引用本文： 胡建昆, 陳心足. 重視胃癌不同分型分期的治療和預后. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(1): 1-6. doi: 10.7507/1007-9424.20140001 復制
胃癌在我國是高發病率惡性腫瘤之一，病死率持續高居我國腫瘤病死率第3位[1]。目前，胃癌治療方式首要的是外科治療，以及聯合圍術期放化療、生物治療的綜合治療[2]。但根據不同分型及不同分期，不僅胃癌的預后存在不同，而且治療策略可能也有差異，這也是當今腫瘤治療所強調和期望的向“個體化”發展趨勢。因此，現擬探討不同分型及分期與胃癌預后和治療決策的關系，強調臨床重視胃癌分型和分期的價值。
胃癌分型方案較多，可以歸類為大體分型、組織學分型、分子分型以及基因分型[3-4]。大體分型最常采用的是進展期胃癌的Borrmann分型，不少研究已表明其與胃癌預后有明確的相關性，臨床也較為熟悉。現重點討論的是組織學分型和分子分型。目前，組織學分型主要采用的是Laurén分型和WHO分型標準。分子分型目前對臨床治療決策有重要意義的是HER2分子表型。另外，胃癌基因分型目前與臨床治療決策尚有一定距離，仍需要大量轉化醫學研究進一步闡明和明確之間的相關性。
胃癌的分期不僅是目前臨床實踐中重要的預后指標，而且也是治療決策最重要的參考指標。隨著日本胃癌學界與西方胃癌學界的研究整合和意見共識的達成，目前國際上已趨于統一采用2009年AJCC第7版TNM分期系統[5]，與其對應的是2010年日本JGCA胃癌診療規約英文第3版[6]。基于現行TNM分期系統，日本JGCA和西方的NCCN及ESMO都提出相應的胃癌治療指南，目的是推進胃癌治療的“規范化”和“個體化”。
1 大體分型
1.1 Borrmann大體分型
Borrmann大體分型在1923年提出，其在目前各個胃癌治療指南中均未作為影響治療決策的因素，但不同的Borrmann大體分型與胃癌預后有一定相關性。Liang等[7]分析845例胃癌患者的預后因素發現，Borrmann分型和腫瘤大小、TNM分期等一樣是預后的獨立影響因素。Yang等[8]分析1 673例胃癌切除術后病例發現，BorrmannⅣ型/TNMⅣ期亞組的預后明顯較BorrmannⅣ型/TNMⅠ～Ⅲ期亞組（P＜0.001）和BorrmannⅠ～Ⅲ型/TNMⅣ期亞組（P=0.022）要差，而后兩者間預后的差異無統計學意義（P=0.063）；據此作者建議將后兩者合并為Ⅳa期以及前者為Ⅳb期，兩個亞組的預后有明顯差異（P=0.006），其有助于更準確地預測預后。Sun等[9]比較了BorrmannⅣ型胃癌患者行3周期術前新輔助化療（DCF方案）＋3周期術后輔助化療和單純6周期術后輔助化療，新輔助化療總體反應率可達58.6%，其中完全反應率為10.3%，且術后病理評價完全反應率為6.9%，耐受性和安全性與傳統輔助化療相當，更重要的是新輔助化療可以明顯提高BorrmannⅣ型病例的手術切除率和降低切緣腫瘤殘留率。
1.2 Siewert分型
Siewert分型在1998年提出，是針對食管胃結合部腺癌根據其腫瘤的解剖位置進行分型的系統[10]。食管胃結合部在解剖上定義為賁門齒線上下各5 cm的范圍，而SiewertⅠ型為賁門齒線上1～5 cm之間；SiewertⅡ型為賁門齒線上1 cm至齒線下2 cm之間；SiewertⅢ型為賁門齒線下2～5 cm之間的食管胃結合部腺癌。Siewert分型不僅與預后有明顯相關性，而且更重要的是其對手術治療的切口入路有重要的影響。SiewertⅠ型腫瘤需要經左胸切口完成下段食管切除，總體并發癥和手術死亡率都較SiewertⅡ/Ⅲ型高。日本JCOG-9502多中心隨機對照試驗結果[11]表明，對于SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌經左胸切除與經腹膈肌食管裂孔切除比較并未帶來生存獲益，反而可能增加肺部并發癥和病死風險，因此，SiewertⅡ/Ⅲ型經腹膈肌食管裂孔切除的觀點得到了普遍認可。而SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌經腹膈肌食管裂孔徑路全胃切除時，近端食管切除長度是個較有爭議的問題。JGCA胃癌治療指南[6]推薦應盡可能切除下段食管達5 cm長；也有學者認為，術中冰凍病理檢查切緣陰性更為重要，并不一定強行切除5 cm長下段食管。Mine等[12]分析了一組SiewertⅡ/Ⅲ型病例發現，腫瘤切除離體后測量切除的下段食管長度，＞2 cm者的生存預后明顯更好些（HR=3.56，P=0.008），且多因素分析結果顯示，切除的食管長度＞2 cm是獨立的預后因素，因此認為，對SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌行經腹膈肌裂孔徑路切除時要求切除的食管離體長度至少要達2 cm。所以，對于食管胃結合部腺癌應重視Siewert分型對手術方式和預后的影響。
2 組織學分型
胃癌的組織學分型主要是用來區分其在結構層面和細胞層面上有明顯不同的亞類，但也常常同時存在多種組織學成分[3]。胃癌Laurén組織學分型于1965年提出，在之后半個世紀中是胃癌組織學分型最常用的分型標準[3, 13]。Laurén分型分為腸型和彌漫型兩個主要類型，以及未確定型。與胃癌WHO分型（2010）[14]相參照（表 1），腸型對應乳頭狀腺癌、管狀腺癌和黏液腺癌，彌漫型對應印戒細胞癌和其他低黏附性癌，而未確定型對應混合性癌。除此以外，WHO分型（2010）還包括胃癌的其他少見特殊分型（表 1）。WHO分型相當詳盡，并考慮腫瘤的分化程度，但由于受胃癌千差萬別的形態學表現及病理學家主觀因素的影響，導致WHO分型可重復性并不強，臨床實踐中應用并不如Laurén組織學分型廣泛[15]。
表1
胃癌Laurén和WHO組織學分型
一項Meta分析[16]納入21個研究，共11 073例胃癌病例，比較不同Laurén組織學分型的5年生存情況，該Meta分析包括一項我國的隊列研究，其結果：分化型（中-高分化）和低分化型胃癌患者的5年累積生存率分別為62.6%和44.8%（P＜0.001）；Laurén分型中腸型和彌漫型的5年累積生存率分別為61.7%和44.8%（P＜0.001）；該Meta分析最終結果為，低分化型和分化型（中-高分化）比較，5年病死風險明顯增高（OR=1.24，95% CI為1.13～1.36）；Laurén分型中彌漫型和腸型比較5年病死風險亦明顯增高（OR=1.29，95% CI為1.11～1.49）。因此可以認為，胃癌的Laurén組織學類型與其預后有直接相關性。我國一項805例胃癌術后病例分析[17]發現，彌漫型占48.7%，相對于腸型是一個預后不良因素（P=0.013），而臨床-病理特征包括年輕、女性、遠端腫瘤、高pT分期、高pN分期及高pTNM分期均與彌漫型相關（P＜0.001）。
胃癌Laurén組織學類型與外科決策無直接相關性，但是可能與腫瘤組織對圍術期放化療的反應有一定相關性。Lorenzen等[18]在一項局部進展期胃癌的術前新輔助化療試驗中，分析了Laurén組織學類型與腫瘤病理組織對化療反應的相關性，結果發現，腸型腫瘤組織對化療的反應率為32.9%，而彌漫型為17.4%，混合型為18.4%（P=0.007）。Becker等[19]也在新輔助化療的研究中發現非腸型組織類型是胃癌腫瘤組織縮小的不利因素。Kucukoner等[20-21]回顧性分析術后放化療的遠期生存結果與病理組織學特征的相關性，其多因素回歸分析結果顯示，Laurén分型是影響無瘤生存時間的因素之一，而且Laurén分型也與胃癌患者術后對輔助放化療耐受度存在相關性。因此，對于非腸型的局部進展期胃癌患者在考慮新輔助化療時需要相對慎重，而對彌漫型患者行術后輔助放化療的耐受度和遠期生存獲益需要綜合考慮。
3 分子表型
人表皮生長因子受體2（HER2）近年在晚期或復發性胃癌的治療決策中已成為研究熱點，也是目前胃癌分子分型中最接近臨床轉化的代表。HER2是位于染色體17q21位點的原癌基因，編碼相對分子質量為185×103的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，調節細胞增殖、分化以及維持過程中的信號轉導。較早Yonemura等[22]報道，HER2高表達率為11.9%。在最近日本的研究[23-24]中，可切除胃癌組織中HER2高表達率為11.7%，與之前水平保持一致。中國人群的HER2高表達率近期報道為11.89% [25]。此外，有其他研究[26-27]報道，HER2的高表達率達到20%～25%。與胃癌HER2高表達相關的臨床-病理特征有組織類型為腸型，以及腫瘤位于近端胃、賁門或食管胃結合部[27-28]。在中國胃癌人群中同樣具有這樣相似的臨床-病理特征[29]。此外，另一個有意義的發現是，胃或胃食管結合部腺癌的原發病灶與轉移灶的組織學特征基本具有同質性，很少發生特征改變[30]。這也是對晚期或復發性胃癌給予靶向治療的理論支持之一。關于HER2與胃癌預后的相關性，一項系統評價[31]認為，當前研究提示HER2高表達是胃癌預后不良的分子指標。
ToGA隨機對照試驗（Ⅲ期）[27]是胃癌靶向治療的重要進展，同時也建立了胃癌HER2的評分體系（表 2）和對曲妥珠單抗（trastuzumab）治療轉移性胃癌腫瘤反應的預判標準。曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，其在HER2（＋）的晚期和可切除的乳腺癌患者治療中，作為規范治療方案之一已近10年時間[32]。ToGA試驗[27]是一項國際多中心隨機對照III期臨床研究，由歐洲、拉丁美洲和亞洲24個國家共122個中心參與，其中有我國多個中心。該試驗共納入594例HER2免疫組化評分（3＋）或熒光原位雜交〔FISH，（＋）〕的食管胃連接部和胃腺癌患者，隨機分配至聯合治療組（曲妥珠單抗聯合化療：順鉑＋5氟尿嘧啶或卡培他濱）和單純化療組，共6周期，曲妥珠單抗持續應用至腫瘤進展，其結果發現，聯合治療組較單純化療組顯著延長了中位總體生存時間（13.5個月比11.1個月，P=0.004 6），同時其也可改善治療反應率和中位無進展生存時間，兩組安全性無明顯差異，故推薦曲妥珠單抗聯合化療可作為HER2（＋）晚期胃或食管胃結合部腺癌的新選擇方案。該研究的質量高、證據級別高，其結果受到全球胃癌學界的關注和認可，進而目前關于曲妥珠單抗在可切除胃癌圍手術期和術后輔助應用的價值正在開展臨床研究，以期對目前胃癌總體治療效差的現狀有所改善[33]。
目前，普遍共識的是推薦在所有胃癌患者初始診斷時即常規檢測HER2表達狀態，但為保證研究的可重復性，建議都嚴格按照ToGA試驗的評價標準（表 2）[34]。與乳腺癌類似，胃癌HER2（＋）定義為：免疫組化評分（3＋）或免疫組化評分（2＋）同時FISH（＋）；但在胃或食管胃結合部腺癌標準有所不同的是，免疫組化在活檢組織有5個成團的腫瘤細胞或在外科標本有＞10%的腫瘤細胞在基側膜或側膜有完整的強反應，即判定為強表達，即評分（3＋）[34]。
表2
胃或食管胃結合部腺癌HER2免疫組化評價標準
4 臨床-病理分期
TNM分期是目前胃癌患者的預后判斷和治療決策的首要體系。不少學者已經對最新版AJCC和日本的TNM分期系統進行了解讀和研究[5]。我國一項單中心1 998例的研究[35]中比較了AJCC第6版與第7版TNM分期系統的預后預測價值，認為將第6版pT2修訂為第7版的pT2/pT3，pN1修訂為pN1/pN2，能夠有效反映出之間明顯的生存差異，并且建議將pN3分為pN3a/pN3b作為預后指標。但是也有西方學者Reim等[36]分析1 767例胃癌患者認為，雖然AJCC第7版TNM分期能夠準確鑒別出不同分期的生存差異，可是修訂后其變得更為復雜但卻沒有改進對西方人群胃癌總體生存結果的預測能力，故建議在修訂第7版時考慮更簡潔的、預測性更好的分期方案。韓國學者Yoon等[37]分析1 799例胃癌患者，認為第7版在臨床并不適用，因為N分期不如第6版準確。不過AJCC第7版TNM分期系統對NCCN治療指南整合胃癌和食管胃結合部腺癌起到了重要的作用[38]。
但不管怎樣，胃癌術前TNM臨床分期是目前治療規劃的重要依據，因此有賴于準確有效的檢查手段，如超聲內鏡、全腹增強CT或MRI。簡單來講，可以劃歸3個群體有利于簡化治療決策，即包括早期、局部進展期以及晚期胃癌。對于早期胃癌的術前判定需要同時聯合應用對T分期更準確的超聲內鏡和對N分期更準確的腹部增強CT。對于cT1N0可以考慮內鏡治療，即黏膜下切除（endoscopic sub-mucosal dissection，ESD），目前，該技術在日韓已有較多開展，我國大型醫療中心也對不少病例實施了ESD治療。隨著內鏡技術的發展，目前早期胃癌ESD的擴大適應證包括：分化型胃癌（高和中分化的管狀腺癌和乳頭狀腺癌）、無淋巴管-血管侵犯、無淋巴結轉移風險因素，即①無關大小的無潰瘍表現黏膜癌；②直徑≤3 cm的有潰瘍表現的黏膜癌；③直徑≤3 cm的黏膜下微浸潤癌（超出黏膜肌層下＜500 mm）[39]。對于cT1N0、cT1N1或cT2N0的病例，即預期為Ⅰ期的病例，可以考慮實施腹腔鏡輔助根治術，這也是目前臨床較普遍認可的適應證，而且腹腔鏡胃癌手術的安全性和微創效果也得到一定認可[40]。
對于cT2N0以上的病例，雖然腹腔鏡D2根治術技術上的可行性有不少外科醫生認可，但可否行腹腔鏡微創手術尚存較大爭議，因此目前中日韓正在進行多個臨床隨機對照試驗，結果值得期待[41]。對于進展期可切除胃癌，首要治療仍然是標準手術，即根治性遠端胃大部切除或全胃切除＋規范D2淋巴結清掃[6]。而出于對腫瘤治療和生活質量的雙重考慮，近端胃切除術不宜在進展期胃癌常規實施[42]。
此外，目前在胃癌治療上傾向于手術＋圍手術期綜合治療，對于局部進展期胃癌可推薦術前新輔助化療，食管胃結合部腺癌可聯合新輔助放療[2, 43-44]。有報道[43, 45]胃癌新輔助化療腫瘤反應率可達到約70%，同時新輔助聯合輔助化療較單純新輔助化療有更好的生存獲益（OR=1.33，95% CI為1.03～1.71，P=0.03）。胃癌術后輔助化療的價值總體上來講也是獲得循證醫學研究認可的[46-47]。
NCCN胃癌治療指南（2013年第2版）[48]對局部進展期胃癌化療方案的1類推薦分別為：①食管胃結合部和賁門腺癌的術前新輔助同步放化療，紫杉醇＋卡鉑、順鉑＋氟尿嘧啶、奧沙利鉑＋氟尿嘧啶；②圍手術期化療（包括食管胃結合部腺癌），表阿霉素＋順鉑＋氟尿嘧啶（ECF）、改良ECF、氟尿嘧啶＋順鉑；③術后輔助放化療（包括食管胃結合部腺癌），氟嘧啶類；④術后輔助化療，卡培他濱＋奧沙利鉑、卡培他濱＋順鉑。
而對于局部晚期不可切除或晚期轉移性胃癌，僅當有消化道梗阻時可考慮主動局部干預。如胃出口梗阻可考慮行內鏡支架植入、胃空腸短路或空腸營養造瘺手術治療；若胃入口梗阻可考慮行內鏡支架植入或空腸營養造瘺手術治療，其均屬于減癥最佳支持治療[49]。對于晚期胃癌的治療，NCCN（2013）的在一線化療方案的1類推薦為：多烯紫杉醇＋順鉑＋氟尿嘧啶（DCF）、ECF、改良ECF、氟嘧啶類＋順鉑；而在二線化療方案中尚無1類推薦，2B類推薦中首選的是多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康[48]。生物靶向治療在上述HER2分子表型部分已詳述。
5 小結
由于腫瘤生物學特征和行為的多樣性，胃癌具有不同的大體、組織、分子及基因分型；由于腫瘤進展程度不同，胃癌也被劃分為不同的臨床-病理分期。目前，胃癌的Borrmann大體分型、Siewert食管胃結合部腺癌解剖分型、Laurén組織學類型、HER2分子表型和TNM臨床-病理分期對于預后判斷有明顯的相關性，同時也對治療的綜合決策具有重要意義，是實踐中個體化診療需要關注的要點。隨著對腫瘤生物學研究的不斷深入，期望有更多有價值的分子表型和基因表型被揭示，從而可能實現靶向治療主導的個體化“精準治療”。
胃癌在我國是高發病率惡性腫瘤之一，病死率持續高居我國腫瘤病死率第3位[1]。目前，胃癌治療方式首要的是外科治療，以及聯合圍術期放化療、生物治療的綜合治療[2]。但根據不同分型及不同分期，不僅胃癌的預后存在不同，而且治療策略可能也有差異，這也是當今腫瘤治療所強調和期望的向“個體化”發展趨勢。因此，現擬探討不同分型及分期與胃癌預后和治療決策的關系，強調臨床重視胃癌分型和分期的價值。
胃癌分型方案較多，可以歸類為大體分型、組織學分型、分子分型以及基因分型[3-4]。大體分型最常采用的是進展期胃癌的Borrmann分型，不少研究已表明其與胃癌預后有明確的相關性，臨床也較為熟悉。現重點討論的是組織學分型和分子分型。目前，組織學分型主要采用的是Laurén分型和WHO分型標準。分子分型目前對臨床治療決策有重要意義的是HER2分子表型。另外，胃癌基因分型目前與臨床治療決策尚有一定距離，仍需要大量轉化醫學研究進一步闡明和明確之間的相關性。
胃癌的分期不僅是目前臨床實踐中重要的預后指標，而且也是治療決策最重要的參考指標。隨著日本胃癌學界與西方胃癌學界的研究整合和意見共識的達成，目前國際上已趨于統一采用2009年AJCC第7版TNM分期系統[5]，與其對應的是2010年日本JGCA胃癌診療規約英文第3版[6]。基于現行TNM分期系統，日本JGCA和西方的NCCN及ESMO都提出相應的胃癌治療指南，目的是推進胃癌治療的“規范化”和“個體化”。
1 大體分型
1.1 Borrmann大體分型
Borrmann大體分型在1923年提出，其在目前各個胃癌治療指南中均未作為影響治療決策的因素，但不同的Borrmann大體分型與胃癌預后有一定相關性。Liang等[7]分析845例胃癌患者的預后因素發現，Borrmann分型和腫瘤大小、TNM分期等一樣是預后的獨立影響因素。Yang等[8]分析1 673例胃癌切除術后病例發現，BorrmannⅣ型/TNMⅣ期亞組的預后明顯較BorrmannⅣ型/TNMⅠ～Ⅲ期亞組（P＜0.001）和BorrmannⅠ～Ⅲ型/TNMⅣ期亞組（P=0.022）要差，而后兩者間預后的差異無統計學意義（P=0.063）；據此作者建議將后兩者合并為Ⅳa期以及前者為Ⅳb期，兩個亞組的預后有明顯差異（P=0.006），其有助于更準確地預測預后。Sun等[9]比較了BorrmannⅣ型胃癌患者行3周期術前新輔助化療（DCF方案）＋3周期術后輔助化療和單純6周期術后輔助化療，新輔助化療總體反應率可達58.6%，其中完全反應率為10.3%，且術后病理評價完全反應率為6.9%，耐受性和安全性與傳統輔助化療相當，更重要的是新輔助化療可以明顯提高BorrmannⅣ型病例的手術切除率和降低切緣腫瘤殘留率。
1.2 Siewert分型
Siewert分型在1998年提出，是針對食管胃結合部腺癌根據其腫瘤的解剖位置進行分型的系統[10]。食管胃結合部在解剖上定義為賁門齒線上下各5 cm的范圍，而SiewertⅠ型為賁門齒線上1～5 cm之間；SiewertⅡ型為賁門齒線上1 cm至齒線下2 cm之間；SiewertⅢ型為賁門齒線下2～5 cm之間的食管胃結合部腺癌。Siewert分型不僅與預后有明顯相關性，而且更重要的是其對手術治療的切口入路有重要的影響。SiewertⅠ型腫瘤需要經左胸切口完成下段食管切除，總體并發癥和手術死亡率都較SiewertⅡ/Ⅲ型高。日本JCOG-9502多中心隨機對照試驗結果[11]表明，對于SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌經左胸切除與經腹膈肌食管裂孔切除比較并未帶來生存獲益，反而可能增加肺部并發癥和病死風險，因此，SiewertⅡ/Ⅲ型經腹膈肌食管裂孔切除的觀點得到了普遍認可。而SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌經腹膈肌食管裂孔徑路全胃切除時，近端食管切除長度是個較有爭議的問題。JGCA胃癌治療指南[6]推薦應盡可能切除下段食管達5 cm長；也有學者認為，術中冰凍病理檢查切緣陰性更為重要，并不一定強行切除5 cm長下段食管。Mine等[12]分析了一組SiewertⅡ/Ⅲ型病例發現，腫瘤切除離體后測量切除的下段食管長度，＞2 cm者的生存預后明顯更好些（HR=3.56，P=0.008），且多因素分析結果顯示，切除的食管長度＞2 cm是獨立的預后因素，因此認為，對SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌行經腹膈肌裂孔徑路切除時要求切除的食管離體長度至少要達2 cm。所以，對于食管胃結合部腺癌應重視Siewert分型對手術方式和預后的影響。
2 組織學分型
胃癌的組織學分型主要是用來區分其在結構層面和細胞層面上有明顯不同的亞類，但也常常同時存在多種組織學成分[3]。胃癌Laurén組織學分型于1965年提出，在之后半個世紀中是胃癌組織學分型最常用的分型標準[3, 13]。Laurén分型分為腸型和彌漫型兩個主要類型，以及未確定型。與胃癌WHO分型（2010）[14]相參照（表 1），腸型對應乳頭狀腺癌、管狀腺癌和黏液腺癌，彌漫型對應印戒細胞癌和其他低黏附性癌，而未確定型對應混合性癌。除此以外，WHO分型（2010）還包括胃癌的其他少見特殊分型（表 1）。WHO分型相當詳盡，并考慮腫瘤的分化程度，但由于受胃癌千差萬別的形態學表現及病理學家主觀因素的影響，導致WHO分型可重復性并不強，臨床實踐中應用并不如Laurén組織學分型廣泛[15]。
表1
胃癌Laurén和WHO組織學分型
一項Meta分析[16]納入21個研究，共11 073例胃癌病例，比較不同Laurén組織學分型的5年生存情況，該Meta分析包括一項我國的隊列研究，其結果：分化型（中-高分化）和低分化型胃癌患者的5年累積生存率分別為62.6%和44.8%（P＜0.001）；Laurén分型中腸型和彌漫型的5年累積生存率分別為61.7%和44.8%（P＜0.001）；該Meta分析最終結果為，低分化型和分化型（中-高分化）比較，5年病死風險明顯增高（OR=1.24，95% CI為1.13～1.36）；Laurén分型中彌漫型和腸型比較5年病死風險亦明顯增高（OR=1.29，95% CI為1.11～1.49）。因此可以認為，胃癌的Laurén組織學類型與其預后有直接相關性。我國一項805例胃癌術后病例分析[17]發現，彌漫型占48.7%，相對于腸型是一個預后不良因素（P=0.013），而臨床-病理特征包括年輕、女性、遠端腫瘤、高pT分期、高pN分期及高pTNM分期均與彌漫型相關（P＜0.001）。
胃癌Laurén組織學類型與外科決策無直接相關性，但是可能與腫瘤組織對圍術期放化療的反應有一定相關性。Lorenzen等[18]在一項局部進展期胃癌的術前新輔助化療試驗中，分析了Laurén組織學類型與腫瘤病理組織對化療反應的相關性，結果發現，腸型腫瘤組織對化療的反應率為32.9%，而彌漫型為17.4%，混合型為18.4%（P=0.007）。Becker等[19]也在新輔助化療的研究中發現非腸型組織類型是胃癌腫瘤組織縮小的不利因素。Kucukoner等[20-21]回顧性分析術后放化療的遠期生存結果與病理組織學特征的相關性，其多因素回歸分析結果顯示，Laurén分型是影響無瘤生存時間的因素之一，而且Laurén分型也與胃癌患者術后對輔助放化療耐受度存在相關性。因此，對于非腸型的局部進展期胃癌患者在考慮新輔助化療時需要相對慎重，而對彌漫型患者行術后輔助放化療的耐受度和遠期生存獲益需要綜合考慮。
3 分子表型
人表皮生長因子受體2（HER2）近年在晚期或復發性胃癌的治療決策中已成為研究熱點，也是目前胃癌分子分型中最接近臨床轉化的代表。HER2是位于染色體17q21位點的原癌基因，編碼相對分子質量為185×103的跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，調節細胞增殖、分化以及維持過程中的信號轉導。較早Yonemura等[22]報道，HER2高表達率為11.9%。在最近日本的研究[23-24]中，可切除胃癌組織中HER2高表達率為11.7%，與之前水平保持一致。中國人群的HER2高表達率近期報道為11.89% [25]。此外，有其他研究[26-27]報道，HER2的高表達率達到20%～25%。與胃癌HER2高表達相關的臨床-病理特征有組織類型為腸型，以及腫瘤位于近端胃、賁門或食管胃結合部[27-28]。在中國胃癌人群中同樣具有這樣相似的臨床-病理特征[29]。此外，另一個有意義的發現是，胃或胃食管結合部腺癌的原發病灶與轉移灶的組織學特征基本具有同質性，很少發生特征改變[30]。這也是對晚期或復發性胃癌給予靶向治療的理論支持之一。關于HER2與胃癌預后的相關性，一項系統評價[31]認為，當前研究提示HER2高表達是胃癌預后不良的分子指標。
ToGA隨機對照試驗（Ⅲ期）[27]是胃癌靶向治療的重要進展，同時也建立了胃癌HER2的評分體系（表 2）和對曲妥珠單抗（trastuzumab）治療轉移性胃癌腫瘤反應的預判標準。曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，其在HER2（＋）的晚期和可切除的乳腺癌患者治療中，作為規范治療方案之一已近10年時間[32]。ToGA試驗[27]是一項國際多中心隨機對照III期臨床研究，由歐洲、拉丁美洲和亞洲24個國家共122個中心參與，其中有我國多個中心。該試驗共納入594例HER2免疫組化評分（3＋）或熒光原位雜交〔FISH，（＋）〕的食管胃連接部和胃腺癌患者，隨機分配至聯合治療組（曲妥珠單抗聯合化療：順鉑＋5氟尿嘧啶或卡培他濱）和單純化療組，共6周期，曲妥珠單抗持續應用至腫瘤進展，其結果發現，聯合治療組較單純化療組顯著延長了中位總體生存時間（13.5個月比11.1個月，P=0.004 6），同時其也可改善治療反應率和中位無進展生存時間，兩組安全性無明顯差異，故推薦曲妥珠單抗聯合化療可作為HER2（＋）晚期胃或食管胃結合部腺癌的新選擇方案。該研究的質量高、證據級別高，其結果受到全球胃癌學界的關注和認可，進而目前關于曲妥珠單抗在可切除胃癌圍手術期和術后輔助應用的價值正在開展臨床研究，以期對目前胃癌總體治療效差的現狀有所改善[33]。
目前，普遍共識的是推薦在所有胃癌患者初始診斷時即常規檢測HER2表達狀態，但為保證研究的可重復性，建議都嚴格按照ToGA試驗的評價標準（表 2）[34]。與乳腺癌類似，胃癌HER2（＋）定義為：免疫組化評分（3＋）或免疫組化評分（2＋）同時FISH（＋）；但在胃或食管胃結合部腺癌標準有所不同的是，免疫組化在活檢組織有5個成團的腫瘤細胞或在外科標本有＞10%的腫瘤細胞在基側膜或側膜有完整的強反應，即判定為強表達，即評分（3＋）[34]。
表2
胃或食管胃結合部腺癌HER2免疫組化評價標準
4 臨床-病理分期
TNM分期是目前胃癌患者的預后判斷和治療決策的首要體系。不少學者已經對最新版AJCC和日本的TNM分期系統進行了解讀和研究[5]。我國一項單中心1 998例的研究[35]中比較了AJCC第6版與第7版TNM分期系統的預后預測價值，認為將第6版pT2修訂為第7版的pT2/pT3，pN1修訂為pN1/pN2，能夠有效反映出之間明顯的生存差異，并且建議將pN3分為pN3a/pN3b作為預后指標。但是也有西方學者Reim等[36]分析1 767例胃癌患者認為，雖然AJCC第7版TNM分期能夠準確鑒別出不同分期的生存差異，可是修訂后其變得更為復雜但卻沒有改進對西方人群胃癌總體生存結果的預測能力，故建議在修訂第7版時考慮更簡潔的、預測性更好的分期方案。韓國學者Yoon等[37]分析1 799例胃癌患者，認為第7版在臨床并不適用，因為N分期不如第6版準確。不過AJCC第7版TNM分期系統對NCCN治療指南整合胃癌和食管胃結合部腺癌起到了重要的作用[38]。
但不管怎樣，胃癌術前TNM臨床分期是目前治療規劃的重要依據，因此有賴于準確有效的檢查手段，如超聲內鏡、全腹增強CT或MRI。簡單來講，可以劃歸3個群體有利于簡化治療決策，即包括早期、局部進展期以及晚期胃癌。對于早期胃癌的術前判定需要同時聯合應用對T分期更準確的超聲內鏡和對N分期更準確的腹部增強CT。對于cT1N0可以考慮內鏡治療，即黏膜下切除（endoscopic sub-mucosal dissection，ESD），目前，該技術在日韓已有較多開展，我國大型醫療中心也對不少病例實施了ESD治療。隨著內鏡技術的發展，目前早期胃癌ESD的擴大適應證包括：分化型胃癌（高和中分化的管狀腺癌和乳頭狀腺癌）、無淋巴管-血管侵犯、無淋巴結轉移風險因素，即①無關大小的無潰瘍表現黏膜癌；②直徑≤3 cm的有潰瘍表現的黏膜癌；③直徑≤3 cm的黏膜下微浸潤癌（超出黏膜肌層下＜500 mm）[39]。對于cT1N0、cT1N1或cT2N0的病例，即預期為Ⅰ期的病例，可以考慮實施腹腔鏡輔助根治術，這也是目前臨床較普遍認可的適應證，而且腹腔鏡胃癌手術的安全性和微創效果也得到一定認可[40]。
對于cT2N0以上的病例，雖然腹腔鏡D2根治術技術上的可行性有不少外科醫生認可，但可否行腹腔鏡微創手術尚存較大爭議，因此目前中日韓正在進行多個臨床隨機對照試驗，結果值得期待[41]。對于進展期可切除胃癌，首要治療仍然是標準手術，即根治性遠端胃大部切除或全胃切除＋規范D2淋巴結清掃[6]。而出于對腫瘤治療和生活質量的雙重考慮，近端胃切除術不宜在進展期胃癌常規實施[42]。
此外，目前在胃癌治療上傾向于手術＋圍手術期綜合治療，對于局部進展期胃癌可推薦術前新輔助化療，食管胃結合部腺癌可聯合新輔助放療[2, 43-44]。有報道[43, 45]胃癌新輔助化療腫瘤反應率可達到約70%，同時新輔助聯合輔助化療較單純新輔助化療有更好的生存獲益（OR=1.33，95% CI為1.03～1.71，P=0.03）。胃癌術后輔助化療的價值總體上來講也是獲得循證醫學研究認可的[46-47]。
NCCN胃癌治療指南（2013年第2版）[48]對局部進展期胃癌化療方案的1類推薦分別為：①食管胃結合部和賁門腺癌的術前新輔助同步放化療，紫杉醇＋卡鉑、順鉑＋氟尿嘧啶、奧沙利鉑＋氟尿嘧啶；②圍手術期化療（包括食管胃結合部腺癌），表阿霉素＋順鉑＋氟尿嘧啶（ECF）、改良ECF、氟尿嘧啶＋順鉑；③術后輔助放化療（包括食管胃結合部腺癌），氟嘧啶類；④術后輔助化療，卡培他濱＋奧沙利鉑、卡培他濱＋順鉑。
而對于局部晚期不可切除或晚期轉移性胃癌，僅當有消化道梗阻時可考慮主動局部干預。如胃出口梗阻可考慮行內鏡支架植入、胃空腸短路或空腸營養造瘺手術治療；若胃入口梗阻可考慮行內鏡支架植入或空腸營養造瘺手術治療，其均屬于減癥最佳支持治療[49]。對于晚期胃癌的治療，NCCN（2013）的在一線化療方案的1類推薦為：多烯紫杉醇＋順鉑＋氟尿嘧啶（DCF）、ECF、改良ECF、氟嘧啶類＋順鉑；而在二線化療方案中尚無1類推薦，2B類推薦中首選的是多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康[48]。生物靶向治療在上述HER2分子表型部分已詳述。
5 小結
由于腫瘤生物學特征和行為的多樣性，胃癌具有不同的大體、組織、分子及基因分型；由于腫瘤進展程度不同，胃癌也被劃分為不同的臨床-病理分期。目前，胃癌的Borrmann大體分型、Siewert食管胃結合部腺癌解剖分型、Laurén組織學類型、HER2分子表型和TNM臨床-病理分期對于預后判斷有明顯的相關性，同時也對治療的綜合決策具有重要意義，是實踐中個體化診療需要關注的要點。隨著對腫瘤生物學研究的不斷深入，期望有更多有價值的分子表型和基因表型被揭示，從而可能實現靶向治療主導的個體化“精準治療”。
