退行性二尖瓣關閉不全（degenerative mitral regurgitation，DMR）是原發性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的常見病因之一，以瓣環擴張、腱索斷裂等結構異常表現多見，病情進展后伴隨心力衰竭等并發癥，對生活質量和生存率構成嚴重威脅。盡管藥物治療可以改善MR引起的氣促等癥狀，但并不能延長生存時間；對于嚴重DMR，外科二尖瓣成形術是治療的首選方式[1]。然而，高齡、合并癥多、心力衰竭使得大部分MR患者成為手術高危人群，從而放棄了手術治療[2]。經導管二尖瓣緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術借鑒了外科雙孔法修復二尖瓣原理，同時具備創傷小、恢復快的優勢，是解決MR患者外科手術高危痛點的介入治療技術。隨著TEER器械的更新迭代，眾多國產TEER器械逐步開展了探索性的臨床試驗。本研究旨在分析國產KokaclipTM系統治療DMR的早期臨床療效，為國產TEER器械的安全性和有效性提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為一項單中心的前瞻性、單組目標值臨床試驗。按照MR反流程度輕重分為輕度（+）、中度（2+）、中重度（3+）及重度（4+），對術前≥3+ MR的患者及其家屬充分告知治療和研究方案，理解和簽署知情同意書后，嚴格按照納入與排除標準進行篩選，并按計劃由單一的手術團隊進行TEER手術。住院診療期間通過臨床評價系統記錄病史、基線資料、檢查報告等信息；術后按照1、3、6、12個月及此后每年頻率返院門診隨訪，完善超聲心動圖等檢查；以上資料均由單一團隊進行采集。
1.2 研究對象
自2022年6月—2023年1月，于廣東省人民醫院（廣東省心血管病研究所）心外科成功入組和接受KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統治療退行性二尖瓣關閉不全患者共計28例。納入標準為患者必須同時符合以下所有條件：（1）年齡≥18周歲；（2）由超聲心動圖證實為至少為3+或4+的MR；（3） 左室射血分數≥25%，左心室收縮末期內徑≤70 mm；（4）紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（5）由兩名外科手術專家判斷不適于一般外科手術治療或外科高危/禁忌，建議參考標準為：外科手術瓣膜置換美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分≥8分或外科瓣膜修復STS評分≥6分，或者存在其他高危因素，如虛弱、手術操作障礙及器官功能障礙等；（6）受試者愿意并遵守方案要求和數據收集程序；能夠理解試驗目的，本人或法定監護人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：如符合下列任意一項條件則予排除：（1）合并中度以上的主動脈瓣狹窄或反流；（2）未經治療的嚴重冠狀動脈狹窄，需血運重建；或需要進行其他心臟外科手術；（3）二尖瓣瓣口面積＜4.0 cm2；（4）嚴重二尖瓣鈣化；（5）瓣葉解剖結構不宜置入試驗器械：雙葉嚴重脫垂，缺一級腱索支持，瓣葉呈枷樣改變且連枷寬度≥15 mm，連枷間隙>10 mm；（6）既往有二尖瓣手術史或置入人工瓣膜、左室輔助裝置；（7）超聲心動圖測得肺動脈收縮壓≥70 mm Hg；（8）過去1個月內進行過血管介入治療；過去3個月內發生過不穩定性心絞痛、心肌梗死、上消化道出血、活動性消化道潰瘍、腦血管事件；（9）具有抗血小板制劑和抗凝劑治療禁忌證者、無法進行抗栓治療的受試者；（10）活動性心內膜炎、風濕性心臟病史；或因心內膜炎、風濕性心臟瓣膜病導致的二尖瓣瓣葉改變；（11）研究者認為患有嚴重疾病不適合參加本試驗，或預期壽命<12個月，或其他經臨床評估后認為不適合入組的受試者。
1.3 圍術期管理
患者在篩選期完善檢查的同時，啟動圍術期針對DMR的治療。根據患者病史病情，心臟功能，MR反流程度以及癥狀嚴重程度，優化藥物治療。對有液體潴留的心力衰竭患者使用呋噻米一類利尿劑，降低左室負荷。藥物種類和劑量根據患者藥物敏感性、血壓、使用效果調節。警惕DMR誘發的反復急性心力衰竭發作，盡可能避免誘發危險因素，如重癥肺炎、容量負荷加重；出現急性心力衰竭時積極藥物治療，爭取渡過急性期后盡快手術。針對患者病情，圍術期需進行個體化的管理措施，如重度肺功能通氣障礙患者，術前應行呼吸鍛煉，預防肺炎，術后爭取行麻醉快通道拔管，避免呼吸機依賴。術后根據患者是否合并冠心病、房顫等因素由研究者決定采用華法林、雙抗、新型抗凝藥等不同抗凝方案。
1.4 手術方法
手術采用超聲引導下經股靜脈-房間隔穿刺路徑置入KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統。患者行全身麻醉后，予食管超聲再次確定二尖瓣脫垂位置和解剖結構，評估輸送夾和器型號。患者取平臥位，消毒鋪巾，暴露右側股靜脈，行股靜脈穿刺，在食管超聲雙房、雙腔切面引導下穿刺房間隔，交換導絲，置入22F導管鞘。切換四腔心和短軸切面，將大小合適的夾合器沿導管鞘送入左心房，調整夾合器角度、觀察夾合器在目標置入區域的位置，操作手柄使夾合器跨瓣捕獲瓣葉，夾合，使用食管超聲和三維切面觀察瓣葉長度及反流區域、程度，若MR改善滿意，釋放夾合器；若有殘余脫垂或中重度以上MR，則再次于食管超聲引導下評估和置入第2枚或更多的夾合器（圖1）。操作完成后，確認MR反流情況，回撤輸送系統及導管，閉合右股靜脈，包扎壓迫傷口，送出手術室。
圖1
置入2枚Kokaclip夾合器示意圖
a：三維食管超聲；b：二維食管超聲
1.5 終點事件和定義
為驗證夾合器的安全性和有效性，本研究的主要終點設置為復合終點，包括術后即刻技術成功率（定義為試驗器械成功植入且輸送系統順利回撤，無手術死亡，無需任何緊急手術或二次干預）、術后即刻器械成功率（定義為在技術成功的基礎上，超聲心動圖提示MR等級≤2+級）、術后早期手術成功率（定義為術后3個月±30 d內入組患者無死亡、無器械相關的再次二尖瓣手術以及超聲心動圖檢查提示無3+及以上等級的MR發生。
1.6 統計學分析
計量資料采用均數±標準差（
±s）或中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，計數資料采用例（%）描述。組間計量資料比較采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，組間計數資料率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。本研究統計分析和數據可視化由SPSS 26.0、Rstudio 4.0.2軟件完成。
1.7 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準（QX2022-002-02），所有入選患者及家屬均理解本研究方案，愿意參加、配合并簽署知情同意書。
2 結果
2.1 基線資料
入組患者的基線資料見表1。本研究共入組28例患者，14例（50.0%）女性，平均年齡（70.9±5.4）歲，體重指數（22.1±2.9）kg/m2。術前患者NYHA分級均≥Ⅲ級，均為外科手術高危，中位數STS評分8.1%（8.0%，9.3%）。術前患者合并多種合并癥，包括高血壓17例，2型糖尿病6例，心房顫動11例，非手術指征（狹窄程度<50%）冠心病20例，慢性阻塞性肺病10例。術前經胸超聲心動圖確認所有患者為DMR，診斷Ⅱ型MR，其中中央區（A2/P2）脫垂的占比最高（57.1%），另外包括9例（32.1%）1區或3區脫垂，及3例（10.7%）交界區的脫垂。
表1
28例患者的臨床資料［x ± s/ M（P25，P75）/例（%）］
2.2 圍術期結果
手術即刻至出院前的資料總結見表2。術中在超聲引導下，成功植入1～3個Kokaclip夾合器， 18（64.3%），1（3.6%）例患者分別接受了2個、3個夾合器。術后即刻技術成功率達100.0%，所有夾合器順利植入并回撤輸送系統，圍術期無死亡，無再次手術。術后即刻器械成功率達100%，術后即刻MR等級均改善至≤2+級，無肺靜脈逆流。測量即刻二尖瓣瓣口平均壓差2.5（2.0，3.0）mm Hg，最高壓差5.0 mm Hg。平均手術時間（1.8±0.7）h，患者ICU停留時間（33.7±21.5）h，術后住院時間（4.4±1.6）d，期間無不良心血管事件，包括嚴重出血、周圍血管并發癥、腦卒中、心肌梗死等。
表2
28例患者圍術期資料［例（%）］
2.3 隨訪結果
所有患者均如期完成至少術后3個月的隨訪，平均隨訪時間為5.9（3.6，6.8）個月，隨訪結果見表3。經胸超聲心動圖提示所有患者的MR維持在2+等級及以下（圖2），均值為1.0（1.0，2.0）+，較術前仍顯著改善（P<0.001）；無新發的肺靜脈逆流、二尖瓣狹窄。左室射血分數為66.0%（63.0%，67.0%），與術前無顯著差異；而左房內徑較術前顯著減小［（39.8±5.8） mm vs. （45.9±6.3）mm, P<0.001］；左室舒張期末內徑較術前顯著減小［（46.6±4.4） mm vs.（53.4±5.9）mm，P<0.001］；肺動脈收縮壓較術前顯著降低［（31.4±4.9）mm Hg vs. （41.3±11.9） mm Hg，P=0.006］。28例患者在隨訪期間均無不良心血管事件，無器械相關并發癥，無再次手術或因心力衰竭再次住院。22例（78.6%）患者心功能恢復至Ⅰ或Ⅱ級。
表3
圍術期及隨訪期間超聲心動圖結果［
/ M（P25，P75）/例（%）］
圖2
28例患者圍術期、隨訪期間二尖瓣反流分級情況
3 討論
我國人口基數龐大，據估測，我國需干預和治療的MR患者約750萬人，其中重度MR約550萬[3]。針對原發性的MR，2021年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）指南建議有癥狀的重度MR、手術風險適中的患者接受手術治療[4]。然而，在高發病率和大量患者人群面前卻是極低的治療率，歐美國家前瞻性的研究發現中度以上MR的患者治療率<5%，約50%的患者因手術風險高而未能接受手術治療[2, 5]。我國MR的治療現狀與國際情況相似，在老年MR患者中僅14.8%接受了手術治療[6]。DMR的發病率在歐美人群中較高，占據了七成以上的器質性MR，而在我國DMR的發病率受人口老齡化等因素影響逐漸增高，甚至可能取代風濕性病變，成為導致二尖瓣疾病的首要原因[7-9]。二尖瓣成形術治療DMR效果顯著，尤其在一些簡單的瓣葉脫垂病例中，成形術既簡單可行，修復成功率接近100.0%，又有持久的手術效果，預后良好。但多數患者卻錯過最佳手術時機，直至病情進展出現肺動脈高壓、房顫、左室功能障礙等合并癥時，癥狀加重、反復，此時患者面臨著手術風險劇增，且術后生存時間劣于無癥狀或輕度癥狀患者的局面[10]。
TEER技術恰好滿足高危MR患者的臨床需求。自世界首例臨床MitraClip成功植入以來，TEER的器械和研究日漸豐富，目前TEER技術已廣泛普及成為治療高危MR的推薦手段[11]。ACCESS-EUROPE的真實世界早中期數據表明，高危或不能外科手術的MR患者中接受TEER治療在院死亡率為2%，而術后2年內76.6%±7%的患者維持了3+以下的MR[12]。EVERESTⅡ高危人群隊列研究中1年隨訪數據則表明患者在1年后MR顯著改善的同時，左室顯著縮小，NYHA分級較前顯著改善[13]；該系列研究隨后的5年隨訪研究則凸顯出TEER使得MR和心功能的改善是持久的[14]。以上研究均一致說明TEER手術治療DMR具有良好的安全性和有效性，因此TEER愈來愈得到重視，2021年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）制定的瓣膜性心臟病管理指南已將TEER手術列為外科高危或不適合手術患者的選擇（Ⅱb級推薦）[4]。
MitraClip是目前循證醫學證據最充足，也是唯一一款已獲得美國食品藥品監督管理局認證的TEER系統，而國內外均有不同的新型TEER系統處于臨床試驗和探索階段。本研究報道的KokaclipTM系統是我國自主研發的經股、自鎖式的新型TEER系統，該系統在早期的首次臨床應用中展現出良好的臨床效果[15]；本研究則在此基礎上，結合臨床實踐，針對該系統在更大樣本量的和經歷更長隨訪時間的DMR患者中的應用進行總結，也是國內若干自主研發TEER系統中率先完成早期臨床試驗和報道的研究之一。研究結果表明，該系統在治療高危的、解剖條件合適的DMR患者臨床效果良好，主要表現為手術安全性高、術后即刻100.0%將4+的MR改善至2+或以下，并在早期隨訪維持這一手術效果，無并發癥或不良心血管事件，肺動脈壓、左房內徑、左室大小較術前顯著改善（P<0.001）。隨訪期間10例患者的MR等級為2+，與出院前的差異無統計學意義，但這提示了患者仍需進行更長期隨訪，監測有無3+及以上的MR復發，同時建議患者積極地進行藥物治療以控制癥狀和避免反流加重。KokaclipTM系統有三段操作手柄，共同完成調彎、位移、跨瓣、瓣葉捕獲夾合等操作，系統操作簡便、直接，手術時間短，在超聲X-plane、三維超聲等切面的輔助下，術者可直觀地對夾合器進行調整以達到更好地改善MR的手術目的。夾合器擁有單邊瓣葉捕獲功能，且捕獲片倒刺結構的設計可穩定將瓣葉夾持，降低了該系統在復雜案例中（如脫垂寬度較大）應用的手術難度。另外，對于夾合后MR改善不滿意，或位置需再次調整的情形，該系統為術者提供了釋放瓣葉再次捕獲夾持的機會，但是為避免瓣葉撕裂或損傷，我們仍然建議在首次行瓣葉捕獲時，利用超聲圖像反饋將彈道調整至反流中心，捕獲瓣葉長度應＞7 mm，避免夾合器的反復操作。其次，KokaclipTM系統提供了4款不同臂展和長度的夾子型號，大部分的患者適用1～2枚夾子（多數為長寬型）以解決主要的MR；為進一步改善MR和保證長期療效，在部分二尖瓣瓣口面積足夠和跨瓣壓差小的患者中，利用食管超聲采取“clip by clip”指導策略可再植入1枚夾子。我國TEER手術專家共識[16]指出，A2/P2的脫垂為適宜操作的解剖，而非中央區的脫垂并不是禁忌，仍可操作。早期MitraClip已應用于非中央區脫垂病例中，且其術后生存率、免于再次住院率，以及MR、心功能的改善程度均與在中央區脫垂的病例無明顯差別[17]。目前MitraClip的產品已迭代至G4 system，進一步拓寬了TEER技術在非中央區脫垂病變中的應用[18]。由于非中央區的瓣下結構相對復雜，容易產生腱索纏繞等問題，操作技術難度較中央區病例增大，需要夾合器跨瓣前應明確瓣葉脫垂和MR最主要來源位置，并事先調整好角度，避免跨瓣后的大幅度移動。本研究另一創新處在于納入12例非中央區脫垂引起的MR，包括3例位于交界區的脫垂；從結果而言，KokaclipTM系統的設計允許其應用于在非中央區脫垂的病例中，搭配使用不同型號大小的夾合器后同樣表現出優異的改善MR效果。隨著技術經驗積累和產品、型號的豐富，我國國產的TEER器械有望于繼續向解剖黃區，甚至紅區的病變拓展。
國產KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統在經選擇的退行性二尖瓣關閉不全患者中臨床應用早期結果良好，安全性高，可顯著改善二尖瓣反流。期待未來更多的大樣本量、前瞻性、多中心研究和長期隨訪以驗證該系統的有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚桐負責研究計、圍術期管理、隨訪和數據整理、撰寫初稿；劉健負責研究設計、臨床診治和手術操作；付冰奇、魏培堅、劉浩忠負責圍術期管理、隨訪和數據整理；李曉藝、王圣文負責數據分析；陳寄梅、莊建負責論文修改；謝年謹、郭海江負責臨床診治和手術操作；郭惠明負責負責臨床診治和手術操、全文審校。
致謝 本文受廣東省屬科研機構創新能力建設穩定性支持專題2021（Guangdong Special Funds for Science and Technology Innovation Strategy, China (Stability Support for Scientific Research Institutions Affiliated to Guangdong Province-GDCI 2021)）支持。
退行性二尖瓣關閉不全（degenerative mitral regurgitation，DMR）是原發性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的常見病因之一，以瓣環擴張、腱索斷裂等結構異常表現多見，病情進展后伴隨心力衰竭等并發癥，對生活質量和生存率構成嚴重威脅。盡管藥物治療可以改善MR引起的氣促等癥狀，但并不能延長生存時間；對于嚴重DMR，外科二尖瓣成形術是治療的首選方式[1]。然而，高齡、合并癥多、心力衰竭使得大部分MR患者成為手術高危人群，從而放棄了手術治療[2]。經導管二尖瓣緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術借鑒了外科雙孔法修復二尖瓣原理，同時具備創傷小、恢復快的優勢，是解決MR患者外科手術高危痛點的介入治療技術。隨著TEER器械的更新迭代，眾多國產TEER器械逐步開展了探索性的臨床試驗。本研究旨在分析國產KokaclipTM系統治療DMR的早期臨床療效，為國產TEER器械的安全性和有效性提供循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究為一項單中心的前瞻性、單組目標值臨床試驗。按照MR反流程度輕重分為輕度（+）、中度（2+）、中重度（3+）及重度（4+），對術前≥3+ MR的患者及其家屬充分告知治療和研究方案，理解和簽署知情同意書后，嚴格按照納入與排除標準進行篩選，并按計劃由單一的手術團隊進行TEER手術。住院診療期間通過臨床評價系統記錄病史、基線資料、檢查報告等信息；術后按照1、3、6、12個月及此后每年頻率返院門診隨訪，完善超聲心動圖等檢查；以上資料均由單一團隊進行采集。
1.2 研究對象
自2022年6月—2023年1月，于廣東省人民醫院（廣東省心血管病研究所）心外科成功入組和接受KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統治療退行性二尖瓣關閉不全患者共計28例。納入標準為患者必須同時符合以下所有條件：（1）年齡≥18周歲；（2）由超聲心動圖證實為至少為3+或4+的MR；（3） 左室射血分數≥25%，左心室收縮末期內徑≤70 mm；（4）紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（5）由兩名外科手術專家判斷不適于一般外科手術治療或外科高危/禁忌，建議參考標準為：外科手術瓣膜置換美國胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分≥8分或外科瓣膜修復STS評分≥6分，或者存在其他高危因素，如虛弱、手術操作障礙及器官功能障礙等；（6）受試者愿意并遵守方案要求和數據收集程序；能夠理解試驗目的，本人或法定監護人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：如符合下列任意一項條件則予排除：（1）合并中度以上的主動脈瓣狹窄或反流；（2）未經治療的嚴重冠狀動脈狹窄，需血運重建；或需要進行其他心臟外科手術；（3）二尖瓣瓣口面積＜4.0 cm2；（4）嚴重二尖瓣鈣化；（5）瓣葉解剖結構不宜置入試驗器械：雙葉嚴重脫垂，缺一級腱索支持，瓣葉呈枷樣改變且連枷寬度≥15 mm，連枷間隙>10 mm；（6）既往有二尖瓣手術史或置入人工瓣膜、左室輔助裝置；（7）超聲心動圖測得肺動脈收縮壓≥70 mm Hg；（8）過去1個月內進行過血管介入治療；過去3個月內發生過不穩定性心絞痛、心肌梗死、上消化道出血、活動性消化道潰瘍、腦血管事件；（9）具有抗血小板制劑和抗凝劑治療禁忌證者、無法進行抗栓治療的受試者；（10）活動性心內膜炎、風濕性心臟病史；或因心內膜炎、風濕性心臟瓣膜病導致的二尖瓣瓣葉改變；（11）研究者認為患有嚴重疾病不適合參加本試驗，或預期壽命<12個月，或其他經臨床評估后認為不適合入組的受試者。
1.3 圍術期管理
患者在篩選期完善檢查的同時，啟動圍術期針對DMR的治療。根據患者病史病情，心臟功能，MR反流程度以及癥狀嚴重程度，優化藥物治療。對有液體潴留的心力衰竭患者使用呋噻米一類利尿劑，降低左室負荷。藥物種類和劑量根據患者藥物敏感性、血壓、使用效果調節。警惕DMR誘發的反復急性心力衰竭發作，盡可能避免誘發危險因素，如重癥肺炎、容量負荷加重；出現急性心力衰竭時積極藥物治療，爭取渡過急性期后盡快手術。針對患者病情，圍術期需進行個體化的管理措施，如重度肺功能通氣障礙患者，術前應行呼吸鍛煉，預防肺炎，術后爭取行麻醉快通道拔管，避免呼吸機依賴。術后根據患者是否合并冠心病、房顫等因素由研究者決定采用華法林、雙抗、新型抗凝藥等不同抗凝方案。
1.4 手術方法
手術采用超聲引導下經股靜脈-房間隔穿刺路徑置入KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統。患者行全身麻醉后，予食管超聲再次確定二尖瓣脫垂位置和解剖結構，評估輸送夾和器型號。患者取平臥位，消毒鋪巾，暴露右側股靜脈，行股靜脈穿刺，在食管超聲雙房、雙腔切面引導下穿刺房間隔，交換導絲，置入22F導管鞘。切換四腔心和短軸切面，將大小合適的夾合器沿導管鞘送入左心房，調整夾合器角度、觀察夾合器在目標置入區域的位置，操作手柄使夾合器跨瓣捕獲瓣葉，夾合，使用食管超聲和三維切面觀察瓣葉長度及反流區域、程度，若MR改善滿意，釋放夾合器；若有殘余脫垂或中重度以上MR，則再次于食管超聲引導下評估和置入第2枚或更多的夾合器（圖1）。操作完成后，確認MR反流情況，回撤輸送系統及導管，閉合右股靜脈，包扎壓迫傷口，送出手術室。
圖1
置入2枚Kokaclip夾合器示意圖
a：三維食管超聲；b：二維食管超聲
1.5 終點事件和定義
為驗證夾合器的安全性和有效性，本研究的主要終點設置為復合終點，包括術后即刻技術成功率（定義為試驗器械成功植入且輸送系統順利回撤，無手術死亡，無需任何緊急手術或二次干預）、術后即刻器械成功率（定義為在技術成功的基礎上，超聲心動圖提示MR等級≤2+級）、術后早期手術成功率（定義為術后3個月±30 d內入組患者無死亡、無器械相關的再次二尖瓣手術以及超聲心動圖檢查提示無3+及以上等級的MR發生。
1.6 統計學分析
計量資料采用均數±標準差（±s）或中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，計數資料采用例（%）描述。組間計量資料比較采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，組間計數資料率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。本研究統計分析和數據可視化由SPSS 26.0、Rstudio 4.0.2軟件完成。
1.7 倫理審查
本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準（QX2022-002-02），所有入選患者及家屬均理解本研究方案，愿意參加、配合并簽署知情同意書。
2 結果
2.1 基線資料
入組患者的基線資料見表1。本研究共入組28例患者，14例（50.0%）女性，平均年齡（70.9±5.4）歲，體重指數（22.1±2.9）kg/m2。術前患者NYHA分級均≥Ⅲ級，均為外科手術高危，中位數STS評分8.1%（8.0%，9.3%）。術前患者合并多種合并癥，包括高血壓17例，2型糖尿病6例，心房顫動11例，非手術指征（狹窄程度<50%）冠心病20例，慢性阻塞性肺病10例。術前經胸超聲心動圖確認所有患者為DMR，診斷Ⅱ型MR，其中中央區（A2/P2）脫垂的占比最高（57.1%），另外包括9例（32.1%）1區或3區脫垂，及3例（10.7%）交界區的脫垂。
表1
28例患者的臨床資料［x ± s/ M（P25，P75）/例（%）］
2.2 圍術期結果
手術即刻至出院前的資料總結見表2。術中在超聲引導下，成功植入1～3個Kokaclip夾合器， 18（64.3%），1（3.6%）例患者分別接受了2個、3個夾合器。術后即刻技術成功率達100.0%，所有夾合器順利植入并回撤輸送系統，圍術期無死亡，無再次手術。術后即刻器械成功率達100%，術后即刻MR等級均改善至≤2+級，無肺靜脈逆流。測量即刻二尖瓣瓣口平均壓差2.5（2.0，3.0）mm Hg，最高壓差5.0 mm Hg。平均手術時間（1.8±0.7）h，患者ICU停留時間（33.7±21.5）h，術后住院時間（4.4±1.6）d，期間無不良心血管事件，包括嚴重出血、周圍血管并發癥、腦卒中、心肌梗死等。
表2
28例患者圍術期資料［例（%）］
2.3 隨訪結果
所有患者均如期完成至少術后3個月的隨訪，平均隨訪時間為5.9（3.6，6.8）個月，隨訪結果見表3。經胸超聲心動圖提示所有患者的MR維持在2+等級及以下（圖2），均值為1.0（1.0，2.0）+，較術前仍顯著改善（P<0.001）；無新發的肺靜脈逆流、二尖瓣狹窄。左室射血分數為66.0%（63.0%，67.0%），與術前無顯著差異；而左房內徑較術前顯著減小［（39.8±5.8） mm vs. （45.9±6.3）mm, P<0.001］；左室舒張期末內徑較術前顯著減小［（46.6±4.4） mm vs.（53.4±5.9）mm，P<0.001］；肺動脈收縮壓較術前顯著降低［（31.4±4.9）mm Hg vs. （41.3±11.9） mm Hg，P=0.006］。28例患者在隨訪期間均無不良心血管事件，無器械相關并發癥，無再次手術或因心力衰竭再次住院。22例（78.6%）患者心功能恢復至Ⅰ或Ⅱ級。
表3
圍術期及隨訪期間超聲心動圖結果［/ M（P25，P75）/例（%）］
圖2
28例患者圍術期、隨訪期間二尖瓣反流分級情況
3 討論
我國人口基數龐大，據估測，我國需干預和治療的MR患者約750萬人，其中重度MR約550萬[3]。針對原發性的MR，2021年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）指南建議有癥狀的重度MR、手術風險適中的患者接受手術治療[4]。然而，在高發病率和大量患者人群面前卻是極低的治療率，歐美國家前瞻性的研究發現中度以上MR的患者治療率<5%，約50%的患者因手術風險高而未能接受手術治療[2, 5]。我國MR的治療現狀與國際情況相似，在老年MR患者中僅14.8%接受了手術治療[6]。DMR的發病率在歐美人群中較高，占據了七成以上的器質性MR，而在我國DMR的發病率受人口老齡化等因素影響逐漸增高，甚至可能取代風濕性病變，成為導致二尖瓣疾病的首要原因[7-9]。二尖瓣成形術治療DMR效果顯著，尤其在一些簡單的瓣葉脫垂病例中，成形術既簡單可行，修復成功率接近100.0%，又有持久的手術效果，預后良好。但多數患者卻錯過最佳手術時機，直至病情進展出現肺動脈高壓、房顫、左室功能障礙等合并癥時，癥狀加重、反復，此時患者面臨著手術風險劇增，且術后生存時間劣于無癥狀或輕度癥狀患者的局面[10]。
TEER技術恰好滿足高危MR患者的臨床需求。自世界首例臨床MitraClip成功植入以來，TEER的器械和研究日漸豐富，目前TEER技術已廣泛普及成為治療高危MR的推薦手段[11]。ACCESS-EUROPE的真實世界早中期數據表明，高危或不能外科手術的MR患者中接受TEER治療在院死亡率為2%，而術后2年內76.6%±7%的患者維持了3+以下的MR[12]。EVERESTⅡ高危人群隊列研究中1年隨訪數據則表明患者在1年后MR顯著改善的同時，左室顯著縮小，NYHA分級較前顯著改善[13]；該系列研究隨后的5年隨訪研究則凸顯出TEER使得MR和心功能的改善是持久的[14]。以上研究均一致說明TEER手術治療DMR具有良好的安全性和有效性，因此TEER愈來愈得到重視，2021年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）制定的瓣膜性心臟病管理指南已將TEER手術列為外科高危或不適合手術患者的選擇（Ⅱb級推薦）[4]。
MitraClip是目前循證醫學證據最充足，也是唯一一款已獲得美國食品藥品監督管理局認證的TEER系統，而國內外均有不同的新型TEER系統處于臨床試驗和探索階段。本研究報道的KokaclipTM系統是我國自主研發的經股、自鎖式的新型TEER系統，該系統在早期的首次臨床應用中展現出良好的臨床效果[15]；本研究則在此基礎上，結合臨床實踐，針對該系統在更大樣本量的和經歷更長隨訪時間的DMR患者中的應用進行總結，也是國內若干自主研發TEER系統中率先完成早期臨床試驗和報道的研究之一。研究結果表明，該系統在治療高危的、解剖條件合適的DMR患者臨床效果良好，主要表現為手術安全性高、術后即刻100.0%將4+的MR改善至2+或以下，并在早期隨訪維持這一手術效果，無并發癥或不良心血管事件，肺動脈壓、左房內徑、左室大小較術前顯著改善（P<0.001）。隨訪期間10例患者的MR等級為2+，與出院前的差異無統計學意義，但這提示了患者仍需進行更長期隨訪，監測有無3+及以上的MR復發，同時建議患者積極地進行藥物治療以控制癥狀和避免反流加重。KokaclipTM系統有三段操作手柄，共同完成調彎、位移、跨瓣、瓣葉捕獲夾合等操作，系統操作簡便、直接，手術時間短，在超聲X-plane、三維超聲等切面的輔助下，術者可直觀地對夾合器進行調整以達到更好地改善MR的手術目的。夾合器擁有單邊瓣葉捕獲功能，且捕獲片倒刺結構的設計可穩定將瓣葉夾持，降低了該系統在復雜案例中（如脫垂寬度較大）應用的手術難度。另外，對于夾合后MR改善不滿意，或位置需再次調整的情形，該系統為術者提供了釋放瓣葉再次捕獲夾持的機會，但是為避免瓣葉撕裂或損傷，我們仍然建議在首次行瓣葉捕獲時，利用超聲圖像反饋將彈道調整至反流中心，捕獲瓣葉長度應＞7 mm，避免夾合器的反復操作。其次，KokaclipTM系統提供了4款不同臂展和長度的夾子型號，大部分的患者適用1～2枚夾子（多數為長寬型）以解決主要的MR；為進一步改善MR和保證長期療效，在部分二尖瓣瓣口面積足夠和跨瓣壓差小的患者中，利用食管超聲采取“clip by clip”指導策略可再植入1枚夾子。我國TEER手術專家共識[16]指出，A2/P2的脫垂為適宜操作的解剖，而非中央區的脫垂并不是禁忌，仍可操作。早期MitraClip已應用于非中央區脫垂病例中，且其術后生存率、免于再次住院率，以及MR、心功能的改善程度均與在中央區脫垂的病例無明顯差別[17]。目前MitraClip的產品已迭代至G4 system，進一步拓寬了TEER技術在非中央區脫垂病變中的應用[18]。由于非中央區的瓣下結構相對復雜，容易產生腱索纏繞等問題，操作技術難度較中央區病例增大，需要夾合器跨瓣前應明確瓣葉脫垂和MR最主要來源位置，并事先調整好角度，避免跨瓣后的大幅度移動。本研究另一創新處在于納入12例非中央區脫垂引起的MR，包括3例位于交界區的脫垂；從結果而言，KokaclipTM系統的設計允許其應用于在非中央區脫垂的病例中，搭配使用不同型號大小的夾合器后同樣表現出優異的改善MR效果。隨著技術經驗積累和產品、型號的豐富，我國國產的TEER器械有望于繼續向解剖黃區，甚至紅區的病變拓展。
國產KokaclipTM經導管緣對緣二尖瓣修復系統在經選擇的退行性二尖瓣關閉不全患者中臨床應用早期結果良好，安全性高，可顯著改善二尖瓣反流。期待未來更多的大樣本量、前瞻性、多中心研究和長期隨訪以驗證該系統的有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：譚桐負責研究計、圍術期管理、隨訪和數據整理、撰寫初稿；劉健負責研究設計、臨床診治和手術操作；付冰奇、魏培堅、劉浩忠負責圍術期管理、隨訪和數據整理；李曉藝、王圣文負責數據分析；陳寄梅、莊建負責論文修改；謝年謹、郭海江負責臨床診治和手術操作；郭惠明負責負責臨床診治和手術操、全文審校。
致謝 本文受廣東省屬科研機構創新能力建設穩定性支持專題2021（Guangdong Special Funds for Science and Technology Innovation Strategy, China (Stability Support for Scientific Research Institutions Affiliated to Guangdong Province-GDCI 2021)）支持。
