食管癌（esophageal cancer，EC）是上皮源性消化道惡性腫瘤之一[1-2]。由于食管黏膜具有特殊的淋巴管分布，食管癌患者易發生雙向性、逆行性及跳躍性淋巴轉移[3-4]。淋巴結轉移狀態是影響食管癌患者療效和生存的重要因素。據報道[5]，伴有淋巴轉移的患者總體生存（overall survival，OS）率明顯低于無淋巴轉移患者。目前認為陽性淋巴結率（lymph node ratio，LNR）比N分期更能準確評估食管癌患者的預后[6-7]。
隨著對腫瘤的深入研究，有學者[8]發現全身炎癥微環境與腫瘤發生發展以及侵襲轉移顯著相關；腫瘤微環境中炎癥細胞可以促進癌細胞的形成和增殖，促進腫瘤相關血管淋巴管生成以及腫瘤的侵襲和轉移。據文獻[9-11]，報道中性粒細胞通過細胞因子和趨化因子參與腫瘤微環境的構成，其受到細胞因子刺激后，中性粒細胞會極化為抗腫瘤或親腫瘤表型。而以T細胞為主的淋巴細胞在腫瘤免疫監視中發揮著重要作用[12-13]。此外腫瘤組織會分泌炎癥細胞因子致使血清球蛋白升高以及血清白蛋白的合成抑制[14-15]。單獨的中性粒細胞、淋巴細胞、白蛋白及球蛋白的檢測結果會受生理病理變化等多種因素影響。因此有研究將中性粒細胞與淋巴細胞結合、白蛋白與球蛋白結合作為預測因子，從而減少獨立指標的不準確性而影響最終結果。在宮頸癌[16]、直腸癌[17]、非小細胞肺癌[18]等腫瘤中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）被認為與患者預后不良顯著相關；高NLR組的患者OS明顯縮短。血清白蛋白與球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）可以反映患者的營養情況，有研究[19]表明，低AGR可反映腫瘤相關的營養不良甚至惡病質以及宿主抗腫瘤反應低下。并且在包括食管癌[20]、乳腺癌[21]等在內的多種癌中證實了低AGR患者OS明顯縮短。
在臨床實踐中，全身炎癥營養狀態可通過低成本、高度實用常規血液檢查和血液生化指標進行評估。因此，本研究以營養指標AGR及炎癥指標NLR為基礎聯合食管鱗狀細胞癌（鱗癌）患者的臨床病理特征構建列線圖模型，并評價模型的預測價值以期為食管鱗癌的臨床治療及術后隨訪預后的評估提供評價依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性納入2010—2017年就診于新疆醫科大學第一附屬醫院胸外科的食管鱗癌患者。納入標準：（1）初次就診并且經病理組織明確診斷為食管鱗癌患者；（2）術前未進行放化療；（3）有行手術前1周內的靜脈采血結果；（4）臨床、病理及隨訪資料完整者。排除標準：（1）非原發性食管癌或合并其他惡性腫瘤患者；（2）臨床資料提示初次診斷為食管癌時合并有感染性疾病如呼吸、消化泌尿系統感染者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者的基本信息、實驗室檢測及病理檢查結果，包括姓名、性別、年齡、術后病理類型、腫瘤TNM分期（第八版AJCC分期標準[22]）、術前1周內中性粒細胞計數和淋巴細胞計數、生化分析中的白蛋白及球蛋白量。根據患者術前1周內血常規和生化檢驗結果計算AGR=血清白蛋白/（血清總蛋白?血清白蛋白）；NLR=中性粒淋巴細胞計數/淋巴細胞計數。
1.3 隨訪
術后定期隨訪，2年內每3個月1次，2～5年內每6個月1次，5年以后每年1次。隨訪形式包括電話隨訪、門診隨訪以及住院復查。OS為手術當日起到患者死亡時間或末次隨訪時間。每例患者均隨訪到發生結局事件或術后5年，隨訪時間截止到2021年12月。
1.4 統計分析
采用SPSS 26.0及R 4.2.2 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用例數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用X-tile軟件對AGR、NLR、LNR取截斷值，并根據截斷值將患者分為高水平組和低水平組。采用Pearson χ2檢驗或Continuity χ2檢驗分析分類變量的基線特征以及預測因子與食管鱗癌臨床病理特征的相關性。采用Kaplan-Meier和對數秩檢驗進行生存分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
基于Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析以確定OS獨立影響因素。然后采用R軟件根據這些影響因素對OS的貢獻進行評分并構建1、3、5年列線圖。為驗證其預測準確性，在本研究中應用了Bootstrap重樣本進行內部驗證。
最后采用校準曲線圖評估列線圖預測和實際結果之間的一致性；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）和一致性指數（C-index）評估列線圖的預測性能；決策曲線分析評估列線圖的臨床效用。
1.5 倫理審查
本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，審批號：20190225-117。
2 結果
2.1 患者臨床基線資料
納入150例患者，其中男105例、女45例。年齡≤60歲64例，年齡＞60歲86例；AGR≤1.14 42例，AGR＞1.14 108例；NLR≤1.67 41例，NLR＞1.67 109例；見表1。
表1
食管癌患者一般臨床比例資料分布 [ 例（%）]
2.2 AGR、NLR及LNR的最佳截斷值確定
由于目前沒有針對AGR、NLR的統一診斷參數，而取截斷值是在靈敏度和特異度均最優的情況下篩選最佳診斷臨界點的方法，因此本研究對采用X-tile軟件對AGR、NLR、LNR取截斷值，并根據截斷值的高低將患者分為高水平組和低水平組后進一步研究。通過X-tile 軟件確定AGR的最佳截斷值為1.14，根據這一截斷值將患者分為AGR≤1.14組及AGR＞1.14組。NLR的最佳截斷值為1.67，根據這一截斷值將患者分為NLR≤1.67組和NLR＞1.67組。
2.3 AGR、NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料的關系
通過χ2檢驗，AGR和NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料間沒有顯著的相關性（P＞0.05）；見表2。
表2
AGR、NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料的關系［例（%）］
2.4 術前AGR、NLR對食管癌患者OS的影響
Kaplan-Meier生存分析及log-rank檢驗顯示，術前AGR≤1.14組的中位 OS 為12.5個月，1、3、5年OS率分別為60%、24%、10%；AGR＞1.14組的患者中位OS 為25個月，1、3、5年OS率分別為77%、39%、21%（χ2=6.339，P=0.012）；見圖1a。
圖1
患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：血清白蛋白與球蛋白比值（AGR）；b：中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）
術前NLR≤1.67組的患者中位 OS 為39個月，1、3、5年OS率分別為83%、53%、24%；NLR＞1.67組的患者中位OS 為18個月，1、3、5年OS率分別為68%、28%、16%（χ2=5.603，P=0.018）；圖1b。
2.5 食管鱗癌患者OS的影響因素分析
單因素Cox回歸分析顯示，AGR、NLR、LNR、是否有淋巴結轉移、淋巴結分期、分化程度及是否存在跳躍性淋巴結轉移與患者的OS密切相關（P＜0.05）。將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox回歸分析，發現AGR、NLR、LNR、T分期、是否存在淋巴結轉移、臨床分期及分化程度是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素；見表3。
表3
食管鱗癌患者OS的影響因素分析［例（%）］
2.6 預后列線圖的建立及預測價值評估
通過整合Cox多因素分析中有統計學意義的臨床病理指標而建立列線圖模型個體化預測食管鱗癌患者的OS；見圖2。為比較列線圖預測生存預后的缺陷，進行C-index內部驗證，對樣本數據進行1000次重復自助抽樣檢測（bootstrap），并重復評估，最終獲得一致性評價指數C-index，其數數值越大，預后預測越準確。結果顯示，預測OS的預后列線圖的C-index為0.689［95%CI（0.64，0.74）］。ROC曲線也表明該模型有一定的預測效能；見圖3a。另外校準曲線進一步表明預后列線圖模型和實際觀察值之間存在較好的一致性；見圖3b～d；決策曲線也進一步表明列線圖預測生存預后具有更佳的凈效應；見圖3e。這表明AGR、NLR可能是食管鱗癌預后評價的重要補充內容。
圖2
術前 AGR、NLR 聯合臨床病理因素預測食管癌患者的總生存率列線圖
圖3
列線圖模型的評估
a：1、3、5年ROC曲線；b：1年校準曲線圖；c：3年校準曲線圖；d：5年校準曲線圖；e：1、3、5年決策曲線
3 討論
食管癌是最常見的上皮源性消化道惡性腫瘤之一。據2020年全球癌癥統計，食管癌在全球的發病率和死亡率分別占第7位和第6位。隨著診療技術的發展，食管癌的生存率有所提高，但其5年OS率仍然維持在25%～30%的低水平[23]。因此能夠準確預測食管癌患者預后的個體化治療一直是研究者努力的方向。血清白蛋白水平可以用于反映癌癥患者的營養狀態和全身炎癥反應情況[24]。血清球蛋白在免疫和炎癥反應中起著重要作用[25]。白蛋白和球蛋白水平受脫水和液體潴留等條件的影響，波動較大，AGR受這些影響較小，同時反映了營養狀況和炎癥反應[26-27]。AGR水平降低可能歸因于白蛋白水平降低和/或球蛋白水平升高[19, 28-29]。中性粒細胞約占循環中所有白細胞的60%，在機體抵御感染和炎癥反應中起著重要作用[30]。淋巴細胞由不同功能的亞群組成，一部分細胞抑制腫瘤的發展，對腫瘤細胞具有殺傷作用，而另一部分則促進腫瘤的發生和發展；活化的輔助T細胞和細胞毒性T細胞與多種腫瘤的預后呈正相關[31-32]。而調節性T細胞被認為主要通過抑制抗腫瘤免疫反應來發揮作用，使得本可以被機體自身殺傷的腫瘤細胞免于被清除，從而間接促進惡性腫瘤的發生、發展和轉移[33]。NLR的升高被認為與多種腫瘤患者OS呈負相關。術前常規血液生化檢查不僅低成本、高度實用，對于患者預后更有重要的意義，但往往臨床醫生不太重視這些術前炎癥營養指標。Atsumi等[34]發現術前低AGR是接受食管癌根治性手術患者OS的危險因素。Zhang等[35]也發現食管切除術后食管鱗癌患者術前AGR與術后OS率和生活質量呈正相關。Oki等[27]的研究表明，AGR是食管癌患者生存率的重要預測因子，在沒有淋巴結轉移的食管癌患者中，AGR可能有助于確定從強化輔助治療中獲益的候選患者。此外Wang等[36]發現，治療前NLR與OS相關，該生物標記物容易獲得，具有成本效益，并且可以作為識別高危患者的標記物，可用于進一步設計個性化治療和預測治療結果。Wang等[37]表明，NLR與淋巴結轉移程度相關，且NLR與不良預后獨立相關。
本研究中，我們聯合AGR與NLR進行研究，發現AGR與NLR與食管癌患者的臨床病理資料之間雖然并沒有顯著的相關性，但是高水平AGR（＞1.14）組患者的OS明顯優于低水平組（χ2=6.339，P=0.012）。低水平NLR（≤1.67）組患者的OS明顯優于高水平組（χ2=5.603，P=0.018）。多因素Cox分析提示，AGR與NLR是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素。與此同時我們進一步驗證了T分期、伴隨淋巴結轉移、淋巴結轉移率以及分化程度也是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素。此外，雖然食管癌患者常伴隨跳躍性淋巴轉移，且跳躍性淋巴轉移患者的OS短于無跳躍性淋巴結轉移患者，但是其并不是食管癌患者的獨立危險因素。我們結合多因素分析結果，采用AGR、NLR、TNM分期以及LNR構建了預測食管癌患者OS的列線圖。我們的模型經內部驗證后C-index為0.689［95%CI（0.64，0.74）］，ROC曲線表明列線圖預測1、3、5年OS率的AUC分別是0.773、0.724、0.725。同時校準曲線提示模型和實際觀察值之間存在較好的一致性，決策曲線同樣也表明列線圖的生存預后預測更加準確。說明我們的列線圖模型對高水平組和低低水平進行分層可使得對患者的預后預測和風險分層較為準確，為個體化治療方案提供依據。
本研究也存在一定局限性，首先本研究為單中心小樣本研究，還需要大量的多中心數據進行外部驗證。資料收集可能存在系統誤差，有選擇性偏倚。其次，由于目前對于NLR、AGR缺乏統一的臨界值，臨界值的選取方法在不同研究中有所不同，這也可能是影響本研究最終結論的原因之一。最后，每個生物標志物都會隨著身體的狀態和治療而波動，本研究只探討了根治性手術前的炎癥和營養指標與預后的關系；然而，在治療后或治療過程中，哪種標志物對預后更有價值值得進一步探討，這可能是我們未來研究的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭嘉儀負責收集資料，統計分析，撰寫論文；宋正宇負責制作表格，審閱與修改論文；伊地力斯·阿吾提負責審閱與修改論文；張海平、張力為負責指導論文撰寫。
食管癌（esophageal cancer，EC）是上皮源性消化道惡性腫瘤之一[1-2]。由于食管黏膜具有特殊的淋巴管分布，食管癌患者易發生雙向性、逆行性及跳躍性淋巴轉移[3-4]。淋巴結轉移狀態是影響食管癌患者療效和生存的重要因素。據報道[5]，伴有淋巴轉移的患者總體生存（overall survival，OS）率明顯低于無淋巴轉移患者。目前認為陽性淋巴結率（lymph node ratio，LNR）比N分期更能準確評估食管癌患者的預后[6-7]。
隨著對腫瘤的深入研究，有學者[8]發現全身炎癥微環境與腫瘤發生發展以及侵襲轉移顯著相關；腫瘤微環境中炎癥細胞可以促進癌細胞的形成和增殖，促進腫瘤相關血管淋巴管生成以及腫瘤的侵襲和轉移。據文獻[9-11]，報道中性粒細胞通過細胞因子和趨化因子參與腫瘤微環境的構成，其受到細胞因子刺激后，中性粒細胞會極化為抗腫瘤或親腫瘤表型。而以T細胞為主的淋巴細胞在腫瘤免疫監視中發揮著重要作用[12-13]。此外腫瘤組織會分泌炎癥細胞因子致使血清球蛋白升高以及血清白蛋白的合成抑制[14-15]。單獨的中性粒細胞、淋巴細胞、白蛋白及球蛋白的檢測結果會受生理病理變化等多種因素影響。因此有研究將中性粒細胞與淋巴細胞結合、白蛋白與球蛋白結合作為預測因子，從而減少獨立指標的不準確性而影響最終結果。在宮頸癌[16]、直腸癌[17]、非小細胞肺癌[18]等腫瘤中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）被認為與患者預后不良顯著相關；高NLR組的患者OS明顯縮短。血清白蛋白與球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）可以反映患者的營養情況，有研究[19]表明，低AGR可反映腫瘤相關的營養不良甚至惡病質以及宿主抗腫瘤反應低下。并且在包括食管癌[20]、乳腺癌[21]等在內的多種癌中證實了低AGR患者OS明顯縮短。
在臨床實踐中，全身炎癥營養狀態可通過低成本、高度實用常規血液檢查和血液生化指標進行評估。因此，本研究以營養指標AGR及炎癥指標NLR為基礎聯合食管鱗狀細胞癌（鱗癌）患者的臨床病理特征構建列線圖模型，并評價模型的預測價值以期為食管鱗癌的臨床治療及術后隨訪預后的評估提供評價依據。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
回顧性納入2010—2017年就診于新疆醫科大學第一附屬醫院胸外科的食管鱗癌患者。納入標準：（1）初次就診并且經病理組織明確診斷為食管鱗癌患者；（2）術前未進行放化療；（3）有行手術前1周內的靜脈采血結果；（4）臨床、病理及隨訪資料完整者。排除標準：（1）非原發性食管癌或合并其他惡性腫瘤患者；（2）臨床資料提示初次診斷為食管癌時合并有感染性疾病如呼吸、消化泌尿系統感染者。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者的基本信息、實驗室檢測及病理檢查結果，包括姓名、性別、年齡、術后病理類型、腫瘤TNM分期（第八版AJCC分期標準[22]）、術前1周內中性粒細胞計數和淋巴細胞計數、生化分析中的白蛋白及球蛋白量。根據患者術前1周內血常規和生化檢驗結果計算AGR=血清白蛋白/（血清總蛋白?血清白蛋白）；NLR=中性粒淋巴細胞計數/淋巴細胞計數。
1.3 隨訪
術后定期隨訪，2年內每3個月1次，2～5年內每6個月1次，5年以后每年1次。隨訪形式包括電話隨訪、門診隨訪以及住院復查。OS為手術當日起到患者死亡時間或末次隨訪時間。每例患者均隨訪到發生結局事件或術后5年，隨訪時間截止到2021年12月。
1.4 統計分析
采用SPSS 26.0及R 4.2.2 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用例數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用X-tile軟件對AGR、NLR、LNR取截斷值，并根據截斷值將患者分為高水平組和低水平組。采用Pearson χ2檢驗或Continuity χ2檢驗分析分類變量的基線特征以及預測因子與食管鱗癌臨床病理特征的相關性。采用Kaplan-Meier和對數秩檢驗進行生存分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
基于Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析以確定OS獨立影響因素。然后采用R軟件根據這些影響因素對OS的貢獻進行評分并構建1、3、5年列線圖。為驗證其預測準確性，在本研究中應用了Bootstrap重樣本進行內部驗證。
最后采用校準曲線圖評估列線圖預測和實際結果之間的一致性；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）和一致性指數（C-index）評估列線圖的預測性能；決策曲線分析評估列線圖的臨床效用。
1.5 倫理審查
本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批，審批號：20190225-117。
2 結果
2.1 患者臨床基線資料
納入150例患者，其中男105例、女45例。年齡≤60歲64例，年齡＞60歲86例；AGR≤1.14 42例，AGR＞1.14 108例；NLR≤1.67 41例，NLR＞1.67 109例；見表1。
表1
食管癌患者一般臨床比例資料分布 [ 例（%）]
2.2 AGR、NLR及LNR的最佳截斷值確定
由于目前沒有針對AGR、NLR的統一診斷參數，而取截斷值是在靈敏度和特異度均最優的情況下篩選最佳診斷臨界點的方法，因此本研究對采用X-tile軟件對AGR、NLR、LNR取截斷值，并根據截斷值的高低將患者分為高水平組和低水平組后進一步研究。通過X-tile 軟件確定AGR的最佳截斷值為1.14，根據這一截斷值將患者分為AGR≤1.14組及AGR＞1.14組。NLR的最佳截斷值為1.67，根據這一截斷值將患者分為NLR≤1.67組和NLR＞1.67組。
2.3 AGR、NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料的關系
通過χ2檢驗，AGR和NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料間沒有顯著的相關性（P＞0.05）；見表2。
表2
AGR、NLR與食管鱗癌患者臨床病理資料的關系［例（%）］
2.4 術前AGR、NLR對食管癌患者OS的影響
Kaplan-Meier生存分析及log-rank檢驗顯示，術前AGR≤1.14組的中位 OS 為12.5個月，1、3、5年OS率分別為60%、24%、10%；AGR＞1.14組的患者中位OS 為25個月，1、3、5年OS率分別為77%、39%、21%（χ2=6.339，P=0.012）；見圖1a。
圖1
患者的Kaplan-Meier生存曲線
a：血清白蛋白與球蛋白比值（AGR）；b：中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）
術前NLR≤1.67組的患者中位 OS 為39個月，1、3、5年OS率分別為83%、53%、24%；NLR＞1.67組的患者中位OS 為18個月，1、3、5年OS率分別為68%、28%、16%（χ2=5.603，P=0.018）；圖1b。
2.5 食管鱗癌患者OS的影響因素分析
單因素Cox回歸分析顯示，AGR、NLR、LNR、是否有淋巴結轉移、淋巴結分期、分化程度及是否存在跳躍性淋巴結轉移與患者的OS密切相關（P＜0.05）。將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox回歸分析，發現AGR、NLR、LNR、T分期、是否存在淋巴結轉移、臨床分期及分化程度是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素；見表3。
表3
食管鱗癌患者OS的影響因素分析［例（%）］
2.6 預后列線圖的建立及預測價值評估
通過整合Cox多因素分析中有統計學意義的臨床病理指標而建立列線圖模型個體化預測食管鱗癌患者的OS；見圖2。為比較列線圖預測生存預后的缺陷，進行C-index內部驗證，對樣本數據進行1000次重復自助抽樣檢測（bootstrap），并重復評估，最終獲得一致性評價指數C-index，其數數值越大，預后預測越準確。結果顯示，預測OS的預后列線圖的C-index為0.689［95%CI（0.64，0.74）］。ROC曲線也表明該模型有一定的預測效能；見圖3a。另外校準曲線進一步表明預后列線圖模型和實際觀察值之間存在較好的一致性；見圖3b～d；決策曲線也進一步表明列線圖預測生存預后具有更佳的凈效應；見圖3e。這表明AGR、NLR可能是食管鱗癌預后評價的重要補充內容。
圖2
術前 AGR、NLR 聯合臨床病理因素預測食管癌患者的總生存率列線圖
圖3
列線圖模型的評估
a：1、3、5年ROC曲線；b：1年校準曲線圖；c：3年校準曲線圖；d：5年校準曲線圖；e：1、3、5年決策曲線
3 討論
食管癌是最常見的上皮源性消化道惡性腫瘤之一。據2020年全球癌癥統計，食管癌在全球的發病率和死亡率分別占第7位和第6位。隨著診療技術的發展，食管癌的生存率有所提高，但其5年OS率仍然維持在25%～30%的低水平[23]。因此能夠準確預測食管癌患者預后的個體化治療一直是研究者努力的方向。血清白蛋白水平可以用于反映癌癥患者的營養狀態和全身炎癥反應情況[24]。血清球蛋白在免疫和炎癥反應中起著重要作用[25]。白蛋白和球蛋白水平受脫水和液體潴留等條件的影響，波動較大，AGR受這些影響較小，同時反映了營養狀況和炎癥反應[26-27]。AGR水平降低可能歸因于白蛋白水平降低和/或球蛋白水平升高[19, 28-29]。中性粒細胞約占循環中所有白細胞的60%，在機體抵御感染和炎癥反應中起著重要作用[30]。淋巴細胞由不同功能的亞群組成，一部分細胞抑制腫瘤的發展，對腫瘤細胞具有殺傷作用，而另一部分則促進腫瘤的發生和發展；活化的輔助T細胞和細胞毒性T細胞與多種腫瘤的預后呈正相關[31-32]。而調節性T細胞被認為主要通過抑制抗腫瘤免疫反應來發揮作用，使得本可以被機體自身殺傷的腫瘤細胞免于被清除，從而間接促進惡性腫瘤的發生、發展和轉移[33]。NLR的升高被認為與多種腫瘤患者OS呈負相關。術前常規血液生化檢查不僅低成本、高度實用，對于患者預后更有重要的意義，但往往臨床醫生不太重視這些術前炎癥營養指標。Atsumi等[34]發現術前低AGR是接受食管癌根治性手術患者OS的危險因素。Zhang等[35]也發現食管切除術后食管鱗癌患者術前AGR與術后OS率和生活質量呈正相關。Oki等[27]的研究表明，AGR是食管癌患者生存率的重要預測因子，在沒有淋巴結轉移的食管癌患者中，AGR可能有助于確定從強化輔助治療中獲益的候選患者。此外Wang等[36]發現，治療前NLR與OS相關，該生物標記物容易獲得，具有成本效益，并且可以作為識別高危患者的標記物，可用于進一步設計個性化治療和預測治療結果。Wang等[37]表明，NLR與淋巴結轉移程度相關，且NLR與不良預后獨立相關。
本研究中，我們聯合AGR與NLR進行研究，發現AGR與NLR與食管癌患者的臨床病理資料之間雖然并沒有顯著的相關性，但是高水平AGR（＞1.14）組患者的OS明顯優于低水平組（χ2=6.339，P=0.012）。低水平NLR（≤1.67）組患者的OS明顯優于高水平組（χ2=5.603，P=0.018）。多因素Cox分析提示，AGR與NLR是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素。與此同時我們進一步驗證了T分期、伴隨淋巴結轉移、淋巴結轉移率以及分化程度也是食管鱗癌患者OS的獨立危險因素。此外，雖然食管癌患者常伴隨跳躍性淋巴轉移，且跳躍性淋巴轉移患者的OS短于無跳躍性淋巴結轉移患者，但是其并不是食管癌患者的獨立危險因素。我們結合多因素分析結果，采用AGR、NLR、TNM分期以及LNR構建了預測食管癌患者OS的列線圖。我們的模型經內部驗證后C-index為0.689［95%CI（0.64，0.74）］，ROC曲線表明列線圖預測1、3、5年OS率的AUC分別是0.773、0.724、0.725。同時校準曲線提示模型和實際觀察值之間存在較好的一致性，決策曲線同樣也表明列線圖的生存預后預測更加準確。說明我們的列線圖模型對高水平組和低低水平進行分層可使得對患者的預后預測和風險分層較為準確，為個體化治療方案提供依據。
本研究也存在一定局限性，首先本研究為單中心小樣本研究，還需要大量的多中心數據進行外部驗證。資料收集可能存在系統誤差，有選擇性偏倚。其次，由于目前對于NLR、AGR缺乏統一的臨界值，臨界值的選取方法在不同研究中有所不同，這也可能是影響本研究最終結論的原因之一。最后，每個生物標志物都會隨著身體的狀態和治療而波動，本研究只探討了根治性手術前的炎癥和營養指標與預后的關系；然而，在治療后或治療過程中，哪種標志物對預后更有價值值得進一步探討，這可能是我們未來研究的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭嘉儀負責收集資料，統計分析，撰寫論文；宋正宇負責制作表格，審閱與修改論文；伊地力斯·阿吾提負責審閱與修改論文；張海平、張力為負責指導論文撰寫。
