惡性黑色素瘤是一種高度惡性的黑色素細胞腫瘤，好發于皮膚、黏膜處，原發或繼發于乳腺的較為罕見。本文報道1例胸壁皮膚惡性黑色素瘤伴乳腺轉移的病例，患者出生時即發現胸前區皮膚色素斑，病程長達50年，臨床表現極不典型；4個月余前彩色超聲發現左乳12點新發結節，誤診為纖維腺瘤而行微創手術，術后病理提示惡性黑色素瘤。筆者結合此案例，詳細探討了此類不典型惡性黑色素瘤的診斷和治療，為臨床提供可借鑒的經驗。
臨床資料 患者，女，50歲，因“胸前區色素斑50年，體檢彩超發現左乳結節4月余”入院。患者出生時即發現前胸胸骨區皮膚藍黑色色素斑，初始大小不能憶起，此后范圍勻速緩慢擴大，至今可見胸前至左鎖骨區皮膚密集藍黑色斑點、顏色分布不均勻，患者自覺色素不均勻情況較前無明顯變化，病變區未隆起于皮膚，無破潰、出血，無疼痛、瘙癢，未就醫。于入院前4個月余在外院常規體檢彩色超聲提示：“左側乳腺12點2.6 mm×6.5 mm形態規則、邊界清楚的稍減弱回聲結節乳腺影像和報告數據系統（breast imaging and report data system，BI-RADS）3類，右乳導管稍擴張，較1年前為新增”。因無明顯癥狀，故未進一步處理。4月前患者捫及左乳內上象限黃豆大小無痛性腫塊，質軟，乳頭無凹陷、破潰，乳房皮膚無紅腫、凹陷，復查乳腺彩色超聲結果同前。當地醫院就診，考慮左乳纖維腺瘤，行左乳12點包塊微創旋切活檢，術后標本送至我院病理會診提示：左乳腫瘤浸潤，可見較多黑色素，免疫組化：神經特異性蛋白S-100（+）、黑色素瘤相關抗原HMB45（+）、T細胞識別的黑色素瘤抗原A103/MART-1（+）、組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化H3K27ME3（+）、細胞增殖指數Ki-67（+，5%）、免疫熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）不能評估，支持惡性黑色素瘤。患者輔助檢查結果見表1。結合外院PET/CT、我院磁共振成像（MRI）和乳腺彩色超聲學造影，多學科討論門診考慮不排除患者左乳12點減弱回聲區殘余病變，且患者胸前區色素斑病史長，隨著身體的長大緩慢擴大，無明顯快速生長和色素的病變，病程為典型良性過程，性質不確定，建議入院行左乳12點包塊擴大切除+左乳前哨淋巴結活檢+左胸部色素沉著區皮膚切取活檢。患者入院后查體：雙乳對稱下垂無畸形，雙乳頭無溢液、無內陷、抬高，皮膚無紅腫破潰，未見橘皮征或酒窩征；胸骨及左側鎖骨區皮膚見18 cm×15 cm倒三角形分布的密集藍黑色斑點，約2～5 mm大小，顏色濃淡不均，邊界欠清，未隆起于皮膚，雙乳未觸及明顯腫塊，無壓痛，雙側腋窩及鎖骨上下區未及明顯腫大淋巴結。術前血常規、生化、凝血指標、心電圖、腫瘤標志物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原15-3（CA15-3）均未見明顯異常（表1）。
表1
輔助檢查情況
患者于2022年11月25日在全身麻醉下行左乳12點病灶切除+左乳內上邊緣皮膚色素病灶切取活檢+腔鏡下左乳前哨淋巴結探查活檢術，術前前哨淋巴結示蹤采用亞甲藍和核素雙示蹤，彩色超聲下鉤針定位左乳12點減弱回聲區。術中見：左乳中上、內上、中央區腺體內及皮下脂肪內夾雜密集的線狀、點狀、片狀黑色改變灶，內上皮膚真皮層、內上腺體深面胸大肌筋膜及胸大肌淺層亦見點線狀黑色病灶；左乳12點鉤針處腺體為黑染改變，質地韌，與周圍腺體同類改變相連，無法確定范圍和切盡（圖2）。左乳內上邊緣皮膚色素區取8*5mm斜梭形切口，切除該區皮膚全層送術中快速冰凍病理檢查示：真皮層見少量卵圓-梭形細胞伴色素顆粒沉著，因色素干擾，形態難以觀察。腔鏡下術中共取得前哨淋巴結5枚，其中2枚冰凍及石蠟切片均證實色素細胞腫瘤轉移（圖3）。術后石蠟病理：左乳12點病灶查見富含色素的腫瘤細胞浸潤生長，符合黑色素瘤累及/轉移，腫瘤細胞人轉錄因子（SOX10）（+）、T細胞識別的黑色素瘤抗原HMB-45（+）、神經特異性蛋白（S100）（弱+）、細胞增殖指數（Ki-67）（部分細胞+，因色素干擾嚴重難以準確計數）；左乳內上邊緣色素沉著區皮膚真皮及皮下層查見含色素的細胞，形態與左乳12點腫瘤細胞相似。
圖2
術中所見左乳創腔
a：乳房外上和腋窩內脂肪可見黑色腫瘤樣組織；b：乳房內上象限皮下靠近真皮的脂肪層和腺體內可見黑色腫瘤區域
圖3
標本
c：彩超所見12點減弱回聲區，鉤針在位，腺體內可見多處黑染；d：含黑色素的前哨淋巴結
術后1個月患者前往腫瘤門診，行胸腹CT+頭部MRI檢查未見可疑轉移灶。乳腺彩超提示：左乳1點距乳頭1 cm處8 mm×4 mm×6 mm囊實混合回聲結節，邊界欠清、形態欠規則；左鎖骨上查見數個淋巴結，較大者約7 mm ×6 mm大小，部分結構異常；雙側胸壁皮膚顏色改變處皮膚層增厚，最厚約9 mm。術后1個月余，患者開始為期1年的帕博利珠單抗治療。術后3個月隨訪患者無明顯異常。
圖1
乳腺增強MRI
a: T1WI 示左乳上份等信號結節；b:T2WI示左乳上份高信號結節
討論 惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是來源于神經嵴的高度惡性的黑色素細胞腫瘤。2020年，全球185個國家中僅皮膚惡性黑色素瘤新發病例就有324 635例，死亡病例57 043例[1]。惡性黑色素瘤好發于皮膚、黏膜，在我國，皮膚惡性黑色素瘤又以肢端雀斑樣黑色素瘤較為常見[2-3]，黏膜的惡性黑色素瘤可見于胃腸道及泌尿生殖道等部位。除此之外，原發性惡性黑色素瘤還罕見有脊柱[4-5]、肝臟[6]、顱腦[7]、乳腺[8]等部位的報道。惡性黑色素瘤早期即通過血液和淋巴轉移到全身多部位，包括乳腺[9]甚至前列腺[10]的轉移也有報道。筆者通過知網和PubMed，共檢索到70篇乳腺惡性黑色素瘤案例報道，包含乳房皮膚、乳腺原發或轉移性惡性黑色素瘤。轉移性的惡性黑色素瘤缺乏有效的干預措施，預后極差[11]。
臨床表現：皮膚惡性黑色素瘤主要表現為原有的色素痣不明原因迅速增大、形狀或顏色改變，或原本無色素痣部位新發黑褐色斑片或斑塊，皮損邊緣通常不清晰、色素沉著不均勻、皮損不對稱，瘤體較大時可隆起伴破潰、出血。但該例患者出生時即發現胸前區“色素胎記”，數十年隨著生長發育緩慢勻速增大，無破潰、出血，表面無毛發，無瘙癢、疼痛，患者自訴色素不均勻情況較前無明顯變化，整體呈現穩定的典型良性病變特征。皮膚的惡性黑色素瘤需注意與色素痣、細胞性藍痣、脂溢性角化病、基底細胞癌、神經纖維瘤病等相鑒別。顯然從患者皮膚病灶穩定變化這一特點，我們很難將其同細胞性藍痣[12]等良性病變區分開來。另一方面，惡性黑色素瘤主要的危險因素包括環境因素中的紫外線暴露[13]、多痣和非典型痣[14]、家族史[15]、外傷[16]、基因突變、長期局部慢性損傷或刺激等。本例患者無家族史、無職業暴露史，但胸前區巨大色素斑長徑近20 cm，屬于高危因素。提示我們對于大面積皮膚色斑，雖無典型的皮膚惡性黑色素瘤的臨床表現，仍需警惕病變有惡變風險，這也是我們臨床診斷容易忽略的點。
乳腺惡性黑色素瘤多表現為無痛性乳房結節，相關報道中患者多因捫及乳房腫塊就診。影像學上，查閱惡性黑色素瘤有關文獻 [17]發現病灶在MRI上多表現為局部大小不等的腫塊或結節狀病灶，根據黑色素細胞內所含的順磁性黑色素顆粒多或少、腫塊內有無出血而表現出信號多樣性；CT上多表現為局部類圓形腫塊，平掃稍均勻等密度或稍高密度；乳腺X線攝影上則表現為結節狀腫塊,密度較均勻，邊緣較光整，無鈣化。沈愛琴等[18]對1例乳腺轉移性黑色素瘤誤診為浸潤性癌的報道中也提到，患者乳腺彩超提示左乳內上象限BI-RADS 4a類結節，病理切片可見腫塊邊界清楚，結合患者皮膚惡性黑色素瘤病史及免疫組化，最終確診乳腺轉移性惡性黑色素瘤。朱林江等[19]對5例乳腺惡性黑色素瘤患者進行分析時也指出，這些患者乳腺彩超下病變均表現為邊界尚清晰的減弱回聲團。整理這些報道，可以發現乳腺黑色素瘤在彩超上幾乎沒有典型的侵襲性生長表現，在皮膚病變不明或無皮膚病變的情況下難以與纖維腺瘤、錯構瘤等良性腫瘤相鑒別[20]。本例患者1年前例行體檢，乳腺彩色超聲上雙乳未見結節，此次左側乳房結節為新發，患者自訴微創手術前觸之質軟，術中及病變質地同乳腺腺體，此次入院查體不能捫及，外院彩色超聲提示左乳12點稍減弱回聲結節，BI-RADS 3類，結節邊界清楚、形態規則，并非典型乳腺惡性腫瘤的彩超表現。患者為絕經后女性，是乳腺癌高發年齡，此處的診斷仍需排除惡性程度相對較低的乳腺癌。MRI乳腺增強掃描提示左乳上份結節，多系良性，BI-RADS 3級，不排外仍有腫瘤可能。而且本例患者術中見左乳12點腺體及周圍腺體內多處黑色病變區，質地不硬，術前影像學檢查并未顯示。綜上，乳腺惡性黑色素瘤影像學和物理特征沒有特異性，而且更傾向非浸潤性生長病變的特征，原發和繼發病變形態上并無明顯差異，給鑒別診斷帶來困難。本例患者胸前皮膚色斑50多年，左乳結節近期發現，術中見左乳腺體及皮下組織多處黑色病變，并病檢證實為惡性黑色素瘤，從病程發展考慮皮膚為原發病變，乳腺及皮下組織為轉移病變可能性大。
治療前評估： 惡性黑色素瘤診斷時區域淋巴結和遠處轉移的評估至關重要。2020版CSCO黑色素瘤指南[22]建議腫瘤局部侵犯較深時局部行CT、MRI檢查，并在懷疑淋巴結轉移時行區域淋巴結超聲，行頭胸腹部影像學檢查（頭部和腹部增強MRI/CT、胸部CT）、骨掃描，如有條件可行PET/CT檢查以明確是否存在遠處轉移。該患者于外院微創旋切活檢確診后行PET/CT檢查未見全身轉移灶，彩超及乳腺增強MRI均無確切淋巴結轉移證據。但目前影像學評估淋巴結轉移的可靠性受到質疑。一項大型研究[23]表明，在病理證實前哨淋巴結轉移的548例患者中，只有39例（7.1%）術前超聲提示淋巴結異常，而在所有參與前哨淋巴結活檢的2 859例患者中，術前超聲提示淋巴結陽性的共87例（3.0%），靈敏度極低。相比于彩超，PET/CT評估淋巴結轉移和腹部轉移灶的靈敏度和特異度稍高[24]，但有系統性回顧研究[25]提到，在評估淋巴結轉移方面，PET/CT的靈敏度仍只有10.2%；PET/CT評估全身轉移方面靈敏度達到30%、特異度73%，較CT的靈敏度要高。所以盡管影像學評價淋巴結陰性，也不能作為排除淋巴結轉移的有力證據。
組織學診斷：乳腺惡性黑色素瘤在組織學形態上體現出多形性，無明確病史以及無黑色素沉積時難以診斷，需進一步完善免疫組化。乳腺源性標志物GATA結合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA-3）、乳腺球蛋白（Mammaglobin）、巨大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15）和鼻咽毛囊綜合征1型相關基因（trichorhinophalangeal syndrome type 1，TRPS1）的不表達及惡性黑色素瘤標志物神經特異性蛋白S-100、黑色素瘤相關抗原HMB-45[20]、T細胞識別的黑色素瘤抗原MART-1、人轉錄因子SOX10[21]的陽性表達有助于與乳腺浸潤性癌相鑒別。本例術后石蠟病理示：左乳12點病灶查見富含色素的腫瘤細胞浸潤生長，符合黑色素瘤累及/轉移，腫瘤細胞SOX10（+）、HMB-45（+）、S100（弱+）、Ki-67（部分細胞+，因色素干擾嚴重難以準確計數），乳腺惡性黑色素瘤診斷明確。
治療：（1）局部治療：惡性黑色素瘤的治療仍是手術切除為主，必要時輔以系統治療。本例患者胸壁皮膚病變并未確診，左乳病變影像學上顯示為較為局限的改變，故將患者收住入院擬行左乳病變切除及胸壁皮膚術中冰凍活檢。但術中冰凍證實皮膚病變為惡性黑色素瘤，且術中見左乳腺及皮下組織廣泛轉移，手術無法完全切除，我們最終僅行活檢手術明確病變性質和范圍。在淋巴結方面，患者雖沒有確切的腋窩淋巴結轉移的影像學證據，僅乳腺增強MRI提示雙側腋下淋巴結增多，由于惡性黑色素瘤淋巴結轉移時淋巴結可能增大或不變，對于此例患者，我們仍高度懷疑存在隱匿淋巴結轉移，故術中在雙示蹤法下取前哨淋巴結送冰凍病理檢查，5枚前哨淋巴結中有2枚陽性。關于前哨淋巴結陽性時是否進一步行腋窩淋巴結清掃意見也不統一。DeCOG-SIL研究[26]納入了483例知情同意的接受前哨淋巴結活檢的惡性黑色素瘤患者，將這些患者隨機分配到隨訪觀察組和腋窩淋巴結清掃組，最終有311例病例確診前哨淋巴結陽性，兩組3年無遠處轉移生存期分別為77.0%、74.9%，腋窩淋巴結清掃組無明顯獲益。MSLT-2研究[27]也得出了類似結論。在后續對17個國家外科醫生腋窩處理方式的調查[28]中，有5%的醫生會選擇行腋窩淋巴結清掃，55%會在某些特定病人中采用清掃術式，人們在多個前哨淋巴結陽性時傾向于做腋窩淋巴結清掃。本例患者原發灶、轉移灶無法完全切除，前哨淋巴結有2枚陽性，綜合考慮患者及家屬意愿下我們未做腋窩淋巴結清掃，行全身治療及定期復查。
（2）全身治療：惡性黑色素瘤的系統性治療除傳統的干擾素治療外，靶向治療和免疫治療已成為主要方式，晚期惡性黑色素瘤可考慮聯合化療及抗血管生成藥物等。研究發現，有絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK）是細胞增殖、分化凋亡的關鍵信號通路，MAPK相關基因突變或蛋白過度激活與黑色素瘤的發生發展密切相關[29]。目前研究最廣泛的是RAS-Raf-MEK1/2-ERK 1/2 通路，上游的Ras為GTP結合蛋白，無明顯結合位點，相關靶向藥物正在研究中[30]。Raf蛋白家族含鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（BRAF），而約60%的黑色素瘤患者存在BRAF突變[31]，針對此位點目前有BRAF抑制劑維莫非尼、達拉非尼等。下游的MEK1/2是一種易突變的蛋白，同樣有以此為靶點的MEK抑制劑如曲美替尼[32]。在實際應用過程中，觀察到某些患者使用BRAF抑制劑可導致MAPK通路反常激活產生繼發性耐藥，而MEK則未被觀察到此類反常激活現象[32]。4年前美國FDA批準了達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600突變的Ⅲ期惡性黑色素瘤的術后輔助治療。一項雙盲隨機對照研究[33]納入了947例BRAF V600突變惡性黑色素瘤患者，將患者隨機分入達拉非尼+曲美替尼實驗組組和達拉非尼單藥對照組，結果顯示試驗組中位總生存期為25.1個月、對照組為18.7個月，風險率為0.71（95% CI 0.55，0.92，P=0.0107），試驗組1年、2年總體生存率分別為74%、51%，而對照組只有64%、42%，風險率為0.67（95% CI 0.53～0.84，P=0.0004），提示達拉非尼聯合曲美替尼對于延長惡性黑色素瘤患者生存期有一定效果。另一種輔助治療是免疫治療，T淋巴細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機制，目前主要針對兩種生物標志物：程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體（PD-L1）和CTLA-4。腫瘤細胞表達的PD-L1與T細胞表達的PD-1結合，T細胞隨之失去攻擊腫瘤細胞的能力，而PD-1/PD-L1可阻止此結合，恢復T細胞抗腫瘤能力。主要的PD-L1單抗包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。Luke等[34]的研究表明，對比安慰劑組，帕博利珠單抗可顯著降低ⅡB、ⅡC期惡性黑色素瘤患者疾病復發或死亡風險。Eggermont等[35]的研究則表明，對于可手術切除的Ⅲ期黑色素瘤，帕博利珠單抗同樣可以顯著延長無復發生存期。CTLA-4分子在調節性T細胞上組成性表達介導免疫抑制能力，靜息T細胞受刺激活化后其內的CTLA-4分子重新定位到T細胞表面，調節細胞因子產生，參與調節適應性免疫反應。CTLA-4單抗如伊匹木單抗主要是與CTLA-4分子高親和力結合，阻斷調節性T細胞，激活T細胞，增強對癌細胞的免疫反應，可用于Ⅲ期黑色素瘤術后輔助治療。研究顯示伊匹木單抗較帕博利珠單抗療效稍差[36]，但與PD-1單抗納武利尤單抗聯合使用時ORR較之單用納武利尤單抗組得到顯著提高，盡管總體生存期上并沒有明顯差異[37]。
術后根據腫瘤厚度、淋巴結轉移情況及是否有LDH升高或肺、中樞神經系統或其它內臟器官轉移對皮膚惡性黑色素瘤進行病理分期，以此決定后續治療方案。在病灶完全切除后，ⅡA期及以下可不進行輔助治療；ⅡB、ⅡC期可不進行輔助治療或考慮使用1年的高劑量干擾素α-2b，ⅡC期伴BRAF V600突變者可考慮使用BRAF抑制劑維莫非尼靶向治療；Ⅲ期患者建議PD-L1抑制劑如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行1年免疫治療，如攜帶BRAF V600突變可考慮BRAF抑制劑達拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼；Ⅳ期推薦PD-L1單抗1年。對于不能完全切除病灶者，抗PD-1治療是首選的初始單藥免疫治療，故該患者行PD-L1檢測后開始使用帕博利珠單抗治療。
小結：本例患者是較為罕見的胸壁皮膚惡性黑色素瘤并乳腺及皮下組織內廣泛轉移伴左腋窩前哨淋巴結轉移。病程長達50年，緩慢生長、近期無明顯變化、無破潰瘙癢，誤認為“胎記”，臨床表現非常不典型，而未行診治，導致病變較晚。患者近幾月左乳12點結節除新發、術中捫及與周圍腺體質地無差別這兩個特征外，在彩超上同乳腺良性增生性病變難以鑒別，最終病理確診惡性黑色素瘤，提示需重視病史中其他部位皮膚黑色素病變和惡性黑色素瘤手術史，我們查體時仍應該關注患者有無明顯的皮膚病變。總的來說，皮膚惡性黑色素瘤一般可根據患者病灶變化情況（如顏色分布、病變邊緣、范圍增長速度）等進行初步診斷；乳腺惡性黑色素瘤的診斷則較為困難，彩超、MRI似乎難以對這類病變的性質判定起到指引性作用，問診時應注意詢問既往史和查體，如有可疑病史，我們就要考慮乳腺惡性黑色素瘤的可能性，反之診斷仍然只有參考病理檢查結果。我們在該患者術前遵循原則進行了數次多學科會診，手術中見軟組織轉移病變分布范圍太寬，無法根治性切除，故沒有做區域淋巴結清掃，患者目前在接受后續的系統性治療，我們也將長期密切隨訪。
利益沖突：無。
臨床資料 患者，女，50歲，因“胸前區色素斑50年，體檢彩超發現左乳結節4月余”入院。患者出生時即發現前胸胸骨區皮膚藍黑色色素斑，初始大小不能憶起，此后范圍勻速緩慢擴大，至今可見胸前至左鎖骨區皮膚密集藍黑色斑點、顏色分布不均勻，患者自覺色素不均勻情況較前無明顯變化，病變區未隆起于皮膚，無破潰、出血，無疼痛、瘙癢，未就醫。于入院前4個月余在外院常規體檢彩色超聲提示：“左側乳腺12點2.6 mm×6.5 mm形態規則、邊界清楚的稍減弱回聲結節乳腺影像和報告數據系統（breast imaging and report data system，BI-RADS）3類，右乳導管稍擴張，較1年前為新增”。因無明顯癥狀，故未進一步處理。4月前患者捫及左乳內上象限黃豆大小無痛性腫塊，質軟，乳頭無凹陷、破潰，乳房皮膚無紅腫、凹陷，復查乳腺彩色超聲結果同前。當地醫院就診，考慮左乳纖維腺瘤，行左乳12點包塊微創旋切活檢，術后標本送至我院病理會診提示：左乳腫瘤浸潤，可見較多黑色素，免疫組化：神經特異性蛋白S-100（+）、黑色素瘤相關抗原HMB45（+）、T細胞識別的黑色素瘤抗原A103/MART-1（+）、組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化H3K27ME3（+）、細胞增殖指數Ki-67（+，5%）、免疫熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）不能評估，支持惡性黑色素瘤。患者輔助檢查結果見表1。結合外院PET/CT、我院磁共振成像（MRI）和乳腺彩色超聲學造影，多學科討論門診考慮不排除患者左乳12點減弱回聲區殘余病變，且患者胸前區色素斑病史長，隨著身體的長大緩慢擴大，無明顯快速生長和色素的病變，病程為典型良性過程，性質不確定，建議入院行左乳12點包塊擴大切除+左乳前哨淋巴結活檢+左胸部色素沉著區皮膚切取活檢。患者入院后查體：雙乳對稱下垂無畸形，雙乳頭無溢液、無內陷、抬高，皮膚無紅腫破潰，未見橘皮征或酒窩征；胸骨及左側鎖骨區皮膚見18 cm×15 cm倒三角形分布的密集藍黑色斑點，約2～5 mm大小，顏色濃淡不均，邊界欠清，未隆起于皮膚，雙乳未觸及明顯腫塊，無壓痛，雙側腋窩及鎖骨上下區未及明顯腫大淋巴結。術前血常規、生化、凝血指標、心電圖、腫瘤標志物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原15-3（CA15-3）均未見明顯異常（表1）。
表1
輔助檢查情況
患者于2022年11月25日在全身麻醉下行左乳12點病灶切除+左乳內上邊緣皮膚色素病灶切取活檢+腔鏡下左乳前哨淋巴結探查活檢術，術前前哨淋巴結示蹤采用亞甲藍和核素雙示蹤，彩色超聲下鉤針定位左乳12點減弱回聲區。術中見：左乳中上、內上、中央區腺體內及皮下脂肪內夾雜密集的線狀、點狀、片狀黑色改變灶，內上皮膚真皮層、內上腺體深面胸大肌筋膜及胸大肌淺層亦見點線狀黑色病灶；左乳12點鉤針處腺體為黑染改變，質地韌，與周圍腺體同類改變相連，無法確定范圍和切盡（圖2）。左乳內上邊緣皮膚色素區取8*5mm斜梭形切口，切除該區皮膚全層送術中快速冰凍病理檢查示：真皮層見少量卵圓-梭形細胞伴色素顆粒沉著，因色素干擾，形態難以觀察。腔鏡下術中共取得前哨淋巴結5枚，其中2枚冰凍及石蠟切片均證實色素細胞腫瘤轉移（圖3）。術后石蠟病理：左乳12點病灶查見富含色素的腫瘤細胞浸潤生長，符合黑色素瘤累及/轉移，腫瘤細胞人轉錄因子（SOX10）（+）、T細胞識別的黑色素瘤抗原HMB-45（+）、神經特異性蛋白（S100）（弱+）、細胞增殖指數（Ki-67）（部分細胞+，因色素干擾嚴重難以準確計數）；左乳內上邊緣色素沉著區皮膚真皮及皮下層查見含色素的細胞，形態與左乳12點腫瘤細胞相似。
圖2
術中所見左乳創腔
a：乳房外上和腋窩內脂肪可見黑色腫瘤樣組織；b：乳房內上象限皮下靠近真皮的脂肪層和腺體內可見黑色腫瘤區域
圖3
標本
c：彩超所見12點減弱回聲區，鉤針在位，腺體內可見多處黑染；d：含黑色素的前哨淋巴結
術后1個月患者前往腫瘤門診，行胸腹CT+頭部MRI檢查未見可疑轉移灶。乳腺彩超提示：左乳1點距乳頭1 cm處8 mm×4 mm×6 mm囊實混合回聲結節，邊界欠清、形態欠規則；左鎖骨上查見數個淋巴結，較大者約7 mm ×6 mm大小，部分結構異常；雙側胸壁皮膚顏色改變處皮膚層增厚，最厚約9 mm。術后1個月余，患者開始為期1年的帕博利珠單抗治療。術后3個月隨訪患者無明顯異常。
圖1
乳腺增強MRI
a: T1WI 示左乳上份等信號結節；b:T2WI示左乳上份高信號結節
討論 惡性黑色素瘤（malignant melanoma）是來源于神經嵴的高度惡性的黑色素細胞腫瘤。2020年，全球185個國家中僅皮膚惡性黑色素瘤新發病例就有324 635例，死亡病例57 043例[1]。惡性黑色素瘤好發于皮膚、黏膜，在我國，皮膚惡性黑色素瘤又以肢端雀斑樣黑色素瘤較為常見[2-3]，黏膜的惡性黑色素瘤可見于胃腸道及泌尿生殖道等部位。除此之外，原發性惡性黑色素瘤還罕見有脊柱[4-5]、肝臟[6]、顱腦[7]、乳腺[8]等部位的報道。惡性黑色素瘤早期即通過血液和淋巴轉移到全身多部位，包括乳腺[9]甚至前列腺[10]的轉移也有報道。筆者通過知網和PubMed，共檢索到70篇乳腺惡性黑色素瘤案例報道，包含乳房皮膚、乳腺原發或轉移性惡性黑色素瘤。轉移性的惡性黑色素瘤缺乏有效的干預措施，預后極差[11]。
臨床表現：皮膚惡性黑色素瘤主要表現為原有的色素痣不明原因迅速增大、形狀或顏色改變，或原本無色素痣部位新發黑褐色斑片或斑塊，皮損邊緣通常不清晰、色素沉著不均勻、皮損不對稱，瘤體較大時可隆起伴破潰、出血。但該例患者出生時即發現胸前區“色素胎記”，數十年隨著生長發育緩慢勻速增大，無破潰、出血，表面無毛發，無瘙癢、疼痛，患者自訴色素不均勻情況較前無明顯變化，整體呈現穩定的典型良性病變特征。皮膚的惡性黑色素瘤需注意與色素痣、細胞性藍痣、脂溢性角化病、基底細胞癌、神經纖維瘤病等相鑒別。顯然從患者皮膚病灶穩定變化這一特點，我們很難將其同細胞性藍痣[12]等良性病變區分開來。另一方面，惡性黑色素瘤主要的危險因素包括環境因素中的紫外線暴露[13]、多痣和非典型痣[14]、家族史[15]、外傷[16]、基因突變、長期局部慢性損傷或刺激等。本例患者無家族史、無職業暴露史，但胸前區巨大色素斑長徑近20 cm，屬于高危因素。提示我們對于大面積皮膚色斑，雖無典型的皮膚惡性黑色素瘤的臨床表現，仍需警惕病變有惡變風險，這也是我們臨床診斷容易忽略的點。
乳腺惡性黑色素瘤多表現為無痛性乳房結節，相關報道中患者多因捫及乳房腫塊就診。影像學上，查閱惡性黑色素瘤有關文獻 [17]發現病灶在MRI上多表現為局部大小不等的腫塊或結節狀病灶，根據黑色素細胞內所含的順磁性黑色素顆粒多或少、腫塊內有無出血而表現出信號多樣性；CT上多表現為局部類圓形腫塊，平掃稍均勻等密度或稍高密度；乳腺X線攝影上則表現為結節狀腫塊,密度較均勻，邊緣較光整，無鈣化。沈愛琴等[18]對1例乳腺轉移性黑色素瘤誤診為浸潤性癌的報道中也提到，患者乳腺彩超提示左乳內上象限BI-RADS 4a類結節，病理切片可見腫塊邊界清楚，結合患者皮膚惡性黑色素瘤病史及免疫組化，最終確診乳腺轉移性惡性黑色素瘤。朱林江等[19]對5例乳腺惡性黑色素瘤患者進行分析時也指出，這些患者乳腺彩超下病變均表現為邊界尚清晰的減弱回聲團。整理這些報道，可以發現乳腺黑色素瘤在彩超上幾乎沒有典型的侵襲性生長表現，在皮膚病變不明或無皮膚病變的情況下難以與纖維腺瘤、錯構瘤等良性腫瘤相鑒別[20]。本例患者1年前例行體檢，乳腺彩色超聲上雙乳未見結節，此次左側乳房結節為新發，患者自訴微創手術前觸之質軟，術中及病變質地同乳腺腺體，此次入院查體不能捫及，外院彩色超聲提示左乳12點稍減弱回聲結節，BI-RADS 3類，結節邊界清楚、形態規則，并非典型乳腺惡性腫瘤的彩超表現。患者為絕經后女性，是乳腺癌高發年齡，此處的診斷仍需排除惡性程度相對較低的乳腺癌。MRI乳腺增強掃描提示左乳上份結節，多系良性，BI-RADS 3級，不排外仍有腫瘤可能。而且本例患者術中見左乳12點腺體及周圍腺體內多處黑色病變區，質地不硬，術前影像學檢查并未顯示。綜上，乳腺惡性黑色素瘤影像學和物理特征沒有特異性，而且更傾向非浸潤性生長病變的特征，原發和繼發病變形態上并無明顯差異，給鑒別診斷帶來困難。本例患者胸前皮膚色斑50多年，左乳結節近期發現，術中見左乳腺體及皮下組織多處黑色病變，并病檢證實為惡性黑色素瘤，從病程發展考慮皮膚為原發病變，乳腺及皮下組織為轉移病變可能性大。
治療前評估： 惡性黑色素瘤診斷時區域淋巴結和遠處轉移的評估至關重要。2020版CSCO黑色素瘤指南[22]建議腫瘤局部侵犯較深時局部行CT、MRI檢查，并在懷疑淋巴結轉移時行區域淋巴結超聲，行頭胸腹部影像學檢查（頭部和腹部增強MRI/CT、胸部CT）、骨掃描，如有條件可行PET/CT檢查以明確是否存在遠處轉移。該患者于外院微創旋切活檢確診后行PET/CT檢查未見全身轉移灶，彩超及乳腺增強MRI均無確切淋巴結轉移證據。但目前影像學評估淋巴結轉移的可靠性受到質疑。一項大型研究[23]表明，在病理證實前哨淋巴結轉移的548例患者中，只有39例（7.1%）術前超聲提示淋巴結異常，而在所有參與前哨淋巴結活檢的2 859例患者中，術前超聲提示淋巴結陽性的共87例（3.0%），靈敏度極低。相比于彩超，PET/CT評估淋巴結轉移和腹部轉移灶的靈敏度和特異度稍高[24]，但有系統性回顧研究[25]提到，在評估淋巴結轉移方面，PET/CT的靈敏度仍只有10.2%；PET/CT評估全身轉移方面靈敏度達到30%、特異度73%，較CT的靈敏度要高。所以盡管影像學評價淋巴結陰性，也不能作為排除淋巴結轉移的有力證據。
組織學診斷：乳腺惡性黑色素瘤在組織學形態上體現出多形性，無明確病史以及無黑色素沉積時難以診斷，需進一步完善免疫組化。乳腺源性標志物GATA結合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA-3）、乳腺球蛋白（Mammaglobin）、巨大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP-15）和鼻咽毛囊綜合征1型相關基因（trichorhinophalangeal syndrome type 1，TRPS1）的不表達及惡性黑色素瘤標志物神經特異性蛋白S-100、黑色素瘤相關抗原HMB-45[20]、T細胞識別的黑色素瘤抗原MART-1、人轉錄因子SOX10[21]的陽性表達有助于與乳腺浸潤性癌相鑒別。本例術后石蠟病理示：左乳12點病灶查見富含色素的腫瘤細胞浸潤生長，符合黑色素瘤累及/轉移，腫瘤細胞SOX10（+）、HMB-45（+）、S100（弱+）、Ki-67（部分細胞+，因色素干擾嚴重難以準確計數），乳腺惡性黑色素瘤診斷明確。
治療：（1）局部治療：惡性黑色素瘤的治療仍是手術切除為主，必要時輔以系統治療。本例患者胸壁皮膚病變并未確診，左乳病變影像學上顯示為較為局限的改變，故將患者收住入院擬行左乳病變切除及胸壁皮膚術中冰凍活檢。但術中冰凍證實皮膚病變為惡性黑色素瘤，且術中見左乳腺及皮下組織廣泛轉移，手術無法完全切除，我們最終僅行活檢手術明確病變性質和范圍。在淋巴結方面，患者雖沒有確切的腋窩淋巴結轉移的影像學證據，僅乳腺增強MRI提示雙側腋下淋巴結增多，由于惡性黑色素瘤淋巴結轉移時淋巴結可能增大或不變，對于此例患者，我們仍高度懷疑存在隱匿淋巴結轉移，故術中在雙示蹤法下取前哨淋巴結送冰凍病理檢查，5枚前哨淋巴結中有2枚陽性。關于前哨淋巴結陽性時是否進一步行腋窩淋巴結清掃意見也不統一。DeCOG-SIL研究[26]納入了483例知情同意的接受前哨淋巴結活檢的惡性黑色素瘤患者，將這些患者隨機分配到隨訪觀察組和腋窩淋巴結清掃組，最終有311例病例確診前哨淋巴結陽性，兩組3年無遠處轉移生存期分別為77.0%、74.9%，腋窩淋巴結清掃組無明顯獲益。MSLT-2研究[27]也得出了類似結論。在后續對17個國家外科醫生腋窩處理方式的調查[28]中，有5%的醫生會選擇行腋窩淋巴結清掃，55%會在某些特定病人中采用清掃術式，人們在多個前哨淋巴結陽性時傾向于做腋窩淋巴結清掃。本例患者原發灶、轉移灶無法完全切除，前哨淋巴結有2枚陽性，綜合考慮患者及家屬意愿下我們未做腋窩淋巴結清掃，行全身治療及定期復查。
（2）全身治療：惡性黑色素瘤的系統性治療除傳統的干擾素治療外，靶向治療和免疫治療已成為主要方式，晚期惡性黑色素瘤可考慮聯合化療及抗血管生成藥物等。研究發現，有絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK）是細胞增殖、分化凋亡的關鍵信號通路，MAPK相關基因突變或蛋白過度激活與黑色素瘤的發生發展密切相關[29]。目前研究最廣泛的是RAS-Raf-MEK1/2-ERK 1/2 通路，上游的Ras為GTP結合蛋白，無明顯結合位點，相關靶向藥物正在研究中[30]。Raf蛋白家族含鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（BRAF），而約60%的黑色素瘤患者存在BRAF突變[31]，針對此位點目前有BRAF抑制劑維莫非尼、達拉非尼等。下游的MEK1/2是一種易突變的蛋白，同樣有以此為靶點的MEK抑制劑如曲美替尼[32]。在實際應用過程中，觀察到某些患者使用BRAF抑制劑可導致MAPK通路反常激活產生繼發性耐藥，而MEK則未被觀察到此類反常激活現象[32]。4年前美國FDA批準了達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600突變的Ⅲ期惡性黑色素瘤的術后輔助治療。一項雙盲隨機對照研究[33]納入了947例BRAF V600突變惡性黑色素瘤患者，將患者隨機分入達拉非尼+曲美替尼實驗組組和達拉非尼單藥對照組，結果顯示試驗組中位總生存期為25.1個月、對照組為18.7個月，風險率為0.71（95% CI 0.55，0.92，P=0.0107），試驗組1年、2年總體生存率分別為74%、51%，而對照組只有64%、42%，風險率為0.67（95% CI 0.53～0.84，P=0.0004），提示達拉非尼聯合曲美替尼對于延長惡性黑色素瘤患者生存期有一定效果。另一種輔助治療是免疫治療，T淋巴細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機制，目前主要針對兩種生物標志物：程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體（PD-L1）和CTLA-4。腫瘤細胞表達的PD-L1與T細胞表達的PD-1結合，T細胞隨之失去攻擊腫瘤細胞的能力，而PD-1/PD-L1可阻止此結合，恢復T細胞抗腫瘤能力。主要的PD-L1單抗包括帕博利珠單抗和納武利尤單抗。Luke等[34]的研究表明，對比安慰劑組，帕博利珠單抗可顯著降低ⅡB、ⅡC期惡性黑色素瘤患者疾病復發或死亡風險。Eggermont等[35]的研究則表明，對于可手術切除的Ⅲ期黑色素瘤，帕博利珠單抗同樣可以顯著延長無復發生存期。CTLA-4分子在調節性T細胞上組成性表達介導免疫抑制能力，靜息T細胞受刺激活化后其內的CTLA-4分子重新定位到T細胞表面，調節細胞因子產生，參與調節適應性免疫反應。CTLA-4單抗如伊匹木單抗主要是與CTLA-4分子高親和力結合，阻斷調節性T細胞，激活T細胞，增強對癌細胞的免疫反應，可用于Ⅲ期黑色素瘤術后輔助治療。研究顯示伊匹木單抗較帕博利珠單抗療效稍差[36]，但與PD-1單抗納武利尤單抗聯合使用時ORR較之單用納武利尤單抗組得到顯著提高，盡管總體生存期上并沒有明顯差異[37]。
術后根據腫瘤厚度、淋巴結轉移情況及是否有LDH升高或肺、中樞神經系統或其它內臟器官轉移對皮膚惡性黑色素瘤進行病理分期，以此決定后續治療方案。在病灶完全切除后，ⅡA期及以下可不進行輔助治療；ⅡB、ⅡC期可不進行輔助治療或考慮使用1年的高劑量干擾素α-2b，ⅡC期伴BRAF V600突變者可考慮使用BRAF抑制劑維莫非尼靶向治療；Ⅲ期患者建議PD-L1抑制劑如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行1年免疫治療，如攜帶BRAF V600突變可考慮BRAF抑制劑達拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼；Ⅳ期推薦PD-L1單抗1年。對于不能完全切除病灶者，抗PD-1治療是首選的初始單藥免疫治療，故該患者行PD-L1檢測后開始使用帕博利珠單抗治療。
小結：本例患者是較為罕見的胸壁皮膚惡性黑色素瘤并乳腺及皮下組織內廣泛轉移伴左腋窩前哨淋巴結轉移。病程長達50年，緩慢生長、近期無明顯變化、無破潰瘙癢，誤認為“胎記”，臨床表現非常不典型，而未行診治，導致病變較晚。患者近幾月左乳12點結節除新發、術中捫及與周圍腺體質地無差別這兩個特征外，在彩超上同乳腺良性增生性病變難以鑒別，最終病理確診惡性黑色素瘤，提示需重視病史中其他部位皮膚黑色素病變和惡性黑色素瘤手術史，我們查體時仍應該關注患者有無明顯的皮膚病變。總的來說，皮膚惡性黑色素瘤一般可根據患者病灶變化情況（如顏色分布、病變邊緣、范圍增長速度）等進行初步診斷；乳腺惡性黑色素瘤的診斷則較為困難，彩超、MRI似乎難以對這類病變的性質判定起到指引性作用，問診時應注意詢問既往史和查體，如有可疑病史，我們就要考慮乳腺惡性黑色素瘤的可能性，反之診斷仍然只有參考病理檢查結果。我們在該患者術前遵循原則進行了數次多學科會診，手術中見軟組織轉移病變分布范圍太寬，無法根治性切除，故沒有做區域淋巴結清掃，患者目前在接受后續的系統性治療，我們也將長期密切隨訪。
利益沖突：無。
