRI的掃描序列不盡相同,CT檢查所采用機型也不盡相同,多數為64排螺旋CT,也有16排螺旋CT,各個研究間所采用的造影劑也不盡相同,這些都是會影響成像質量、最終影響診斷結果的因素。④提及使用盲法的研究只有4個,均未描述具體方法,且前瞻性研究也只有4個。⑤所納入研究中有原始研究存在樣本量較小的缺點,均對評價結果會產生一定影響,從而影響結果及其論證強度。
從本meta分析結果提示,MRI在對肝硬變相關結節的準確度及敏感度方面明顯優于CT。此外,由于多種掃描序列及靶向造影劑的應用,MRI為診斷提供大量信息,不僅能早期發現肝硬變相關結節,而且還在結節性質的診斷、療效評價、監測結節演變等方面作用重大。因此,MRI應成為評價肝硬變相關結節的首選影像學檢測手段。但由于所納入研究的質量存在一定程度的差異,該研究結果仍需要開展設計完善的大樣本隨機對照試驗進一步證實。
肝細胞肝癌(簡稱肝癌)是全球最常見惡性腫瘤之一,其預后極不樂觀,肝癌術后的5年生存率不足5%,改善預后的關鍵是早期診斷、早期治療[1]。我國肝癌多發生于肝硬變背景基礎上,而肝硬變相關的小結節性質鑒別較為困難,肝癌在肝硬變背景下的發生就經歷了再生結節、低度增生不良結節、高度增生不良結節、增生不良結節伴微灶肝癌、小肝癌和大肝癌的復雜多步驟演變過程[2]。目前用于鑒別肝硬變相關小結節的最常見的影像診斷手段是CT增強掃描,同時MRI由于良好的軟組織分辨率和多種MR肝臟靶向造影劑的應用使其成為評價肝硬變相關結節的另一優先選擇的影像學方法。現對國內外近15年來關于MRI用于肝硬變相關結節評價的6個病例對照研究結果進行了meta分析,綜合評價MRI用于肝硬變相關結節的診斷價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
MRI和螺旋CT增強掃描用于肝硬變相關結節診斷的病例對照研究的英文文獻。
1.2 檢索策略
以英文關鍵詞“cirrhosis-related nodules”、“CT”、“magnetic resonance imaging”檢索近15年PubMed(1998~2012)、Cochrane Database Systematic Reviews(1998~2012)、EMbase(1998~2012)數據庫。此外,從已經查獲文獻的參考文獻中手檢可能漏檢的文獻;若文獻資料缺乏或對文獻有疑問處,檢索人員通過郵件與作者進行聯系獲取,以盡量減少漏檢文獻。末次檢索日期為2012年12月20日。
1.3 文獻納入和排除標準
1.3.1 研究設計
1998~2012年15年間國內外發表的關于MRI和CT增強掃描對于肝硬變相關結節的獨立的病例對照研究,病例對照研究須為自身對照研究,剔除同一人群資料的重復研究結果。
1.3.2 文獻來源
文獻須收錄于PubMed、Cochrane Database Systematic Reviews和EMbase,語種為英文。
1.3.3 納入對象類型
懷疑或篩查存在肝臟結節并最終接受手術或穿刺活檢有病理診斷結果的肝硬變患者。患者須接受MRI及螺旋CT增強掃描兩種影像學檢查,該兩種檢查方式之間的時間間隔不能超過2周,病理檢查和影像檢查時間間隔不能超過1個月。
1.3.4 排除標準
①不符合納入標準;②非病例對照研究;③非自身對照;④未具體報道本研究所需觀察指標數據;⑤重要資料報告不全、數據不完整或質量低的文獻。
1.3.5 診斷結果數據
以術后或穿刺活檢的病理檢查結果為診斷金標準而得到的基于肝臟結節水平的真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值。
1.4 文獻質量評價
每篇病例對照研究的質量評價均按以下評價標準:①病例對照研究是前瞻性還是回顧性;②是否采用盲法;③對中途退出或失訪的報道,包括失訪人數和原因;④各對照研究組間是否具有可比性[3]。
1.5 資料提取
全文閱讀后進行所需資料提取,內容包括:①一般資料:納入研究的第一作者姓名,發表年限,樣本量;②研究特征:研究對象的一般情況,各組患者的基線可比性,所接受的影像檢查手段等;③觀察指標:MRI和CT診斷的真陽性值、假陽性值、假陰性值、真陰性值。缺乏的資料通過電話或信件等方式與作者聯系予以補充。若遇分歧通過討論或根據第三位研究人員的意見協商解決。
1.6 資料分析
1.6.1 采用metadisc 1.40軟件對資料進行meta分析
采用統計量I2初步檢驗各研究間的異質性,以I2>50%作為存在異質性檢驗水準。若I2≤50%,則各同類研究間有統計學同質性,可采用固定效應模型進行分析;若I2>50%,納入研究各亞組存在統計學異質性或差異無統計學意義,但具有臨床上一致性時則采用隨機效應模型進行分析。其次,在匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線平面圖上觀察每一個研究的分布是否存在“肩臂狀”,是否存在閾值性,必要時可用meta回歸分析非閾值性導致的異質性來源。此外,需觀察各研究分布是否對稱,以選擇正確的數據模型擬合SROC [4]。
1.6.2 匯總分析
①采用雙變量固定/隨機效應模型匯總95%可信區間(95% CI)的敏感度和特異度。②根據匯總敏感度和特異度值計算似然比(likelihood ratio,LR)。③選用適當的數據模型擬合SROC,曲線越接近左上角表明診斷準確度越高。④對得到的MRI與螺旋CT增強掃描的各種診斷數據進行比較。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的特征
按檢索策略,初檢共查到相關文獻1 443篇,通過其他資源補充獲得相關文獻4篇,去重23篇,通過閱讀文題與摘要排除1403篇,初步納入44篇;進一步閱讀全文后排除38篇,最終納入6個病例對照研究[5-10]的英文文獻。合計917例懷疑或篩查存在肝臟結節并最終接受手術或穿刺活檢有病理診斷結果的肝硬變患者,最終有病理結果并納入本研究的肝臟結節776個。文獻檢索流程及結果見圖 1,納入研究的特征見表 1。


2.2 納入研究的質量評價
本研究納入的6個研究[5-10]中,各病例對照研究組間因素基本匹配,具有可比性。其中4個研究[5-6, 8-9]提及使用盲法,但均未詳細描述;5篇[5-9]均為前瞻性研究。所有文獻均無失訪報道,均完整提供了研究數據,均無選擇性報告結果。各納入病例對照研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。
2.3 meta分析結果
2.3.1 異質性檢驗
各研究間CT的診斷數據較MRI同質性略高,二者的匯總敏感性和匯總特異性存在異質性,但它們具有臨床上的一致性,因此采用雙變量隨機效應模型匯總兩者的敏感度和特異度。
2.3.2 敏感度和特異度
MRI診斷肝硬變相關結節的匯總敏感度(95% CI)和匯總特異度(95% CI)分別為87%(83%~89%)和79%(73%~84%);螺旋CT增強掃描診斷肝硬變相關結節匯總敏感度(95% CI)和匯總特異度(95% CI)分別是69%(65%~73%)和83%(77%~88%)。MRI診斷肝硬變相關結節的敏感度明顯高于CT,而特異度略低于CT,見圖 2、3。


2.3.3 LR
MRI診斷肝硬變相關結節的匯總陽性LR(95% CI)和匯總陰性LR(95% CI)分別是3.95(1.48~10.52)和0.18(0.11~0.30);螺旋CT增強掃描診斷肝硬變相關結節匯總陽性LR(95% CI)和匯總陰性LR(95% CI)分別是3.29(1.50~7.22)和0.42(0.33~0.53)。MRI診斷肝硬變相關結節的陽性LR高于CT,同時其陰性LR低于CT,見圖 4、5。


2.3.4 MRI和CT診斷肝硬變相關結節的SROC曲線
結果見圖 6。MRI診斷肝硬變相關結節的SROC曲線更靠近左上角。MRI的SROC曲線下面積(AUC)為0.895 6,CT的SROC曲線下面積(AUC)為0.728 7,RI的SROC曲線下面積明顯大于CT。

3 討論
本meta分析結果顯示,MRI診斷肝硬變相關結節的敏感度、陽性似然比及陰性似然比明顯優于CT。由于ROC曲線下面積反應了特異度和敏感度的關系,綜合代表了診斷的準確性,MRI診斷肝硬變相關結節的SROC曲線下面積高達0.895 6,明顯高于CT(0.728 7)。本研究中的病例對照研究間存在統計學異質性,尤其是MRI的診斷數據,與MRI檢查所涉及的掃描序列和所選擇的不同靶向造影劑有關系,但各個研究數據具有較高的臨床一致性,均采用隨機效應模型進行meta分析。
肝癌的發生和肝臟慢性疾病與肝硬變關系密切,特別在亞洲國家,肝癌在慢性乙肝引起的肝硬變的背景下逐步發展而成[1],在這個過程中,再生結節、低度增生不良結節、高度增生不良結節、增生不良結節伴微灶肝癌及小肝癌在影像學上的表現均為結節,但其性質不同,對這些結節的鑒別,尤其是高度增生不良結節和小肝癌與其他結節的鑒別有著重要的臨床意義,對于原發肝癌的早期發現、治療及預后影響巨大[2]。CT增強掃描由于掃描快速、相對經濟、特異度較高等特點,是目前用于肝硬變相關結節診斷的最常見的影像學檢查手段。近年來,由于MRI較高的組織分辨率、良好的軟組織對比度、多種功能性成像技術及靶向造影劑的應用,使其成為評價肝硬變相關結節的重要檢查手段,有逐步取代CT檢查的趨勢[5-10]。
在許多比較MRI和CT用于評價肝硬變相關結節的價值時,前者的準確度及敏感度明顯優于后者[7, 10]。此外,在肝硬變背景下,較小硬變結節結構混雜,信號呈多樣性,為評價其性質增加了難度。而MRI多方位、多序列成像特點,提供的信息量遠遠大于CT,在一定程度上可以避免術前用于明確診斷的穿刺活檢,盡量減少有創的檢查,減少繁復的檢查流程。因此有學者[11-12]認為,MRI可以作為評價肝硬變相關結節的首選影像學檢測手段,雖然其價格相對昂貴,卻可更大程度上明確診斷,盡早選擇有效治療方案。
本meta分析所納入的6個研究均符合納入標準,各病例對照研究組間因素基本匹配,具有可比性,但仍存在以下局限性:①納入本研究者均為病例對照研究,并非隨機對照研究,證據質量中等。②納入文獻均為英文文獻,缺乏國內研究,可能影響meta分析的結論及外推性。③為了保證樣本量,所納入研究中MRI的掃描序列不盡相同,CT檢查所采用機型也不盡相同,多數為64排螺旋CT,也有16排螺旋CT,各個研究間所采用的造影劑也不盡相同,這些都是會影響成像質量、最終影響診斷結果的因素。④提及使用盲法的研究只有4個,均未描述具體方法,且前瞻性研究也只有4個。⑤所納入研究中有原始研究存在樣本量較小的缺點,均對評價結果會產生一定影響,從而影響結果及其論證強度。
從本meta分析結果提示,MRI在對肝硬變相關結節的準確度及敏感度方面明顯優于CT。此外,由于多種掃描序列及靶向造影劑的應用,MRI為診斷提供大量信息,不僅能早期發現肝硬變相關結節,而且還在結節性質的診斷、療效評價、監測結節演變等方面作用重大。因此,MRI應成為評價肝硬變相關結節的首選影像學檢測手段。但由于所納入研究的質量存在一定程度的差異,該研究結果仍需要開展設計完善的大樣本隨機對照試驗進一步證實。