體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）介導的全身炎性反應仍然是導致術后多器官損傷的主要原因之一。由于循環炎性因子濃度與患者不良預后呈正相關，因此去除或抑制炎性因子被認為是一種有效預防術后器官損傷的手段。然而20余年的研究顯示，無論是抑制還是去除循環炎性因子，臨床結果均令人失望。這不得不引起我們對循環炎性因子在CPB相關炎性器官損傷中的作用進行反思，以尋找更為有效的預防手段。本文對循環炎性因子與患者預后以及目前針對炎性因子的治療如抗體、吸附等進行闡述，討論炎性因子在組織損傷中的作用機制和可能對策。本綜述可能對制定預防和治療CPB相關器官損傷措施具有重要啟示作用。
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）仍是廣泛應用于心內直視手術和大血管手術的唯一生命支持技術。然而CPB后幾乎所有患者均會出現全身炎性反應（systemic inflammatory response，SIR），特征為循環炎性細胞因子升高[1]和炎性細胞的激活[2]。約28.3%患者達到全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）診斷標準[3]，7.7%～28.1%發生急性腎功能衰竭[4]，11.8%患者發生呼吸衰竭[5]，6%發生神經損傷[5]，5%～44%出現血管麻痹綜合征[6]，導致約0.9%～3.91%[7]患者在術后30 d內死亡，其中51.2%的死亡發生在術后7 d內[5]。臨床資料顯示，SIR的嚴重程度與患者不良預后密切相關[8]。這些證據提示SIR可能是導致術后器官功能障礙的重要原因。目前針對循環炎性細胞因子的治療手段及措施集中于單克隆抗體和吸附去除。本文對循環炎性因子與患者預后以及目前針對炎性因子的治療方法進行簡要闡述，重點討論炎性因子在組織損傷中的作用機制和可能對策。
1 循環炎性因子與體外循環預后
炎性相關細胞因子是在各種因素刺激下，由體內多種免疫細胞分泌的功能性可溶小分子蛋白質，在機體清除外源性或內源性壞死物質、腫瘤等過程中發揮重要作用。這些因子主要通過促炎、抗炎、趨化免疫細胞而調節免疫，維持著體內促炎與抑炎之間的動態平衡。CPB作為機體強烈的刺激因素，導致循環多種因子被上調。目前研究較多的細胞因子包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等。高遷移率組框1（high mobility group box 1，Hmgb1）相關研究近年來增加，成為新的經典因子。
CPB早期即可導致血液成分的劇烈變化，單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞相繼被激活，并釋放細胞因子。這些因子在循環內的峰值時間和恢復時間各不相同。循環IL-6在CPB開始后即可升高[9-10]，手術結束時達到峰值，術后第3 d恢復至基線水平[11]。而IL-8在CPB結束后2 h達到峰值，其升高程度約可達到基線水平的10倍[12]甚至更高，在術后第5 d才恢復至正常[11]。TNF-α在CPB結束后2 h達到峰值，術后24 h回落[13]。另一項臨床研究[14]發現，CRP在48 h可達峰值，72 h后降低，其最高值高達（58.82±42.23）mg/L，是基線值的3～10倍[15]。PCT則在術后24 h達峰值[16]，測得數值為（0.77±0.49）ng/mL，約為基線水平的2～4倍[15]。
多項研究[17-29]結果顯示，炎性因子水平的高低與患者術后器官功能障礙、死亡呈顯著正相關。如當IL-6水平>421 pg/mL時，與患者術后死亡風險顯著增加［OR=12.6，95%CI（2.96，53.55）］[17]。將IL-6水平按照濃度高低進行分組分析，發現高水平IL-6即濃度為37.6～1548 pg/mL時，患者術后1年內的死亡風險［HR=4.88，95%CI（1.23，19.30）］[18]和再入院風險均顯著升高。同時也有研究[19]顯示，IL-6濃度≥583 pg/mL可作為術后譫妄發生的有效預測指標。
循環高濃度IL-8則與患者術后持續的炎性反應和器官功能障礙呈較佳相關性[12,20-23]。術后2 h高水平IL-8對急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）有預測作用[20]。高水平IL-8還與心肌細胞損傷、死亡率的升高密切相關[23]。
TNF-α升高程度與術后多種不良事件，如心肺功能障礙、死亡等[13]的嚴重程度呈正相關[24]。患者血漿TNF-α濃度增高，則重癥監護病房停留時間延長（P=0.008），死亡風險增加（P=0.018）[25]；當濃度>20 pg/mL時會明顯延長患者術后氣管插管時間[26]，并與患者術后AKI呈正相關[27]。
關于CRP的研究結果不盡相同，有學者[28]認為CRP對于炎癥早期的診斷較敏感，且濃度越高提示患者預后越差。但也有研究[29]顯示，CRP水平與術后炎癥的發生或預后并無相關性。
PCT主要用于早期感染的診斷，但其濃度水平也與器官功能障礙正相關。研究[30]顯示，PCT>2.5 ng/L患者術后28 d死亡率增加約4.5倍。PCT濃度>0.7 ng/mL時，可預測術后器官衰竭的發生（靈敏度為85%，特異性為58%），而濃度>7.7 ng/mL時，靈敏度和特異性均可達100%[31]。多器官功能障礙患者的血清PCT濃度可達20 ng/mL [32]。
Hmgb1可誘導肺缺血-再灌注損傷的肺炎癥和急性損傷的發生[33]。CPB后Hmgb1的濃度越高意味著復合發病率越高，術后住院時間更長[34]。作為CPB后不良后果的獨立預測因子，Hmgb1預測復合并發癥發病率的臨界值為4.47 ng/mL［受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）=0.664，P<0.001］，預測術后死亡和腎功能衰竭臨界值均為4.905 ng/mL（AUC=0.726，P=0.016；AUC=0.717，P<0.001）[34]。
IL-10為經典抗炎因子，術后6 h達到峰值，并在第3 d降至基線水平[35]。盡管發生AKI的患者其IL-10水平高于未發生者，但研究并未發現兩者間的關聯[35]。IL-10可抑制TNF-α水平，并抑制中性粒細胞募集，保護損傷的心肌組織[36]。
2 干預炎性因子與預后
以上證據似乎讓人看到通過干預細胞因子而改善患者預后的希望。因此在數10年內逐漸發展了2種主要的干預細胞因子的治療方法。
2.1 單克隆抗體中和炎性因子
單克隆抗體通過與特異性標靶細胞因子（抗原）結合，直接調節炎性反應[37]，具有親和力高、藥物不良反應少等優點。目前多應用于自身免疫性疾病患者，通過直接阻斷炎性因子，或阻斷、消耗T細胞與B細胞，或阻斷炎性因子而發揮作用[38]。
IL-6抗體可直接結合IL-6，抑制IL-6炎癥通路而發揮作用，目前多用于類風濕性關節炎、免疫性疾病等疾病治療。在COVID-19治療中，使用托珠單抗（IL-6單克隆抗體，4～8 mg/kg）可1～3 d內快速改善患者癥狀[39]，減輕患者胸悶甚至呼吸衰竭癥狀[40]。大鼠實驗模型[41-42]中，研究人員發現IL-6單克隆抗體能夠減輕術后心肌細胞損傷，改善心功能。此外IL-6中和抗體也可在心臟移植中預防異體移植物排斥反應。小鼠心臟移植手術中，托珠單抗明顯改善移植后急性排斥反應的發生[43]。相關臨床研究尚在進行中[44]。
另一項研究[21]通過葛根素降低IL-8過表達，從而達到心肌保護作用：隨著循環IL-8降低，心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase MB，CK-MB）及肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）隨之減少，心肌細胞損傷減輕，心肌缺血-再灌注損傷及患者預后改善。構建的“二次打擊”兔模型中，IL-8中和抗體能夠抑制中性粒細胞在肺部浸潤并減輕急性肺損傷[45]。
使用TNF-α中和抗體（27 ng/kg）進行肺動脈灌注可有效改善兔CPB模型中的肺水腫，改善氧合指數[46]。通過氣管插管將TNF-α中和抗體灌注到兔體內，藥物直接浸入肺泡而發揮作用，也可減輕術后肺損傷[47]。此外，在大鼠CPB模型中使用Hmgb1中和抗體可明顯減輕CPB后2 h肺損傷程度[48]。
以上這些動物實驗可以看出，單克隆抗體中和炎性因子可有效減輕炎性反應及器官損傷。然而，至今未見心臟手術中使用中和抗體改善患者預后的臨床研究，凸顯出動物實驗到臨床轉化的困難和巨大鴻溝。CPB誘導的多種炎性因子的升高，及其相互作用形成的復雜炎性網絡，可能使科學家對單克隆抗體干預CPB相關炎性反應失去了信心[49]。
2.2 血液吸附治療與預后
基于CPB誘導的多種因子升高，上個世紀90年代開始科學家們試圖通過吸附手段降低炎性因子水平。經過漫長的技術發展，通過對各種吸附膜，如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl mecrylate，PMMA）膜、A69表面處理（AN69ST）膜等改良，CytoSorb Therapy公司最終開發出可用于臨床的產品Cytosorb：它通過多孔聚合物濾芯吸附去除炎性因子，尤其對分子量在5～60 kDa的疏水分子吸附效果較好。Cytosorb是目前歐盟唯一特批的體外細胞因子吸附裝置，旨在將全身炎癥狀態下的細胞因子負荷降低。Cytosorb吸附裝置的適應證很多，包括感染性、中毒性休克、外傷、燒傷等[50]。近年來有人逐漸將其應用于CPB患者[51-64]。自2011年被批準使用至今，Cytosorb已在全球70多個國家廣泛使用，但對其療效的報道結果并不完全相同。
目前PubMed數據庫可查到的研究包括12個單中心隨機對照研究[51-62]，2項多中心隨機對照研究[63-64]，1項平行對照研究[65]，1項系統評價[66]，2項Meta分析[67-68]，還有1項仍在進行中的研究[69]。以上研究中，一項單中心研究[51]納入非感染性心內膜炎及非急診手術患者43例，體外細胞因子吸附能降低IL-8和TNF-α水平，改善心臟指數（cardiac index，CI），然而6 h后兩組間數據無明顯差異。在對上述臨床研究進行的Meta分析[67]發現，對于擇期手術患者，吸附治療僅顯著降低CRP水平（P<0.001），對IL-6、IL-8和TNF-α等因子無顯著影響。因此，CPB中吸附治療并沒有改善患者預后。
另一項Meta分析[68]納入了14項已發表研究（n=764）和4項未發表研究（n=111），主要指標為隨訪期間死亡率。結果顯示，吸附組患者在最長隨訪時間內的死亡發生率為29.85%，高于對照組［24.2%；RR=1.24，95%CI（1.04，1.49），P=0.02］。
感染性心內膜炎由于炎性反應較強、患者預后差而成為吸附研究重點。一項納入58例患者的單中心研究[61]發現，吸附治療可以降低術后膿毒癥相關死亡，降低腎上腺素和去甲腎上腺素的用量，但兩組患者30 d內死亡率無差異（血液吸附組：10%；對照組：18%；P=0.39）。一項Meta分析[67]結果顯示，吸附治療可以降低急診手術和感染性心內膜炎患者的手術死亡率［OR=0.04，95%CI（0.2，0.82），P=0.01］，但機械通氣時間及住院時間差異無統計學意義。這似乎給感染性心內膜炎及危重患者的治療燃起了希望。
然而最近的一項多中心研究[64]卻將燃起的希望澆滅。該試驗在德國的14個心臟手術中心進行，共納入288例患者，主要評估指標為序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA），次要評估指標為30 d死亡率及炎性細胞因子水平。結果顯示，吸附治療不影響患者術后SOFA評分［吸附組：（1.79±3.75）分，對照組：（1.93±3.53）分；95%CI（?1.30，0.83），P=0.6766］和30 d死亡率（吸附組：21%，對照組：22%，P=0.782）。檢測前50例患者細胞炎性因子水平發現，CytoSorb能夠降低術后炎性因子IL-1β及IL-18水平，但并沒有證據證明這能夠減輕術后器官功能障礙發生率和嚴重程度。
3 對循環炎性因子作用的反思
以上的臨床證據說明，針對循環細胞因子的治療似乎并沒有達到預期：它對于改善CPB患者預后的作用極其有限。因此我們有必要對循環細胞因子的來源、作用機制、去除后對患者的可能影響等進行反思，從而為下一步尋找更為有效的預防和治療措施提供思路。
3.1 循環細胞因子的來源與器官損傷機制
細胞因子大部分由免疫效應細胞分泌，如單核-巨噬細胞系統和淋巴細胞分泌釋放。另外，部分組織細胞等也可以釋放細胞因子，如心肌細胞：心力衰竭的心肌細胞可分泌大量炎性因子如TNF-α[70]。
CPB誘發的SIR主要免疫效應細胞為單核細胞和中性粒細胞。這些細胞通過兩種機制參與器官損傷。第一，單核細胞借助于上調CD11b表達而粘附于血管內皮細胞，進而游出血管外進入組織。此時單核細胞上調各種炎性細胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α等），在組織局部形成高濃度區域[71]，并與血管內因子形成濃度差。一部分局部可溶性因子隨后可進入循環，從而激活循環內其他免疫效應細胞，如中性粒細胞。活化中性粒細胞借助于上調的表面黏附分子如Mac-1（CD11b/CD18），在組織高濃度細胞因子的化學趨化作用下，募集至炎癥組織。隨后通過釋放氧自由基、髓過氧化物酶、彈性蛋白酶等損傷周圍組織；見圖1[72]。
圖1
SIRS期間肺部炎癥中F-肌動蛋白（F-actin）重組機制[72]
SIRS對肺間質中單核細胞的激活是由F-actin重組調節的，F-actin重組上調了炎性細胞因子。這些細胞因子作為趨化因子，吸引血管中的中性粒細胞（黑色箭頭）。在這些細胞因子的影響下，中性粒細胞通過F-actin重組發生極化，誘導CD11b在前緣聚集，使細胞粘附于內皮細胞，然后向肺泡遷移，誘發肺損傷
如CPB患者術前存在心肌炎癥、肺部炎癥等，則組織細胞和組織間巨噬細胞將會在CPB期間上調炎性因子表達，通過募集更多中性粒細胞而加劇組織炎性反應和損傷。事實上，組織炎性細胞因子的濃度高于循環因子的數十倍甚至上百倍[70,73]，進一步說明循環內細胞因子在組織損傷中的從屬地位。
3.2 對于吸附去除循環炎性因子的反思
基于以上組織損傷機制，不難理解簡單吸附去除循環炎性細胞因子難以奏效。原因有以下四點：
第一，機制上，組織損傷直接由免疫效應細胞，特別是中性粒細胞介導。而此間組織內細胞因子扮演著炎癥放大、細胞間信息傳遞作用，但循環炎性細胞因子的作用僅參與循環細胞的激活，部分參與細胞趨化作用。因此，其從屬作用決定了吸附治療去除循環細胞因子難以非常有效。
第二，血液吸附器不改變循環細胞因子濃度，這在很多研究[58,63-64,66]中已經被證實。其原因是，這些細胞因子由活化免疫細胞、組織細胞分泌釋放，血液吸附器對這些細胞無去除作用，甚至可以激活這些細胞。因此即使吸附降低了循環炎性因子濃度，但組織間細胞仍可源源不斷地分泌、釋放細胞因子入血，維持了細胞因子的循環濃度。
第三，即便吸附治療減少了循環細胞因子水平，但卻加大了組織與循環間細胞因子的濃度差，使炎性組織對循環中單核細胞及中性粒細胞的趨化作用增強，加速中性粒細胞及單核細胞逆濃度梯度進入組織。因此有Meta分析[68]發現吸附治療可增加患者死亡風險。
第四，血液吸附的使用僅限于CPB中。然而CPB的結束并不意味著炎性反應的結束。事實上多個細胞因子的峰值在CPB后[9-16]，而由于細胞因子吸附并不影響生成細胞因子的炎性細胞的生理活動，因此這些細胞仍可釋放大量因子。研究[64]發現，吸附治療不影響術后機體炎性反應。
4 總結與展望
理論上，無論單克隆抗體阻斷炎性因子，還是去除循環中炎性細胞因子，均并不能有效抑制CPB誘導的SIR和器官炎性損傷，大量的臨床研究證明了這一點。SIR過程中，免疫細胞活化是炎性因子、器官損傷的主要效應細胞，因此針對這些細胞的抑制或去除措施可能對器官保護效果更加有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：杜磊對論文進行設計、審閱及修改；芶大明對論文進行審閱；張靖晗負責論文初稿撰寫。
體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）仍是廣泛應用于心內直視手術和大血管手術的唯一生命支持技術。然而CPB后幾乎所有患者均會出現全身炎性反應（systemic inflammatory response，SIR），特征為循環炎性細胞因子升高[1]和炎性細胞的激活[2]。約28.3%患者達到全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）診斷標準[3]，7.7%～28.1%發生急性腎功能衰竭[4]，11.8%患者發生呼吸衰竭[5]，6%發生神經損傷[5]，5%～44%出現血管麻痹綜合征[6]，導致約0.9%～3.91%[7]患者在術后30 d內死亡，其中51.2%的死亡發生在術后7 d內[5]。臨床資料顯示，SIR的嚴重程度與患者不良預后密切相關[8]。這些證據提示SIR可能是導致術后器官功能障礙的重要原因。目前針對循環炎性細胞因子的治療手段及措施集中于單克隆抗體和吸附去除。本文對循環炎性因子與患者預后以及目前針對炎性因子的治療方法進行簡要闡述，重點討論炎性因子在組織損傷中的作用機制和可能對策。
1 循環炎性因子與體外循環預后
炎性相關細胞因子是在各種因素刺激下，由體內多種免疫細胞分泌的功能性可溶小分子蛋白質，在機體清除外源性或內源性壞死物質、腫瘤等過程中發揮重要作用。這些因子主要通過促炎、抗炎、趨化免疫細胞而調節免疫，維持著體內促炎與抑炎之間的動態平衡。CPB作為機體強烈的刺激因素，導致循環多種因子被上調。目前研究較多的細胞因子包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等。高遷移率組框1（high mobility group box 1，Hmgb1）相關研究近年來增加，成為新的經典因子。
CPB早期即可導致血液成分的劇烈變化，單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞相繼被激活，并釋放細胞因子。這些因子在循環內的峰值時間和恢復時間各不相同。循環IL-6在CPB開始后即可升高[9-10]，手術結束時達到峰值，術后第3 d恢復至基線水平[11]。而IL-8在CPB結束后2 h達到峰值，其升高程度約可達到基線水平的10倍[12]甚至更高，在術后第5 d才恢復至正常[11]。TNF-α在CPB結束后2 h達到峰值，術后24 h回落[13]。另一項臨床研究[14]發現，CRP在48 h可達峰值，72 h后降低，其最高值高達（58.82±42.23）mg/L，是基線值的3～10倍[15]。PCT則在術后24 h達峰值[16]，測得數值為（0.77±0.49）ng/mL，約為基線水平的2～4倍[15]。
多項研究[17-29]結果顯示，炎性因子水平的高低與患者術后器官功能障礙、死亡呈顯著正相關。如當IL-6水平>421 pg/mL時，與患者術后死亡風險顯著增加［OR=12.6，95%CI（2.96，53.55）］[17]。將IL-6水平按照濃度高低進行分組分析，發現高水平IL-6即濃度為37.6～1548 pg/mL時，患者術后1年內的死亡風險［HR=4.88，95%CI（1.23，19.30）］[18]和再入院風險均顯著升高。同時也有研究[19]顯示，IL-6濃度≥583 pg/mL可作為術后譫妄發生的有效預測指標。
循環高濃度IL-8則與患者術后持續的炎性反應和器官功能障礙呈較佳相關性[12,20-23]。術后2 h高水平IL-8對急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）有預測作用[20]。高水平IL-8還與心肌細胞損傷、死亡率的升高密切相關[23]。
TNF-α升高程度與術后多種不良事件，如心肺功能障礙、死亡等[13]的嚴重程度呈正相關[24]。患者血漿TNF-α濃度增高，則重癥監護病房停留時間延長（P=0.008），死亡風險增加（P=0.018）[25]；當濃度>20 pg/mL時會明顯延長患者術后氣管插管時間[26]，并與患者術后AKI呈正相關[27]。
關于CRP的研究結果不盡相同，有學者[28]認為CRP對于炎癥早期的診斷較敏感，且濃度越高提示患者預后越差。但也有研究[29]顯示，CRP水平與術后炎癥的發生或預后并無相關性。
PCT主要用于早期感染的診斷，但其濃度水平也與器官功能障礙正相關。研究[30]顯示，PCT>2.5 ng/L患者術后28 d死亡率增加約4.5倍。PCT濃度>0.7 ng/mL時，可預測術后器官衰竭的發生（靈敏度為85%，特異性為58%），而濃度>7.7 ng/mL時，靈敏度和特異性均可達100%[31]。多器官功能障礙患者的血清PCT濃度可達20 ng/mL [32]。
Hmgb1可誘導肺缺血-再灌注損傷的肺炎癥和急性損傷的發生[33]。CPB后Hmgb1的濃度越高意味著復合發病率越高，術后住院時間更長[34]。作為CPB后不良后果的獨立預測因子，Hmgb1預測復合并發癥發病率的臨界值為4.47 ng/mL［受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）=0.664，P<0.001］，預測術后死亡和腎功能衰竭臨界值均為4.905 ng/mL（AUC=0.726，P=0.016；AUC=0.717，P<0.001）[34]。
IL-10為經典抗炎因子，術后6 h達到峰值，并在第3 d降至基線水平[35]。盡管發生AKI的患者其IL-10水平高于未發生者，但研究并未發現兩者間的關聯[35]。IL-10可抑制TNF-α水平，并抑制中性粒細胞募集，保護損傷的心肌組織[36]。
2 干預炎性因子與預后
以上證據似乎讓人看到通過干預細胞因子而改善患者預后的希望。因此在數10年內逐漸發展了2種主要的干預細胞因子的治療方法。
2.1 單克隆抗體中和炎性因子
單克隆抗體通過與特異性標靶細胞因子（抗原）結合，直接調節炎性反應[37]，具有親和力高、藥物不良反應少等優點。目前多應用于自身免疫性疾病患者，通過直接阻斷炎性因子，或阻斷、消耗T細胞與B細胞，或阻斷炎性因子而發揮作用[38]。
IL-6抗體可直接結合IL-6，抑制IL-6炎癥通路而發揮作用，目前多用于類風濕性關節炎、免疫性疾病等疾病治療。在COVID-19治療中，使用托珠單抗（IL-6單克隆抗體，4～8 mg/kg）可1～3 d內快速改善患者癥狀[39]，減輕患者胸悶甚至呼吸衰竭癥狀[40]。大鼠實驗模型[41-42]中，研究人員發現IL-6單克隆抗體能夠減輕術后心肌細胞損傷，改善心功能。此外IL-6中和抗體也可在心臟移植中預防異體移植物排斥反應。小鼠心臟移植手術中，托珠單抗明顯改善移植后急性排斥反應的發生[43]。相關臨床研究尚在進行中[44]。
另一項研究[21]通過葛根素降低IL-8過表達，從而達到心肌保護作用：隨著循環IL-8降低，心肌損傷標志物肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase MB，CK-MB）及肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）隨之減少，心肌細胞損傷減輕，心肌缺血-再灌注損傷及患者預后改善。構建的“二次打擊”兔模型中，IL-8中和抗體能夠抑制中性粒細胞在肺部浸潤并減輕急性肺損傷[45]。
使用TNF-α中和抗體（27 ng/kg）進行肺動脈灌注可有效改善兔CPB模型中的肺水腫，改善氧合指數[46]。通過氣管插管將TNF-α中和抗體灌注到兔體內，藥物直接浸入肺泡而發揮作用，也可減輕術后肺損傷[47]。此外，在大鼠CPB模型中使用Hmgb1中和抗體可明顯減輕CPB后2 h肺損傷程度[48]。
以上這些動物實驗可以看出，單克隆抗體中和炎性因子可有效減輕炎性反應及器官損傷。然而，至今未見心臟手術中使用中和抗體改善患者預后的臨床研究，凸顯出動物實驗到臨床轉化的困難和巨大鴻溝。CPB誘導的多種炎性因子的升高，及其相互作用形成的復雜炎性網絡，可能使科學家對單克隆抗體干預CPB相關炎性反應失去了信心[49]。
2.2 血液吸附治療與預后
基于CPB誘導的多種因子升高，上個世紀90年代開始科學家們試圖通過吸附手段降低炎性因子水平。經過漫長的技術發展，通過對各種吸附膜，如聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl mecrylate，PMMA）膜、A69表面處理（AN69ST）膜等改良，CytoSorb Therapy公司最終開發出可用于臨床的產品Cytosorb：它通過多孔聚合物濾芯吸附去除炎性因子，尤其對分子量在5～60 kDa的疏水分子吸附效果較好。Cytosorb是目前歐盟唯一特批的體外細胞因子吸附裝置，旨在將全身炎癥狀態下的細胞因子負荷降低。Cytosorb吸附裝置的適應證很多，包括感染性、中毒性休克、外傷、燒傷等[50]。近年來有人逐漸將其應用于CPB患者[51-64]。自2011年被批準使用至今，Cytosorb已在全球70多個國家廣泛使用，但對其療效的報道結果并不完全相同。
目前PubMed數據庫可查到的研究包括12個單中心隨機對照研究[51-62]，2項多中心隨機對照研究[63-64]，1項平行對照研究[65]，1項系統評價[66]，2項Meta分析[67-68]，還有1項仍在進行中的研究[69]。以上研究中，一項單中心研究[51]納入非感染性心內膜炎及非急診手術患者43例，體外細胞因子吸附能降低IL-8和TNF-α水平，改善心臟指數（cardiac index，CI），然而6 h后兩組間數據無明顯差異。在對上述臨床研究進行的Meta分析[67]發現，對于擇期手術患者，吸附治療僅顯著降低CRP水平（P<0.001），對IL-6、IL-8和TNF-α等因子無顯著影響。因此，CPB中吸附治療并沒有改善患者預后。
另一項Meta分析[68]納入了14項已發表研究（n=764）和4項未發表研究（n=111），主要指標為隨訪期間死亡率。結果顯示，吸附組患者在最長隨訪時間內的死亡發生率為29.85%，高于對照組［24.2%；RR=1.24，95%CI（1.04，1.49），P=0.02］。
感染性心內膜炎由于炎性反應較強、患者預后差而成為吸附研究重點。一項納入58例患者的單中心研究[61]發現，吸附治療可以降低術后膿毒癥相關死亡，降低腎上腺素和去甲腎上腺素的用量，但兩組患者30 d內死亡率無差異（血液吸附組：10%；對照組：18%；P=0.39）。一項Meta分析[67]結果顯示，吸附治療可以降低急診手術和感染性心內膜炎患者的手術死亡率［OR=0.04，95%CI（0.2，0.82），P=0.01］，但機械通氣時間及住院時間差異無統計學意義。這似乎給感染性心內膜炎及危重患者的治療燃起了希望。
然而最近的一項多中心研究[64]卻將燃起的希望澆滅。該試驗在德國的14個心臟手術中心進行，共納入288例患者，主要評估指標為序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA），次要評估指標為30 d死亡率及炎性細胞因子水平。結果顯示，吸附治療不影響患者術后SOFA評分［吸附組：（1.79±3.75）分，對照組：（1.93±3.53）分；95%CI（?1.30，0.83），P=0.6766］和30 d死亡率（吸附組：21%，對照組：22%，P=0.782）。檢測前50例患者細胞炎性因子水平發現，CytoSorb能夠降低術后炎性因子IL-1β及IL-18水平，但并沒有證據證明這能夠減輕術后器官功能障礙發生率和嚴重程度。
3 對循環炎性因子作用的反思
以上的臨床證據說明，針對循環細胞因子的治療似乎并沒有達到預期：它對于改善CPB患者預后的作用極其有限。因此我們有必要對循環細胞因子的來源、作用機制、去除后對患者的可能影響等進行反思，從而為下一步尋找更為有效的預防和治療措施提供思路。
3.1 循環細胞因子的來源與器官損傷機制
細胞因子大部分由免疫效應細胞分泌，如單核-巨噬細胞系統和淋巴細胞分泌釋放。另外，部分組織細胞等也可以釋放細胞因子，如心肌細胞：心力衰竭的心肌細胞可分泌大量炎性因子如TNF-α[70]。
CPB誘發的SIR主要免疫效應細胞為單核細胞和中性粒細胞。這些細胞通過兩種機制參與器官損傷。第一，單核細胞借助于上調CD11b表達而粘附于血管內皮細胞，進而游出血管外進入組織。此時單核細胞上調各種炎性細胞因子（如IL-6、IL-8、TNF-α等），在組織局部形成高濃度區域[71]，并與血管內因子形成濃度差。一部分局部可溶性因子隨后可進入循環，從而激活循環內其他免疫效應細胞，如中性粒細胞。活化中性粒細胞借助于上調的表面黏附分子如Mac-1（CD11b/CD18），在組織高濃度細胞因子的化學趨化作用下，募集至炎癥組織。隨后通過釋放氧自由基、髓過氧化物酶、彈性蛋白酶等損傷周圍組織；見圖1[72]。
圖1
SIRS期間肺部炎癥中F-肌動蛋白（F-actin）重組機制[72]
SIRS對肺間質中單核細胞的激活是由F-actin重組調節的，F-actin重組上調了炎性細胞因子。這些細胞因子作為趨化因子，吸引血管中的中性粒細胞（黑色箭頭）。在這些細胞因子的影響下，中性粒細胞通過F-actin重組發生極化，誘導CD11b在前緣聚集，使細胞粘附于內皮細胞，然后向肺泡遷移，誘發肺損傷
如CPB患者術前存在心肌炎癥、肺部炎癥等，則組織細胞和組織間巨噬細胞將會在CPB期間上調炎性因子表達，通過募集更多中性粒細胞而加劇組織炎性反應和損傷。事實上，組織炎性細胞因子的濃度高于循環因子的數十倍甚至上百倍[70,73]，進一步說明循環內細胞因子在組織損傷中的從屬地位。
3.2 對于吸附去除循環炎性因子的反思
基于以上組織損傷機制，不難理解簡單吸附去除循環炎性細胞因子難以奏效。原因有以下四點：
第一，機制上，組織損傷直接由免疫效應細胞，特別是中性粒細胞介導。而此間組織內細胞因子扮演著炎癥放大、細胞間信息傳遞作用，但循環炎性細胞因子的作用僅參與循環細胞的激活，部分參與細胞趨化作用。因此，其從屬作用決定了吸附治療去除循環細胞因子難以非常有效。
第二，血液吸附器不改變循環細胞因子濃度，這在很多研究[58,63-64,66]中已經被證實。其原因是，這些細胞因子由活化免疫細胞、組織細胞分泌釋放，血液吸附器對這些細胞無去除作用，甚至可以激活這些細胞。因此即使吸附降低了循環炎性因子濃度，但組織間細胞仍可源源不斷地分泌、釋放細胞因子入血，維持了細胞因子的循環濃度。
第三，即便吸附治療減少了循環細胞因子水平，但卻加大了組織與循環間細胞因子的濃度差，使炎性組織對循環中單核細胞及中性粒細胞的趨化作用增強，加速中性粒細胞及單核細胞逆濃度梯度進入組織。因此有Meta分析[68]發現吸附治療可增加患者死亡風險。
第四，血液吸附的使用僅限于CPB中。然而CPB的結束并不意味著炎性反應的結束。事實上多個細胞因子的峰值在CPB后[9-16]，而由于細胞因子吸附并不影響生成細胞因子的炎性細胞的生理活動，因此這些細胞仍可釋放大量因子。研究[64]發現，吸附治療不影響術后機體炎性反應。
4 總結與展望
理論上，無論單克隆抗體阻斷炎性因子，還是去除循環中炎性細胞因子，均并不能有效抑制CPB誘導的SIR和器官炎性損傷，大量的臨床研究證明了這一點。SIR過程中，免疫細胞活化是炎性因子、器官損傷的主要效應細胞，因此針對這些細胞的抑制或去除措施可能對器官保護效果更加有效。
利益沖突：無。
作者貢獻：杜磊對論文進行設計、審閱及修改；芶大明對論文進行審閱；張靖晗負責論文初稿撰寫。
