肺癌是我國發病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤。近年來，低劑量螺旋CT在人群中普及應用使得肺結節檢出率上升。2023年2月17日，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）更新發布了2023年第二版《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》。本文將對新版指南主要更新內容進行解讀，并與國內肺癌診療指南相比較，為我國臨床醫務人員診治肺癌提供新思路。
引用本文： 王文捷, 徐宸楨, 高明朗, 姚頤, 耿慶. 2023年第二版《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(5): 660-664. doi: 10.7507/1007-4848.202303041 復制
2016年我國國家癌癥中心統計數據顯示，肺癌是我國45歲及以上男性最常見的癌癥，在女性人群中則是60歲以上最常見的癌癥。肺癌死亡率在男性和女性均為首位[1]。近年來，肺鱗狀細胞癌的發病率呈下降趨勢，約占肺癌總數的30%～40%，肺腺癌占肺癌的40%～55%，在許多國家已經超過鱗狀細胞癌成為最常見的肺癌類型[2-3]。美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）由全美32家頂級癌癥中心組成的非營利性組織，每年數次更新發布《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》（以下簡稱《指南》）。2023年2月17日， NCCN發布《指南》2023年第2版[4]。相比舊版，新版《指南》更新主要集中在診斷原則、多發性肺癌診治、免疫治療、靶向治療和術后放療等方面。
1 診斷原則
新版《指南》對術前活檢建議變動較大，臨床高度懷疑ⅠA期肺癌的患者（基于危險因素和影像學表現）不需要在術前進行活檢，臨床分期為ⅠB期或更晚的患者，術前活檢有助于術前接受全身治療。舊版《指南》[5]及《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）》[6]建議臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期者術前可不需活檢。新版《指南》提出，對大多數臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期患者，中心型肺癌術前建議行縱隔淋巴結活檢；而周圍型肺癌（外周1/3且＜3 cm）如縱隔淋巴結在CT和正電子發射計算機斷層顯像/計算機體層掃描（PET/CT）檢查為陰性，術前可不行縱隔淋巴結活檢。同時增加超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasound，EBUS）作為病理診斷和/或縱隔淋巴結分期的方法，EBUS可對2R/2L、3P、4R/4L、7、10R/10L、11～13組淋巴結和其他肺門淋巴結檢查[7]。周圍型肺癌ⅠA期患者首選在術中進行支氣管鏡檢查，術前單獨進行支氣管鏡檢查會加重患者負擔，增加手術風險。而中心型肺癌如需術前活檢或改善氣道梗阻，則推薦在術前行支氣管鏡檢查。如選擇縱隔鏡檢查，新版《指南》推薦在手術中第一步進行，而不作為單獨的檢查操作。對不能手術的患者，通常首選縱隔淋巴結活檢，與之相矛盾的是，患者承受風險可能超過獲益[8]。
大細胞癌為一種未分化非小細胞癌，缺乏小細胞癌、腺癌或鱗狀細胞癌的細胞學、結構和組織化學特征。新版《指南》對大細胞癌的病理診斷標準做出修改，大細胞癌不能通過非切除或細胞學標本做出診斷。要求對腫瘤進行徹底的采樣切除，并進行免疫組織化學染色，排除腺癌，如甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、天門冬氨酸蛋白酶 a（Napsin a）和鱗狀細胞癌標志物（p40、p63）陽性。
2 治療
2.1 多發性肺癌診治
確定多發性肺癌是“單/多原發、多轉移”還是“多原發（含同時性和異時性）”對患者后續治療很重要。目前，雖已建立了多發性肺癌的診斷標準，但尚無標準治療方式。多發性肺癌多為轉移瘤，但病理檢查提示不同病理類型的病變（如鱗狀細胞癌或腺癌）通常意味著多原發[9-10]。新版《指南》針對多發性肺癌，首先采取多學科診療（multi-disciplinary treatment，MDT）模式。MDT專家組由影像科、呼吸內科、胸外科、腫瘤內科和腫瘤放療科組成。同時精簡了診治和隨訪流程（圖1），評價穩定或緩慢進展的結節可觀察處理。而對進展迅速的結節，即使病變很小，病變呈加速生長或實性成分增加或脫氧葡萄糖（FDG）攝取增加，也應考慮治療。可行局部治療，首選手術治療，次選放療或影像引導下熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）；如不可行局部治療，則采取姑息性治療或觀察。
圖1
多發性肺癌診治流程圖
2.2 免疫治療
近年來，應用免疫檢查點抑制劑，如程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡受體配體1（PD-1/PD-L1）單抗等，已被證實可改善肺癌患者的生存率。
2.2.1 新輔助治療
針對新輔助治療，新版《指南》推薦臨床ⅠB～ⅢB（T3，N2）期患者根據PD-L1表達、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和ALK重排情況選擇藥物組合。對于腫瘤≥4 cm（分期至少為ⅠB期）或淋巴結陽性（分期至少為ⅡB期）且無免疫檢查點抑制劑使用禁忌證（包括活動性或既往有自身免疫病和/或目前正在使用免疫抑制劑；某些已被證明與PD-1/PD-L1抑制劑療效較差相關的致癌驅動基因（如EGFR外顯子19缺失或L858R突變、ALK重排）表達陽性的患者，新版《指南》推薦使用納武利尤單抗（Nivolumab）+化療行新輔助治療（表1）[11]。如患者不能使用免疫檢查點抑制劑，則推薦使用含鉑雙藥治療（表2）。
表1
免疫檢查點抑制劑新輔助治療方案
表2
非免疫檢查點抑制劑新輔助治療方案
2.2.2 輔助治療
ⅠB～ⅡA期患者如病理報告有高危因素如低分化腫瘤（包括低、中分化的神經內分泌腫瘤）、血管侵犯、楔形切除、臟層胸膜受累和未知的淋巴結狀態（Nx），綜合考慮后也可行輔助治療（表3）。
表3
輔助治療方案
新版《指南》關于免疫治療的輔助治療部分更新不多，主要集中在兩個方面。（1）刪除不推薦度伐利尤單抗（Durvalumab）用于手術切除后的患者。AEGEAN（NCT03800134）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心Ⅲ期臨床研究，該研究在可切除的ⅡA～ⅢB期驅動基因突變陰性的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中評估術前Durvalumab聯合新輔助化療以及術后Durvalumab單藥治療的病理和臨床結局。中期結果顯示，在可切除的NSCLC患者中，術前Durvalumab聯合新輔助化療與單獨新輔助化療相比，在病理完全緩解方面有統計學意義的顯著改善[12]。（2）阿替利珠單抗（Atezolizumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對于Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB（T3，N2）期術后患者也可適用。IMpower010、PEARLS和KEYNOTE-091是上述藥物的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，結果顯示Atezolizumab或Pembrolizumab治療可以成為Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB（T3，N2）期術后患者新的輔助治療方案[13- 14]。值得注意的是，新版《指南》指出，針對PD-L1表達<1%的患者，免疫治療是否獲益尚不清楚。
2.2.3 晚期免疫治療
新版《指南》針對晚期肺癌患者提出了雙免疫聯合治療，即在PD-L1單抗基礎上，加用人細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）單抗。CTLA-4抑制T細胞活化，CTLA-4單抗可與CTLA-4結合并阻止其與CD80/CD86的相互作用，從而誘導針對腫瘤的T細胞免疫[15-16]。新版《指南》推薦兩種CTLA-4單抗，分別為伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。Ipilimumab可與Nivolumab聯用（1類推薦），或聯用基礎上增加2個周期化療（1類推薦）[15, 17]。Nivolumab+Ipilimumab+2個周期化療與單獨化療相比顯著延長了總生存期，并且具有良好的風險-獲益特征。與化療相比，在Durvalumab和化療的基礎上加用有限療程的Tremelimumab（1類推薦）顯著改善了總生存和無進展生存，且未增加耐受性負擔[16]。這些數據支持Ipilimumab和Tremelimumab作為晚期NSCLC患者的藥物選擇。
2.3 靶向治療
耐藥是靶向治療需要面對的難題，新版《指南》針對靶向治療耐藥提出了新的觀點：耐藥可能與組織學轉化如NSCLC轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）有關。應考慮對進展的病灶進行再次組織活檢，以行形態學和生物標志物分析[18]。對于已接受EGFR TKI治療的EGFR敏感突變患者，最低適當的檢測包括對p.T790M的高敏感性評估，p.T790M的存在可指導患者選擇第3代EGFR TKI治療。檢測替代耐藥機制［MET擴增、ERBB2（HER2）擴增］可指導患者接受其他治療。
關于靶向治療的藥物更新部分主要集中在EGFR突變、KRAS G12C突變和ROS1重排3類。（1）與舊版《指南》不同，奧西替尼（Osimertinib）在術后輔助治療的適用范圍擴大到ⅢB（T3，N2）期患者。EGFR突變中有一種罕見突變：EGFR外顯子20插入突變，常見針對EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變藥物對EGFR外顯子20插入突變不敏感，針對該種罕見突變，新版《指南》推薦埃萬妥單抗（Amivantamab）和莫博替尼（Mobocertinib）治療。臨床研究中最常見的外顯子20插入突變是insASV、insSVD和insNPH，目前沒有證據表明特定的改變類型會影響這類靶向治療的反應性。（2）針對KRAS G12C突變，新版《指南》增加了一種靶向藥物—阿達格拉西布（Adagrasib）。Adagrasib與索托拉西布（Sotorasib）作用機制相似，不建議在疾病進展時切換藥物，但Adagrasib不良事件發生率較高[19]。筆者認為，針對KRAS G12C突變的晚期患者，將靶向治療作為一線或二線治療的替代療法是可行的。（3）而對ROS1重排治療方面，在使用一線藥物色瑞替尼（Ceritinib）、克唑替尼（Crizotinib）或恩曲替尼（Entrectinib）后出現腦轉移情況，《指南》推薦可考慮使用勞拉替尼（Lorlatinib）。同時，新版《指南》認為KRAS突變與EGFR TKI治療反應性降低無相關性。
2.4 關于術后放療
新版《指南》對于局部晚期NSCLC的術后放療有部分改動。兩項隨機研究[20-21]顯示，在手術切除的臨床Ⅰ期、Ⅱ期患者中，盡管局部區域控制得到改善，但術后放療（postoperative radiation therapy，PORT）并未增加總生存獲益。對于特定的高危N2患者，如包膜外侵犯、多站淋巴結受累、淋巴結清掃/采樣不足、拒絕淋巴結采樣或不耐受輔助全身治療，可考慮PORT（一般在輔助化療后使用）。為減少潛在的肺和心臟毒性，首選高適形性放療技術，如調強放療（intensity-modulated RT，IMRT）或質子治療[22-26]。
3 結語
新版《指南》對術前診斷及新輔助治療改動較大，擴大了新輔助治療的適用范圍。精簡多發性肺癌的診治流程，更有助于臨床醫生醫療決策。而雙免疫藥物聯合使用和罕見突變靶向藥物提供了新的治療方法。這些對我國現在和未來的肺癌診療方案及臨床試驗具有重要的參考價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：王文捷、徐宸楨、高明朗參與選題和設計，起草、撰寫文章；姚頤參與負責文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及設計。
2016年我國國家癌癥中心統計數據顯示，肺癌是我國45歲及以上男性最常見的癌癥，在女性人群中則是60歲以上最常見的癌癥。肺癌死亡率在男性和女性均為首位[1]。近年來，肺鱗狀細胞癌的發病率呈下降趨勢，約占肺癌總數的30%～40%，肺腺癌占肺癌的40%～55%，在許多國家已經超過鱗狀細胞癌成為最常見的肺癌類型[2-3]。美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）由全美32家頂級癌癥中心組成的非營利性組織，每年數次更新發布《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》（以下簡稱《指南》）。2023年2月17日， NCCN發布《指南》2023年第2版[4]。相比舊版，新版《指南》更新主要集中在診斷原則、多發性肺癌診治、免疫治療、靶向治療和術后放療等方面。
1 診斷原則
新版《指南》對術前活檢建議變動較大，臨床高度懷疑ⅠA期肺癌的患者（基于危險因素和影像學表現）不需要在術前進行活檢，臨床分期為ⅠB期或更晚的患者，術前活檢有助于術前接受全身治療。舊版《指南》[5]及《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）》[6]建議臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期者術前可不需活檢。新版《指南》提出，對大多數臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期患者，中心型肺癌術前建議行縱隔淋巴結活檢；而周圍型肺癌（外周1/3且＜3 cm）如縱隔淋巴結在CT和正電子發射計算機斷層顯像/計算機體層掃描（PET/CT）檢查為陰性，術前可不行縱隔淋巴結活檢。同時增加超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasound，EBUS）作為病理診斷和/或縱隔淋巴結分期的方法，EBUS可對2R/2L、3P、4R/4L、7、10R/10L、11～13組淋巴結和其他肺門淋巴結檢查[7]。周圍型肺癌ⅠA期患者首選在術中進行支氣管鏡檢查，術前單獨進行支氣管鏡檢查會加重患者負擔，增加手術風險。而中心型肺癌如需術前活檢或改善氣道梗阻，則推薦在術前行支氣管鏡檢查。如選擇縱隔鏡檢查，新版《指南》推薦在手術中第一步進行，而不作為單獨的檢查操作。對不能手術的患者，通常首選縱隔淋巴結活檢，與之相矛盾的是，患者承受風險可能超過獲益[8]。
大細胞癌為一種未分化非小細胞癌，缺乏小細胞癌、腺癌或鱗狀細胞癌的細胞學、結構和組織化學特征。新版《指南》對大細胞癌的病理診斷標準做出修改，大細胞癌不能通過非切除或細胞學標本做出診斷。要求對腫瘤進行徹底的采樣切除，并進行免疫組織化學染色，排除腺癌，如甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、天門冬氨酸蛋白酶 a（Napsin a）和鱗狀細胞癌標志物（p40、p63）陽性。
2 治療
2.1 多發性肺癌診治
確定多發性肺癌是“單/多原發、多轉移”還是“多原發（含同時性和異時性）”對患者后續治療很重要。目前，雖已建立了多發性肺癌的診斷標準，但尚無標準治療方式。多發性肺癌多為轉移瘤，但病理檢查提示不同病理類型的病變（如鱗狀細胞癌或腺癌）通常意味著多原發[9-10]。新版《指南》針對多發性肺癌，首先采取多學科診療（multi-disciplinary treatment，MDT）模式。MDT專家組由影像科、呼吸內科、胸外科、腫瘤內科和腫瘤放療科組成。同時精簡了診治和隨訪流程（圖1），評價穩定或緩慢進展的結節可觀察處理。而對進展迅速的結節，即使病變很小，病變呈加速生長或實性成分增加或脫氧葡萄糖（FDG）攝取增加，也應考慮治療。可行局部治療，首選手術治療，次選放療或影像引導下熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）；如不可行局部治療，則采取姑息性治療或觀察。
圖1
多發性肺癌診治流程圖
2.2 免疫治療
近年來，應用免疫檢查點抑制劑，如程序性細胞死亡受體1/程序性細胞死亡受體配體1（PD-1/PD-L1）單抗等，已被證實可改善肺癌患者的生存率。
2.2.1 新輔助治療
針對新輔助治療，新版《指南》推薦臨床ⅠB～ⅢB（T3，N2）期患者根據PD-L1表達、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和ALK重排情況選擇藥物組合。對于腫瘤≥4 cm（分期至少為ⅠB期）或淋巴結陽性（分期至少為ⅡB期）且無免疫檢查點抑制劑使用禁忌證（包括活動性或既往有自身免疫病和/或目前正在使用免疫抑制劑；某些已被證明與PD-1/PD-L1抑制劑療效較差相關的致癌驅動基因（如EGFR外顯子19缺失或L858R突變、ALK重排）表達陽性的患者，新版《指南》推薦使用納武利尤單抗（Nivolumab）+化療行新輔助治療（表1）[11]。如患者不能使用免疫檢查點抑制劑，則推薦使用含鉑雙藥治療（表2）。
表1
免疫檢查點抑制劑新輔助治療方案
表2
非免疫檢查點抑制劑新輔助治療方案
2.2.2 輔助治療
ⅠB～ⅡA期患者如病理報告有高危因素如低分化腫瘤（包括低、中分化的神經內分泌腫瘤）、血管侵犯、楔形切除、臟層胸膜受累和未知的淋巴結狀態（Nx），綜合考慮后也可行輔助治療（表3）。
表3
輔助治療方案
新版《指南》關于免疫治療的輔助治療部分更新不多，主要集中在兩個方面。（1）刪除不推薦度伐利尤單抗（Durvalumab）用于手術切除后的患者。AEGEAN（NCT03800134）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心Ⅲ期臨床研究，該研究在可切除的ⅡA～ⅢB期驅動基因突變陰性的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中評估術前Durvalumab聯合新輔助化療以及術后Durvalumab單藥治療的病理和臨床結局。中期結果顯示，在可切除的NSCLC患者中，術前Durvalumab聯合新輔助化療與單獨新輔助化療相比，在病理完全緩解方面有統計學意義的顯著改善[12]。（2）阿替利珠單抗（Atezolizumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對于Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB（T3，N2）期術后患者也可適用。IMpower010、PEARLS和KEYNOTE-091是上述藥物的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，結果顯示Atezolizumab或Pembrolizumab治療可以成為Ⅱ期、ⅢA期和ⅢB（T3，N2）期術后患者新的輔助治療方案[13- 14]。值得注意的是，新版《指南》指出，針對PD-L1表達<1%的患者，免疫治療是否獲益尚不清楚。
2.2.3 晚期免疫治療
新版《指南》針對晚期肺癌患者提出了雙免疫聯合治療，即在PD-L1單抗基礎上，加用人細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）單抗。CTLA-4抑制T細胞活化，CTLA-4單抗可與CTLA-4結合并阻止其與CD80/CD86的相互作用，從而誘導針對腫瘤的T細胞免疫[15-16]。新版《指南》推薦兩種CTLA-4單抗，分別為伊匹木單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremelimumab）。Ipilimumab可與Nivolumab聯用（1類推薦），或聯用基礎上增加2個周期化療（1類推薦）[15, 17]。Nivolumab+Ipilimumab+2個周期化療與單獨化療相比顯著延長了總生存期，并且具有良好的風險-獲益特征。與化療相比，在Durvalumab和化療的基礎上加用有限療程的Tremelimumab（1類推薦）顯著改善了總生存和無進展生存，且未增加耐受性負擔[16]。這些數據支持Ipilimumab和Tremelimumab作為晚期NSCLC患者的藥物選擇。
2.3 靶向治療
耐藥是靶向治療需要面對的難題，新版《指南》針對靶向治療耐藥提出了新的觀點：耐藥可能與組織學轉化如NSCLC轉化為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）有關。應考慮對進展的病灶進行再次組織活檢，以行形態學和生物標志物分析[18]。對于已接受EGFR TKI治療的EGFR敏感突變患者，最低適當的檢測包括對p.T790M的高敏感性評估，p.T790M的存在可指導患者選擇第3代EGFR TKI治療。檢測替代耐藥機制［MET擴增、ERBB2（HER2）擴增］可指導患者接受其他治療。
關于靶向治療的藥物更新部分主要集中在EGFR突變、KRAS G12C突變和ROS1重排3類。（1）與舊版《指南》不同，奧西替尼（Osimertinib）在術后輔助治療的適用范圍擴大到ⅢB（T3，N2）期患者。EGFR突變中有一種罕見突變：EGFR外顯子20插入突變，常見針對EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變藥物對EGFR外顯子20插入突變不敏感，針對該種罕見突變，新版《指南》推薦埃萬妥單抗（Amivantamab）和莫博替尼（Mobocertinib）治療。臨床研究中最常見的外顯子20插入突變是insASV、insSVD和insNPH，目前沒有證據表明特定的改變類型會影響這類靶向治療的反應性。（2）針對KRAS G12C突變，新版《指南》增加了一種靶向藥物—阿達格拉西布（Adagrasib）。Adagrasib與索托拉西布（Sotorasib）作用機制相似，不建議在疾病進展時切換藥物，但Adagrasib不良事件發生率較高[19]。筆者認為，針對KRAS G12C突變的晚期患者，將靶向治療作為一線或二線治療的替代療法是可行的。（3）而對ROS1重排治療方面，在使用一線藥物色瑞替尼（Ceritinib）、克唑替尼（Crizotinib）或恩曲替尼（Entrectinib）后出現腦轉移情況，《指南》推薦可考慮使用勞拉替尼（Lorlatinib）。同時，新版《指南》認為KRAS突變與EGFR TKI治療反應性降低無相關性。
2.4 關于術后放療
新版《指南》對于局部晚期NSCLC的術后放療有部分改動。兩項隨機研究[20-21]顯示，在手術切除的臨床Ⅰ期、Ⅱ期患者中，盡管局部區域控制得到改善，但術后放療（postoperative radiation therapy，PORT）并未增加總生存獲益。對于特定的高危N2患者，如包膜外侵犯、多站淋巴結受累、淋巴結清掃/采樣不足、拒絕淋巴結采樣或不耐受輔助全身治療，可考慮PORT（一般在輔助化療后使用）。為減少潛在的肺和心臟毒性，首選高適形性放療技術，如調強放療（intensity-modulated RT，IMRT）或質子治療[22-26]。
3 結語
新版《指南》對術前診斷及新輔助治療改動較大，擴大了新輔助治療的適用范圍。精簡多發性肺癌的診治流程，更有助于臨床醫生醫療決策。而雙免疫藥物聯合使用和罕見突變靶向藥物提供了新的治療方法。這些對我國現在和未來的肺癌診療方案及臨床試驗具有重要的參考價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：王文捷、徐宸楨、高明朗參與選題和設計，起草、撰寫文章；姚頤參與負責文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及設計。
