引用本文： 陳綱, 李世擁, 于波, 崔偉, 袁強. 直腸癌術前放化療反應的相關因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(2): 177-181. doi: 10.7507/1007-9424.20140041 復制
術前放化療可以縮小腫瘤體積，減輕腫瘤的侵犯深度，降低腫瘤分期，從而有利于進展期直腸癌手術能夠達到根治的目的。近期許多的研究[1-2]證實，術前放化療能夠降低直腸癌術后局部復發率，同時也能提高保肛手術的成功率。但是腫瘤對于術前放化療的反應差異明顯，雖然目前應用影像學檢查、分子標志物等來預測治療的敏感性，但研究的結論都不確定[3]，尚不能在臨床應用。為了明確對直腸癌術前放化療的影響因素，本研究對相關的臨床指標進行分析，從而為直腸癌的術前放化療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
我院2005年1月至2012年12月期間收治的直腸癌患者353例，收集其中107例經過術前放化療后行根治性手術者，男64例，女43例；年齡32～78歲，平均58歲。直腸癌臨床診斷均結合病史、體格檢查及直腸指診、纖維結腸鏡、大腸灌腸造影、盆腔CT或MRI。病例入選標準：病理證實為直腸腺癌，腫瘤距肛緣距離小于10 cm，局部進展期腫瘤（cT3～cT4或N1），無遠處轉移，能夠耐受術前放化療及手術者。淋巴結直徑大于1.0 cm視為有轉移，腫瘤周徑及活動度由同一外科醫師直腸指診確定。
1.2 治療方法
放療采用常規分割放療，放射劑量為50 Gy/25次，分次劑量為2 Gy，共5周完成。為了保護直腸周圍的正常組織，提高腫瘤部位的照射劑量，采用調強適形放療。放療照射范圍包括直腸原發病灶及盆腔內淋巴引流區域，上界于第五腰椎下緣，兩側超出真骨盆緣1.5 cm，下界達肛緣。在放療的同時接受化療，具體化療方案為：放療開始時給予卡培他濱825 mg/m2，2次/d，早晚口服，與放療同步進行。如果患者出現3～4級毒副反應，需對卡培他濱的劑量進行調整。所有病例在放化療結束后6～8周手術。手術操作遵循無瘤及全直腸系膜切除術的原則，包括解剖腸系膜下動靜脈并于根部結扎、切斷，手術方法包括經腹會陰聯合切除術、低位前切除術、經內外括約肌間切除術等，骶前放置引流管1根。部分有吻合口漏高危因素的患者行預防性末端回腸或橫結腸雙腔造瘺以防止吻合口漏[4]。
1.3 治療評估
直腸癌手術標本由經驗豐富的病理科醫師檢查，按照TNM分期標準對新輔助治療后的腫瘤進行分期（ypTNM）。對放化療的反應按照腫瘤消退分級（TRG）評估[5]，TRG包括：TRG0，腫瘤無消退；TRG1，腫瘤輕度消退，腫瘤細胞團明顯，纖維化小于25%；TRG2，腫瘤中度消退，標本內有少量腫瘤細胞或細胞團，纖維化程度為25%～50%；TRG3，腫瘤基本消退，標本內有很少腫瘤細胞殘存，纖維化大于50%；TRG4，腫瘤完全消退，纖維化組織中無腫瘤細胞殘存或僅有非細胞的黏液湖。腫瘤消退評估為TRG0～TRG2屬于對放化療反應差，TRG3～TRG4屬于對放化療反應良好。
1.4 統計學方法
收集所有患者的年齡、性別、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分化程度、腫瘤周徑、腫瘤活動度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況、治療前癌胚抗原（CEA）、CA19-9及血紅蛋白資料。統計學方法采用SPSS 11.5統計軟件對數據進行處理，對各影響因素進行單因素分析，建立logistic回歸預測方程。檢驗水準α=0.05。
2 結果
107例直腸癌患者經術前放化療后腫瘤的病理分期為ypT0期16例，ypT1期22例，ypT2期30例，ypT3期35例，ypT4期4例，同時發現淋巴結轉移26例。TRG0～TRG2級即反應差者45例（42.1%），TRG3～TRG4級即反應良好者62例（57.9%）。
單因素分析結果顯示：年齡、性別、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、治療前CA19-9水平與直腸癌患者對術前放化療反應無關（P > 0.05），而腫瘤周徑、腫瘤活動度、淋巴結轉移、治療前CEA水平和治療前血紅蛋白水平是影響直腸癌患者對術前放化療反應的相關因素（P < 0.05），見表 1。
表1
影響直腸癌術前放化療反應的單因素分析結果（例）
Table1.
Results of single factor analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer(case)
Logistic回歸分析結果見表 2。腫瘤活動度、治療前CEA和血紅蛋白水平是影響直腸癌患者對術前放化療反應的獨立危險因素，即直腸癌固定（P=0.015）、治療前CEA水平＞5μg/L（P=0.012）及治療前血紅蛋白水平≤10 g/L（P=0.007）的直腸癌患者對術前放化療反應差。
表2
影響直腸癌術前放化療反應的logistic回歸分析結果
Table2.
Results of logistic regression analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer
3 討論
術前放化療已成為中低位進展期直腸癌標準的治療方案。對于術前放化療的反應可以預測預后，同時也可為治療方案的選擇提供依據。但目前尚無可靠的指標來預測個體患者對于放化療的反應性。目前，與直腸癌術前放化療反應相關的研究指標包括一些臨床指標及分子生物學指標[6-8]。通過系統的研究、高通量的分析、甚至全基因分析能夠使直腸癌達到個體化放化療的目標。但是現在對于放化療反應敏感性的基因基礎及與放化療耐受相關的分子事件的了解是散在的。與分子生物學指標相比，臨床指標檢測更方便、便宜，可靠的臨床預測指標更為實用，因此，在重視分子生物學指標研究的同時不能忽視臨床指標的意義。但臨床常用指標與直腸癌放化療敏感性關系的研究相對較少，主要集中在腫瘤分期、腫瘤分化程度、術前血清CEA水平、術前淋巴結狀態以及腫瘤的周徑[9-11]。
目前TRG系統被認為是評價直腸癌對術前放化療反應較為可靠的病理指標[5, 12]。本研究通過比較目前臨床上常用的直腸癌檢查相關指標與術后TRG的關系，初步了解與放化療反應相關的因素，單因素分析結果發現，腫瘤浸潤深度及分化程度與放化療反應無明顯關系，而腫瘤周徑、腫瘤活動度、淋巴結轉移、治療前CEA水平和血紅蛋白水平是影響患者放化療反應的相關因素。
多數研究[13-15]發現，治療前CEA水平升高與直腸癌術前放化療后生存率降低有關。一個在亞洲人群中的大樣本研究[16]中發現，CEA水平＞5μg/L明顯降低術前放化療的腫瘤病理完全緩解率，同時增加了遠處轉移，明顯降低了5年無瘤生存率。本研究結果也證實，治療前CEA水平的升高與術前放化療反應差有關，提示治療前CEA水平可以作為直腸癌術前放化療敏感性的預測指標。
Yoon等[11]的研究發現，治療前腫瘤周徑＞60%及周圍有直徑＞1.0 cm的淋巴結降低腫瘤病理緩解率，同時降低5年無瘤生存率和整體生存率。本研究結果發現，腫瘤周徑影響對術前放化療的反應。
腫瘤的活動度與放化療的反應研究較少，腫瘤固定常常導致切緣陽性。Das等[17]研究發現，腫瘤的活動度與患者的預后密切相關，腫瘤固定是影響生存率的重要預測指標。本研究結果發現，直腸腫瘤固定的患者，其對術前放化療的反應良好率明顯低于腫瘤活動者（P < 0.05）。
缺氧是影響放化療效果的重要因素，腫瘤的供氧受血液流量、周圍微循環、血液攜氧能力等影響，而血紅蛋白降低是其中一個主要因素[18]。進展期直腸癌常并發貧血，其可能影響對術前放化療的反應。Lee等[19]比較了血紅蛋白＜9 g/L與≥9 g/L的直腸癌患者對術前放化療的反應，結果顯示，血紅蛋白＜9 g/L的直腸癌患者的腫瘤消退率明顯低于≥9 g/L的直腸癌患者。本研究中也比較了血紅蛋白≤10 g/L和＞10 g/L的直腸癌患者對術前放化療的反應，二者在術前均未輸血，結果也證實了血紅蛋白降低明顯影響放化療的效果，提示對于貧血的直腸癌患者要適當糾正以提高對放化療的敏感性。
多因素logistic回歸分析結果顯示，腫瘤活動度、治療前CEA水平及治療前血紅蛋白水平是影響直腸癌術前放化療反應的重要因素，這幾個臨床指標可以作為預測直腸癌接受術前放化療后腫瘤消退的指標，從而為直腸癌個體化治療及臨床干預提供依據，提高直腸癌術前放化療的效果，當然還需要大樣本的研究進一步證實。
術前放化療可以縮小腫瘤體積，減輕腫瘤的侵犯深度，降低腫瘤分期，從而有利于進展期直腸癌手術能夠達到根治的目的。近期許多的研究[1-2]證實，術前放化療能夠降低直腸癌術后局部復發率，同時也能提高保肛手術的成功率。但是腫瘤對于術前放化療的反應差異明顯，雖然目前應用影像學檢查、分子標志物等來預測治療的敏感性，但研究的結論都不確定[3]，尚不能在臨床應用。為了明確對直腸癌術前放化療的影響因素，本研究對相關的臨床指標進行分析，從而為直腸癌的術前放化療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
我院2005年1月至2012年12月期間收治的直腸癌患者353例，收集其中107例經過術前放化療后行根治性手術者，男64例，女43例；年齡32～78歲，平均58歲。直腸癌臨床診斷均結合病史、體格檢查及直腸指診、纖維結腸鏡、大腸灌腸造影、盆腔CT或MRI。病例入選標準：病理證實為直腸腺癌，腫瘤距肛緣距離小于10 cm，局部進展期腫瘤（cT3～cT4或N1），無遠處轉移，能夠耐受術前放化療及手術者。淋巴結直徑大于1.0 cm視為有轉移，腫瘤周徑及活動度由同一外科醫師直腸指診確定。
1.2 治療方法
放療采用常規分割放療，放射劑量為50 Gy/25次，分次劑量為2 Gy，共5周完成。為了保護直腸周圍的正常組織，提高腫瘤部位的照射劑量，采用調強適形放療。放療照射范圍包括直腸原發病灶及盆腔內淋巴引流區域，上界于第五腰椎下緣，兩側超出真骨盆緣1.5 cm，下界達肛緣。在放療的同時接受化療，具體化療方案為：放療開始時給予卡培他濱825 mg/m2，2次/d，早晚口服，與放療同步進行。如果患者出現3～4級毒副反應，需對卡培他濱的劑量進行調整。所有病例在放化療結束后6～8周手術。手術操作遵循無瘤及全直腸系膜切除術的原則，包括解剖腸系膜下動靜脈并于根部結扎、切斷，手術方法包括經腹會陰聯合切除術、低位前切除術、經內外括約肌間切除術等，骶前放置引流管1根。部分有吻合口漏高危因素的患者行預防性末端回腸或橫結腸雙腔造瘺以防止吻合口漏[4]。
1.3 治療評估
直腸癌手術標本由經驗豐富的病理科醫師檢查，按照TNM分期標準對新輔助治療后的腫瘤進行分期（ypTNM）。對放化療的反應按照腫瘤消退分級（TRG）評估[5]，TRG包括：TRG0，腫瘤無消退；TRG1，腫瘤輕度消退，腫瘤細胞團明顯，纖維化小于25%；TRG2，腫瘤中度消退，標本內有少量腫瘤細胞或細胞團，纖維化程度為25%～50%；TRG3，腫瘤基本消退，標本內有很少腫瘤細胞殘存，纖維化大于50%；TRG4，腫瘤完全消退，纖維化組織中無腫瘤細胞殘存或僅有非細胞的黏液湖。腫瘤消退評估為TRG0～TRG2屬于對放化療反應差，TRG3～TRG4屬于對放化療反應良好。
1.4 統計學方法
收集所有患者的年齡、性別、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分化程度、腫瘤周徑、腫瘤活動度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移情況、治療前癌胚抗原（CEA）、CA19-9及血紅蛋白資料。統計學方法采用SPSS 11.5統計軟件對數據進行處理，對各影響因素進行單因素分析，建立logistic回歸預測方程。檢驗水準α=0.05。
2 結果
107例直腸癌患者經術前放化療后腫瘤的病理分期為ypT0期16例，ypT1期22例，ypT2期30例，ypT3期35例，ypT4期4例，同時發現淋巴結轉移26例。TRG0～TRG2級即反應差者45例（42.1%），TRG3～TRG4級即反應良好者62例（57.9%）。
單因素分析結果顯示：年齡、性別、腫瘤距肛緣距離、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、治療前CA19-9水平與直腸癌患者對術前放化療反應無關（P > 0.05），而腫瘤周徑、腫瘤活動度、淋巴結轉移、治療前CEA水平和治療前血紅蛋白水平是影響直腸癌患者對術前放化療反應的相關因素（P < 0.05），見表 1。
表1
影響直腸癌術前放化療反應的單因素分析結果（例）
Table1.
Results of single factor analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer(case)
Logistic回歸分析結果見表 2。腫瘤活動度、治療前CEA和血紅蛋白水平是影響直腸癌患者對術前放化療反應的獨立危險因素，即直腸癌固定（P=0.015）、治療前CEA水平＞5μg/L（P=0.012）及治療前血紅蛋白水平≤10 g/L（P=0.007）的直腸癌患者對術前放化療反應差。
表2
影響直腸癌術前放化療反應的logistic回歸分析結果
Table2.
Results of logistic regression analysis of pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer
3 討論
術前放化療已成為中低位進展期直腸癌標準的治療方案。對于術前放化療的反應可以預測預后，同時也可為治療方案的選擇提供依據。但目前尚無可靠的指標來預測個體患者對于放化療的反應性。目前，與直腸癌術前放化療反應相關的研究指標包括一些臨床指標及分子生物學指標[6-8]。通過系統的研究、高通量的分析、甚至全基因分析能夠使直腸癌達到個體化放化療的目標。但是現在對于放化療反應敏感性的基因基礎及與放化療耐受相關的分子事件的了解是散在的。與分子生物學指標相比，臨床指標檢測更方便、便宜，可靠的臨床預測指標更為實用，因此，在重視分子生物學指標研究的同時不能忽視臨床指標的意義。但臨床常用指標與直腸癌放化療敏感性關系的研究相對較少，主要集中在腫瘤分期、腫瘤分化程度、術前血清CEA水平、術前淋巴結狀態以及腫瘤的周徑[9-11]。
目前TRG系統被認為是評價直腸癌對術前放化療反應較為可靠的病理指標[5, 12]。本研究通過比較目前臨床上常用的直腸癌檢查相關指標與術后TRG的關系，初步了解與放化療反應相關的因素，單因素分析結果發現，腫瘤浸潤深度及分化程度與放化療反應無明顯關系，而腫瘤周徑、腫瘤活動度、淋巴結轉移、治療前CEA水平和血紅蛋白水平是影響患者放化療反應的相關因素。
多數研究[13-15]發現，治療前CEA水平升高與直腸癌術前放化療后生存率降低有關。一個在亞洲人群中的大樣本研究[16]中發現，CEA水平＞5μg/L明顯降低術前放化療的腫瘤病理完全緩解率，同時增加了遠處轉移，明顯降低了5年無瘤生存率。本研究結果也證實，治療前CEA水平的升高與術前放化療反應差有關，提示治療前CEA水平可以作為直腸癌術前放化療敏感性的預測指標。
Yoon等[11]的研究發現，治療前腫瘤周徑＞60%及周圍有直徑＞1.0 cm的淋巴結降低腫瘤病理緩解率，同時降低5年無瘤生存率和整體生存率。本研究結果發現，腫瘤周徑影響對術前放化療的反應。
腫瘤的活動度與放化療的反應研究較少，腫瘤固定常常導致切緣陽性。Das等[17]研究發現，腫瘤的活動度與患者的預后密切相關，腫瘤固定是影響生存率的重要預測指標。本研究結果發現，直腸腫瘤固定的患者，其對術前放化療的反應良好率明顯低于腫瘤活動者（P < 0.05）。
缺氧是影響放化療效果的重要因素，腫瘤的供氧受血液流量、周圍微循環、血液攜氧能力等影響，而血紅蛋白降低是其中一個主要因素[18]。進展期直腸癌常并發貧血，其可能影響對術前放化療的反應。Lee等[19]比較了血紅蛋白＜9 g/L與≥9 g/L的直腸癌患者對術前放化療的反應，結果顯示，血紅蛋白＜9 g/L的直腸癌患者的腫瘤消退率明顯低于≥9 g/L的直腸癌患者。本研究中也比較了血紅蛋白≤10 g/L和＞10 g/L的直腸癌患者對術前放化療的反應，二者在術前均未輸血，結果也證實了血紅蛋白降低明顯影響放化療的效果，提示對于貧血的直腸癌患者要適當糾正以提高對放化療的敏感性。
多因素logistic回歸分析結果顯示，腫瘤活動度、治療前CEA水平及治療前血紅蛋白水平是影響直腸癌術前放化療反應的重要因素，這幾個臨床指標可以作為預測直腸癌接受術前放化療后腫瘤消退的指標，從而為直腸癌個體化治療及臨床干預提供依據，提高直腸癌術前放化療的效果，當然還需要大樣本的研究進一步證實。
