2022年底，國家藥品監督管理局聯合國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院，首次在全球范圍內提出臨床研究的重要問題——臨床試驗死亡時間溯源基于簡單的隨訪記錄是否可信，并提出臨床試驗死亡時間溯源的共識文件。研究結果正式發表在The Lancet Regional Health-Western Pacific，引起了國際全行業廣泛關注和認可，這也是中國臨床研究質量規范共識首次走在了美國食品藥品監督管理局等國際同道前面。近年來，國家藥品監督管理局不斷引領中國推進臨床研究的學科化發展，建立和完善學科化的監管體系和生態系統，推進中國全面融入全球醫藥研發體系進程。中國臨床研究機構和全行業也逐步從規范化發展邁向科學化發展、高質量發展進程。本研究就“臨床試驗死亡時間溯源”研究的思考，歸納總結近年來中國臨床研究行業的科學化與學科化發展，從監管科學、實施部門、臨床科研和成果轉化以及專業人才培養等方面，不斷強化中國醫藥產業的國際競爭力。提出用科學化的思維模式應對臨床研究發展中規范性問題，努力推動醫學模式向科學模式發展。
引用本文： 于安琪, 冷燁, 黃慧瑤, 唐玉. 中國臨床研究的監管科學化與學科化發展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(10): 1384-1389. doi: 10.7507/1007-4848.202302066 復制
2022年11月，臨床試驗死亡時間溯源的中國共識在The Lancet Regional Health–Western Pacific正式發表，這是中國臨床研究質量控制規范共識首次走在了美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）等國際同道的前面，填補了一項重要的質量控制標準空白。總生存（overall survival，OS）是臨床效益的直接衡量指標，是國際公認判斷藥物療效的主要終點指標，尤其是在腫瘤等致死性疾病中，是足夠客觀的檢測指標，因此被譽為療效評價的“金標準”[1-2]。然而，如何證明受試者死亡時間是合理、可靠的？如何溯源死亡時間？在臨床試驗的執行過程中卻很少被質疑與討論。關于死亡時間的溯源問題，由國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）食品藥品審核查驗中心（Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI）在全球范圍內首次提出，NMPA與國家癌癥中心（National Cancer Center，NCC）聯合了諸多行業專家組成了專門課題組，進行了深入研究，最終提出死亡日期的12條潛在收集路徑及其評價與推薦（表1）。臨床試驗結果用于指導未來的臨床實踐，任何可能產生的偏差都有可能改變結論，因此在執行過程中，必須保證試驗結果的科學性，只有可靠的結果，才能推出合理的結論[3]。通過對“臨床試驗死亡時間溯源”的研究，看到了中國的臨床試驗監管正在向科學化與專業化邁進，中國臨床研究行業正在向科學化與學科化發展。
表1
死亡時間獲取路徑及其5維度評價
1 中國率先提出的臨床試驗死亡時間溯源研究
1.1 研究概況
OS是國際公認判斷療效的主要終點指標，特別是在腫瘤臨床試驗中，被譽為療效評價的“金標準”。而在臨床試驗的執行過程中，死亡時間的來源和記錄卻很少被懷疑和討論。在國家藥品監督管理局藥品注冊管理司與NCC/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院聯合發起的研究中，首次向全球提出了一個臨床試驗中普遍存在的問題，即當我們僅根據簡單的隨訪記錄認定死亡時間時，OS數據的完整性和可靠性是值得懷疑的，尤其是疫情爆發后的臨床試驗數據[4-5]。目前，在全球范圍內，尚無研究針對臨床試驗中OS的來源和可靠性問題進行深入討論，不論是監管還是行業共識方面，尚缺乏注冊試驗中死亡時間來源的統一標準和推薦。
該研究前期采用問卷的形式向臨床行業參與各方進行調查，問卷結果顯示，在臨床試驗實踐中，常用的OS收集方式有：與患者家屬通話或文字溝通記錄，公安機關、醫療機構、戶口登記部門等政府機構出具的死亡證明或死亡記錄，研究者記錄的研究病歷及其他。召集臨床試驗研究者、機構管理者、統計學家、倫理委員、律師、監管代表和申辦方代表等30位專家，率先厘清死亡時間的3大分類、12種來源及5維度比較，其中死亡時間來源涉及基于死亡證明、死亡記錄和隨訪記錄3大類；5維度比較包括合法性、數據可靠性、獲取效率、獲取難度、受試者覆蓋范圍（表1）。同時，基于死亡時間12種來源的多維度評估結果，該研究創新性提出了提高臨床試驗死亡時間可靠性和完整性的4條總體策略、7條具體措施、短期和長期發展建議（圖1）。
圖1
提升試驗隨訪依從性的總體策略和具體措施
1.2 研究結論
從短期來看，研究建議盡快向藥品檢驗中心適當開放公安系統來源的死亡信息，以作為臨床試驗死亡信息可靠性驗證的有效路徑，強化監管能力。受試者家屬提供的死亡證明和標準詳細的隨訪記錄是當前研究推薦的2個獲取死亡時間的可行、可靠路徑。此外，建立合理的隨訪補償制度，規范隨訪記錄的必要項目，以及其他3大策略和6項措施，是提供臨床試驗隨訪依從性的關鍵。同時，從長遠的發展來看，期待在政府的領導下和全行業的共同努力下，在不遠的將來實現共享電子病歷系統（Electronic Medical Record systems，EMRs），以及建立健康登記死亡記錄的合法披露。
2 從臨床試驗死亡時間溯源研究看中國臨床研究的進展
隨著全球制藥行業的不斷發展，越來越多的新技術、新理念、新手段應用于臨床試驗領域。自2017年6月加入人用藥品技術要求國際協調理事會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）后，越來越多的中國高質量臨床試驗數據結果展現在國際舞臺上，中國臨床試驗研究水平得到國際認可[6]。我們發現中國的臨床試驗監管正在向科學化、專業化邁進，中國的臨床研究正向科學化與學科化發展，這不僅促使國內創新藥快速走向市場，同時，也讓全球同步研究、同步注冊逐步實現。而“臨床試驗死亡時間溯源研究”只是其中一個典型案例，中國在臨床研究的進展遠不止這些。
2.1 可溯源是臨床試驗的最低質量要求
該研究中對死亡時間的質疑包括：（1）如何收集患者的死亡時間；（2）如何證明患者死亡時間的可靠性；（3）研究者能不能收集死亡醫學證明，收集不到是否屬于方案偏離；（4）死亡醫學證明是否屬于臨床試驗中的源文件；（5）患者家屬是否有義務配合提供死亡時間。
臨床試驗的目的是通過科學嚴謹的設計，獲得真實可靠的數據，盡可能準確地推出合理的、無偏倚的結論，用于解決臨床實踐問題[7-9]。溯源，就是在質疑臨床試驗過程中任何可能產生的偏差，所以對任何數據的質疑都是合理的。只有可靠的結果，才能推出合理的結論，這是臨床試驗的質量要求，也是臨床試驗的價值所在。
2.2 用科學化方法解決可行性問題
從該研究我們可以看到記錄死亡時間的3大分類主要為死亡證明、死亡記錄和隨訪記錄。然而，通常情況下公安機關、醫療機構、戶口登記部門等政府機構出具的死亡證明或死亡記錄不對公眾開放，OS數據不便于獲取，覆蓋范圍窄，收集效率低[10]。同時根據《藥物臨床試驗質量管理規范2020版》，對源文件和源數據定義，源文件是指臨床試驗中產生的原始記錄、文件和數據，源數據是指臨床試驗過程中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息，源文件包括源數據。那么，當受試者不是在研究機構去世時，死亡醫學證明是否屬于臨床研究的源文件和源數據；當受試者家屬不愿意配合提供死亡證明時，研究者是否有責任和義務收集。客觀來說，研究者記錄的研究病歷覆蓋廣，易于獲取。不過，研究者團隊與試驗存在一定程度的利益沖突[11-12]，研究者團隊根據受試者或家屬的描述，將隨訪內容記錄在臨床試驗病歷中，無輔佐材料和固定格式要求等，而監管機構目前存在無從驗證試驗隨訪記錄真實性的實際困境。
在這些困境下，如何溯源死亡時間，如何得到可靠的數據，該研究提供了短期和長期兩種科學的解決方案。短期，建議盡快向藥品檢驗中心適當開放公安系統來源的死亡信息，以作為臨床試驗死亡信息可靠性驗證的有效路徑；受試者家屬提供的死亡證明和制定標準詳細的隨訪記錄是當前研究推薦的2個獲取死亡日期的可行、可靠路徑。在全臨床研究行業的長期共同努力下，在不遠的將來實現共享EMRs，以及建立健康登記死亡記錄的合法披露。
2.3 將規范性操作轉變為科學化模式
從“臨床試驗死亡時間溯源”被專家質疑開始，到引起行業內廣泛討論，大多數從業者認為收集死亡證明在臨床試驗實踐過程中的可行性不高，而面對此類問題，該研究工作組本著客觀科學的態度和探究實踐的精神，開始訪談臨床研究從業者（包括申辦方、研究者、臨床協調員等）和臨床研究管理者（包括監管部門、倫理機構等），了解死亡時間溯源在執行過程中存在的問題與影響。隨后，采用問卷形式向臨床行業參與各方進行行業調研，了解行業內對此問題的基本認知，召集臨床試驗研究者、機構管理者、統計學家、倫理委員、律師、監管代表和申辦方代表等30位專家，召開兩輪專家咨詢會。第一輪通過調查問卷結果，系統梳理獲得臨床試驗受試者死亡時間的可能路徑，以及合法性、數據可靠性、數據獲取效率、數據獲取難度和受試者覆蓋范圍5個評價指標，以評價每種來源的優勢、劣勢和障礙。在第二輪專家咨詢會后，最終確定并繪制出12種死亡時間來源路徑圖及5大維度評價指標路線圖。最終，本工作組在國際上首次提出需要關注OS數據可靠性問題，并給出了在臨床試驗中準確獲取受試者死亡時間的框架性共識，為臨床試驗中OS可靠性的問題提供了解決方案。
該研究將臨床試驗中規范性操作，用科學化的思維模式進行學術研究，最終推出了科學的解決方案。在臨床研究發展過程中，還存在很多類似于“臨床試驗死亡時間溯源”的規范性問題，該研究為行業研究者提供了一種科學化的思維模式，將規范性的問題變成標準化、科學化和學科化的解決方案。
3 中國臨床研究的科學化與學科化發展
3.1 監管科學的創新性發展
進入21世紀后，科學技術快速發展，研發與生產效率提升，促使全球醫藥產業迅猛發展，從傳統藥物治療到細胞治療和基因治療，從標準治療方案到精準個性化方案，這些新技術、新方法對監管都是巨大的挑戰。藥品的監管科學，是以藥品監管活動及其規律為研究對象，其核心是研發、預測、評價和鑒定藥品安全性和有效性的新標準、新工具和新方法，幫助監管機構在藥品全生命周期中做出監管決定的科學學科[13-14]。臨床試驗是一個重視程序和過程的活動，然而在執行過程中，一些程序的可行性也需要發展與創新。例如，重大突發公共衛生事件下受試者的用藥治療問題、知情問題、補償問題等[15]。問題是時代的聲音，也是創新的動力。監管科學是立足實踐、面向決策的科學。為了應對不斷出現的新要求，中國監管部門持續創新，與時俱進。指南和標準是監管科學研究成果轉化的重要輸出形式。近年來，NMPA聚焦新情況、新問題，及時借鑒、轉化和應用國際先進理念、技術和方法，持續完善標準建設，推進技術指南的制定和修訂。國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）已經完成近400余項指導原則修訂工作，到“十四五”末期可達600多項，位居世界第2[16]。對于監管部門，根據行業發展趨勢，快速響應并發布相應的法規文件、技術指南和指導原則加以規范和引導，體現了監管機構的職責和擔當[17]。
3.2 實施部門的科學化管理
為鼓勵藥品醫療器械研發創新，釋放臨床研究資源，我國臨床試驗機構由資格認定轉為備案制，截至目前全國已有1298家藥物臨床試驗機構、1229家醫療器械臨床試驗機構完成備案，有效釋放我國臨床研究資源。2019年11月，我國NMPA會同國家衛生健康委員會制定《藥物臨床試驗機構管理規定》[18]，藥物臨床試驗機構設立或者指定的藥物臨床試驗組織管理專門部門，統籌藥物臨床試驗的立項管理、試驗用藥品管理、資料管理、質量管理等相關工作，確保研究資料的真實性、準確性、完整性，確保研究過程可追溯性，持續提高藥物臨床試驗質量。倫理委員會是臨床試驗受試者權益最大的保障，為了持續深化倫理審批制度改革，推動臨床試驗管理改革，加快提升藥物臨床試驗能力，解決多中心臨床試驗倫理審查效率低、標準程序不統一等問題，我國目前對多中心臨床試驗倫理審查協作模式的探索主要有3種形式，分別包括倫理互認、中心倫理和區域倫理委員會[19]。2020年10月，國家衛生健康委員會發布《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南（2020版）》，提出多中心臨床試驗的參與中心可以參考其他機構的倫理審查委員會作出的審查意見及決定或接受研究項目的單一審查決定。全國各區域為了更好地滿足創新藥物研發的需求，逐步組織推動探索倫理互認聯盟模式。北京地區作為醫藥創新發展最活躍的區域之一，2020年在北京市衛生健康委員會的領導下成立了“北京市醫學倫理審查互認聯盟”，開展了一系列倫理審查互認工作。
3.3 臨床科研向基礎科研的轉化
隨著醫藥衛生制度改革持續深化，醫院轉型發展也日漸迫切，各地方越發重視臨床研究和成果轉化，越發重視建設和發展研究型醫院（病房）的價值。北京和上海，作為醫藥科研創新最為活躍的區域，已經進行了一系列政策支持研究型醫院（病房）的建設與發展工作[20]。北京市政府于2019年出臺研究型病房專項政策，打造“國內領先，國際一流”的臨床研究基地，規劃2020年新建10個示范性研究型病房，2022年示范性研究型病房覆蓋主要疾病領域。在經費上，給予建設配套資金支持，支持其改造提升科研條件、人才引進和培養以及重大科研項目；在考核上，賦予科研人員自主權，支持醫療衛生機構及創新團隊對其研究成果進行轉化，支持評價結果與人員薪酬分配、職稱評定等掛鉤。加速研究型醫院（病房）的建設，推動臨床試驗發展，使試驗結果更快地得到轉化。中國為推動以價值為導向的臨床藥物創新，提升醫學科技成果的轉化能力，新設立了各種研究項目，包括國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京研究型病房等，推動科技成果順利轉化，為實現醫院高質量發展起到支撐作用。
3.4 臨床研究專業人才培養
臨床研究是一項專業的學科，也是一項專門的科學。臨床研究是以臨床醫學為核心，廣泛涉及臨床藥理學、流行病學、生物統計學、監管科學等多個領域的交叉學科領域。臨床研究學科化建設并非一蹴而就，需要一個漫長的發展過程，需要以專業的學術精神和科學態度，去對待臨床研究的設計、實施和管理的各個環節，以推動臨床研究高質量發展、學科化發展。
2019年，NCC/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥物臨床試驗中心（Good Clinical Practice，GCP）（以下簡稱“醫腫GCP中心”）率先開辦臨床研究專業的培訓課程，面向全國開放進修學習，并建立臨床研究終生培訓平臺。2020年5月首都醫科大學成立了臨床流行病學與臨床試驗學系，致力于培養具有專業素養的臨床試驗人才，根據專業方向設立臨床流行病學組、臨床試驗學組和臨床藥學組3個學組，擬定開設臨床研究方法學概論、臨床流行病學、臨床試驗等20門課程[21]。這是國內大學設立的首個臨床試驗學專業。2021年3月，醫腫GCP中心主辦的《腫瘤臨床試驗前沿進展與GCP實踐》順利通過審批，成為北京協和醫學院研究生學位課程，充分顯示了高校對臨床試驗專業的認可和重視。臨床試驗專業成為一門學科的需求越來越高，臨床試驗作為一門學科已獲得專業學術領域的廣泛認同，其影響力和影響范圍正在不斷擴大。
4 總結
臨床試驗的目的是通過一系列科學嚴謹的設計，獲得可靠的數據，從而推出盡可能合理、無偏移的結論，用于解決臨床實踐問題。可溯源是臨床試驗的最低質量要求，因此在臨床試驗過程中對任何數據的質疑都是合理的，只有可靠的結果才能推出合理的結論。如今，中國醫藥產業高質量發展，全面接軌國際，逐漸實現全球同步開發。得益于2015年開始的藥品醫療器械審批改革，2017年深化審評審批制度改革，2018年NMPA成為ICH管理委員會成員等政策的落地，我國監管部門通過相繼出臺一系列創新舉措，使得中國臨床試驗能力和研究水平實現了標準化、規范化與國際化。中國臨床研究科學化與學科化的發展，將助力中國醫藥產業在全球化發展中提高國際競爭力，使得越來越多的國際多中心臨床試驗由中國學者牽頭，越來越多的中國高質量臨床試驗數據結果展現在國際舞臺上。用科學化的思維模式，將臨床研究中規范性的問題變成標準化、科學化和學科化的方案，未來更多的國際行業共識可以由中國發布，推動醫學模式向科學模式發展。
利益沖突：無。
作者貢獻：于安琪和冷燁負責資料分析、整理，文章撰寫和校對；唐玉和黃慧瑤負責論文整體構思和設計。
2022年11月，臨床試驗死亡時間溯源的中國共識在The Lancet Regional Health–Western Pacific正式發表，這是中國臨床研究質量控制規范共識首次走在了美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）等國際同道的前面，填補了一項重要的質量控制標準空白。總生存（overall survival，OS）是臨床效益的直接衡量指標，是國際公認判斷藥物療效的主要終點指標，尤其是在腫瘤等致死性疾病中，是足夠客觀的檢測指標，因此被譽為療效評價的“金標準”[1-2]。然而，如何證明受試者死亡時間是合理、可靠的？如何溯源死亡時間？在臨床試驗的執行過程中卻很少被質疑與討論。關于死亡時間的溯源問題，由國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）食品藥品審核查驗中心（Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI）在全球范圍內首次提出，NMPA與國家癌癥中心（National Cancer Center，NCC）聯合了諸多行業專家組成了專門課題組，進行了深入研究，最終提出死亡日期的12條潛在收集路徑及其評價與推薦（表1）。臨床試驗結果用于指導未來的臨床實踐，任何可能產生的偏差都有可能改變結論，因此在執行過程中，必須保證試驗結果的科學性，只有可靠的結果，才能推出合理的結論[3]。通過對“臨床試驗死亡時間溯源”的研究，看到了中國的臨床試驗監管正在向科學化與專業化邁進，中國臨床研究行業正在向科學化與學科化發展。
表1
死亡時間獲取路徑及其5維度評價
1 中國率先提出的臨床試驗死亡時間溯源研究
1.1 研究概況
OS是國際公認判斷療效的主要終點指標，特別是在腫瘤臨床試驗中，被譽為療效評價的“金標準”。而在臨床試驗的執行過程中，死亡時間的來源和記錄卻很少被懷疑和討論。在國家藥品監督管理局藥品注冊管理司與NCC/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院聯合發起的研究中，首次向全球提出了一個臨床試驗中普遍存在的問題，即當我們僅根據簡單的隨訪記錄認定死亡時間時，OS數據的完整性和可靠性是值得懷疑的，尤其是疫情爆發后的臨床試驗數據[4-5]。目前，在全球范圍內，尚無研究針對臨床試驗中OS的來源和可靠性問題進行深入討論，不論是監管還是行業共識方面，尚缺乏注冊試驗中死亡時間來源的統一標準和推薦。
該研究前期采用問卷的形式向臨床行業參與各方進行調查，問卷結果顯示，在臨床試驗實踐中，常用的OS收集方式有：與患者家屬通話或文字溝通記錄，公安機關、醫療機構、戶口登記部門等政府機構出具的死亡證明或死亡記錄，研究者記錄的研究病歷及其他。召集臨床試驗研究者、機構管理者、統計學家、倫理委員、律師、監管代表和申辦方代表等30位專家，率先厘清死亡時間的3大分類、12種來源及5維度比較，其中死亡時間來源涉及基于死亡證明、死亡記錄和隨訪記錄3大類；5維度比較包括合法性、數據可靠性、獲取效率、獲取難度、受試者覆蓋范圍（表1）。同時，基于死亡時間12種來源的多維度評估結果，該研究創新性提出了提高臨床試驗死亡時間可靠性和完整性的4條總體策略、7條具體措施、短期和長期發展建議（圖1）。
圖1
提升試驗隨訪依從性的總體策略和具體措施
1.2 研究結論
從短期來看，研究建議盡快向藥品檢驗中心適當開放公安系統來源的死亡信息，以作為臨床試驗死亡信息可靠性驗證的有效路徑，強化監管能力。受試者家屬提供的死亡證明和標準詳細的隨訪記錄是當前研究推薦的2個獲取死亡時間的可行、可靠路徑。此外，建立合理的隨訪補償制度，規范隨訪記錄的必要項目，以及其他3大策略和6項措施，是提供臨床試驗隨訪依從性的關鍵。同時，從長遠的發展來看，期待在政府的領導下和全行業的共同努力下，在不遠的將來實現共享電子病歷系統（Electronic Medical Record systems，EMRs），以及建立健康登記死亡記錄的合法披露。
2 從臨床試驗死亡時間溯源研究看中國臨床研究的進展
隨著全球制藥行業的不斷發展，越來越多的新技術、新理念、新手段應用于臨床試驗領域。自2017年6月加入人用藥品技術要求國際協調理事會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）后，越來越多的中國高質量臨床試驗數據結果展現在國際舞臺上，中國臨床試驗研究水平得到國際認可[6]。我們發現中國的臨床試驗監管正在向科學化、專業化邁進，中國的臨床研究正向科學化與學科化發展，這不僅促使國內創新藥快速走向市場，同時，也讓全球同步研究、同步注冊逐步實現。而“臨床試驗死亡時間溯源研究”只是其中一個典型案例，中國在臨床研究的進展遠不止這些。
2.1 可溯源是臨床試驗的最低質量要求
該研究中對死亡時間的質疑包括：（1）如何收集患者的死亡時間；（2）如何證明患者死亡時間的可靠性；（3）研究者能不能收集死亡醫學證明，收集不到是否屬于方案偏離；（4）死亡醫學證明是否屬于臨床試驗中的源文件；（5）患者家屬是否有義務配合提供死亡時間。
臨床試驗的目的是通過科學嚴謹的設計，獲得真實可靠的數據，盡可能準確地推出合理的、無偏倚的結論，用于解決臨床實踐問題[7-9]。溯源，就是在質疑臨床試驗過程中任何可能產生的偏差，所以對任何數據的質疑都是合理的。只有可靠的結果，才能推出合理的結論，這是臨床試驗的質量要求，也是臨床試驗的價值所在。
2.2 用科學化方法解決可行性問題
從該研究我們可以看到記錄死亡時間的3大分類主要為死亡證明、死亡記錄和隨訪記錄。然而，通常情況下公安機關、醫療機構、戶口登記部門等政府機構出具的死亡證明或死亡記錄不對公眾開放，OS數據不便于獲取，覆蓋范圍窄，收集效率低[10]。同時根據《藥物臨床試驗質量管理規范2020版》，對源文件和源數據定義，源文件是指臨床試驗中產生的原始記錄、文件和數據，源數據是指臨床試驗過程中的原始記錄或者核證副本上記載的所有信息，源文件包括源數據。那么，當受試者不是在研究機構去世時，死亡醫學證明是否屬于臨床研究的源文件和源數據；當受試者家屬不愿意配合提供死亡證明時，研究者是否有責任和義務收集。客觀來說，研究者記錄的研究病歷覆蓋廣，易于獲取。不過，研究者團隊與試驗存在一定程度的利益沖突[11-12]，研究者團隊根據受試者或家屬的描述，將隨訪內容記錄在臨床試驗病歷中，無輔佐材料和固定格式要求等，而監管機構目前存在無從驗證試驗隨訪記錄真實性的實際困境。
在這些困境下，如何溯源死亡時間，如何得到可靠的數據，該研究提供了短期和長期兩種科學的解決方案。短期，建議盡快向藥品檢驗中心適當開放公安系統來源的死亡信息，以作為臨床試驗死亡信息可靠性驗證的有效路徑；受試者家屬提供的死亡證明和制定標準詳細的隨訪記錄是當前研究推薦的2個獲取死亡日期的可行、可靠路徑。在全臨床研究行業的長期共同努力下，在不遠的將來實現共享EMRs，以及建立健康登記死亡記錄的合法披露。
2.3 將規范性操作轉變為科學化模式
從“臨床試驗死亡時間溯源”被專家質疑開始，到引起行業內廣泛討論，大多數從業者認為收集死亡證明在臨床試驗實踐過程中的可行性不高，而面對此類問題，該研究工作組本著客觀科學的態度和探究實踐的精神，開始訪談臨床研究從業者（包括申辦方、研究者、臨床協調員等）和臨床研究管理者（包括監管部門、倫理機構等），了解死亡時間溯源在執行過程中存在的問題與影響。隨后，采用問卷形式向臨床行業參與各方進行行業調研，了解行業內對此問題的基本認知，召集臨床試驗研究者、機構管理者、統計學家、倫理委員、律師、監管代表和申辦方代表等30位專家，召開兩輪專家咨詢會。第一輪通過調查問卷結果，系統梳理獲得臨床試驗受試者死亡時間的可能路徑，以及合法性、數據可靠性、數據獲取效率、數據獲取難度和受試者覆蓋范圍5個評價指標，以評價每種來源的優勢、劣勢和障礙。在第二輪專家咨詢會后，最終確定并繪制出12種死亡時間來源路徑圖及5大維度評價指標路線圖。最終，本工作組在國際上首次提出需要關注OS數據可靠性問題，并給出了在臨床試驗中準確獲取受試者死亡時間的框架性共識，為臨床試驗中OS可靠性的問題提供了解決方案。
該研究將臨床試驗中規范性操作，用科學化的思維模式進行學術研究，最終推出了科學的解決方案。在臨床研究發展過程中，還存在很多類似于“臨床試驗死亡時間溯源”的規范性問題，該研究為行業研究者提供了一種科學化的思維模式，將規范性的問題變成標準化、科學化和學科化的解決方案。
3 中國臨床研究的科學化與學科化發展
3.1 監管科學的創新性發展
進入21世紀后，科學技術快速發展，研發與生產效率提升，促使全球醫藥產業迅猛發展，從傳統藥物治療到細胞治療和基因治療，從標準治療方案到精準個性化方案，這些新技術、新方法對監管都是巨大的挑戰。藥品的監管科學，是以藥品監管活動及其規律為研究對象，其核心是研發、預測、評價和鑒定藥品安全性和有效性的新標準、新工具和新方法，幫助監管機構在藥品全生命周期中做出監管決定的科學學科[13-14]。臨床試驗是一個重視程序和過程的活動，然而在執行過程中，一些程序的可行性也需要發展與創新。例如，重大突發公共衛生事件下受試者的用藥治療問題、知情問題、補償問題等[15]。問題是時代的聲音，也是創新的動力。監管科學是立足實踐、面向決策的科學。為了應對不斷出現的新要求，中國監管部門持續創新，與時俱進。指南和標準是監管科學研究成果轉化的重要輸出形式。近年來，NMPA聚焦新情況、新問題，及時借鑒、轉化和應用國際先進理念、技術和方法，持續完善標準建設，推進技術指南的制定和修訂。國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation of NMPA，CDE）已經完成近400余項指導原則修訂工作，到“十四五”末期可達600多項，位居世界第2[16]。對于監管部門，根據行業發展趨勢，快速響應并發布相應的法規文件、技術指南和指導原則加以規范和引導，體現了監管機構的職責和擔當[17]。
3.2 實施部門的科學化管理
為鼓勵藥品醫療器械研發創新，釋放臨床研究資源，我國臨床試驗機構由資格認定轉為備案制，截至目前全國已有1298家藥物臨床試驗機構、1229家醫療器械臨床試驗機構完成備案，有效釋放我國臨床研究資源。2019年11月，我國NMPA會同國家衛生健康委員會制定《藥物臨床試驗機構管理規定》[18]，藥物臨床試驗機構設立或者指定的藥物臨床試驗組織管理專門部門，統籌藥物臨床試驗的立項管理、試驗用藥品管理、資料管理、質量管理等相關工作，確保研究資料的真實性、準確性、完整性，確保研究過程可追溯性，持續提高藥物臨床試驗質量。倫理委員會是臨床試驗受試者權益最大的保障，為了持續深化倫理審批制度改革，推動臨床試驗管理改革，加快提升藥物臨床試驗能力，解決多中心臨床試驗倫理審查效率低、標準程序不統一等問題，我國目前對多中心臨床試驗倫理審查協作模式的探索主要有3種形式，分別包括倫理互認、中心倫理和區域倫理委員會[19]。2020年10月，國家衛生健康委員會發布《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南（2020版）》，提出多中心臨床試驗的參與中心可以參考其他機構的倫理審查委員會作出的審查意見及決定或接受研究項目的單一審查決定。全國各區域為了更好地滿足創新藥物研發的需求，逐步組織推動探索倫理互認聯盟模式。北京地區作為醫藥創新發展最活躍的區域之一，2020年在北京市衛生健康委員會的領導下成立了“北京市醫學倫理審查互認聯盟”，開展了一系列倫理審查互認工作。
3.3 臨床科研向基礎科研的轉化
隨著醫藥衛生制度改革持續深化，醫院轉型發展也日漸迫切，各地方越發重視臨床研究和成果轉化，越發重視建設和發展研究型醫院（病房）的價值。北京和上海，作為醫藥科研創新最為活躍的區域，已經進行了一系列政策支持研究型醫院（病房）的建設與發展工作[20]。北京市政府于2019年出臺研究型病房專項政策，打造“國內領先，國際一流”的臨床研究基地，規劃2020年新建10個示范性研究型病房，2022年示范性研究型病房覆蓋主要疾病領域。在經費上，給予建設配套資金支持，支持其改造提升科研條件、人才引進和培養以及重大科研項目；在考核上，賦予科研人員自主權，支持醫療衛生機構及創新團隊對其研究成果進行轉化，支持評價結果與人員薪酬分配、職稱評定等掛鉤。加速研究型醫院（病房）的建設，推動臨床試驗發展，使試驗結果更快地得到轉化。中國為推動以價值為導向的臨床藥物創新，提升醫學科技成果的轉化能力，新設立了各種研究項目，包括國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京研究型病房等，推動科技成果順利轉化，為實現醫院高質量發展起到支撐作用。
3.4 臨床研究專業人才培養
臨床研究是一項專業的學科，也是一項專門的科學。臨床研究是以臨床醫學為核心，廣泛涉及臨床藥理學、流行病學、生物統計學、監管科學等多個領域的交叉學科領域。臨床研究學科化建設并非一蹴而就，需要一個漫長的發展過程，需要以專業的學術精神和科學態度，去對待臨床研究的設計、實施和管理的各個環節，以推動臨床研究高質量發展、學科化發展。
2019年，NCC/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院藥物臨床試驗中心（Good Clinical Practice，GCP）（以下簡稱“醫腫GCP中心”）率先開辦臨床研究專業的培訓課程，面向全國開放進修學習，并建立臨床研究終生培訓平臺。2020年5月首都醫科大學成立了臨床流行病學與臨床試驗學系，致力于培養具有專業素養的臨床試驗人才，根據專業方向設立臨床流行病學組、臨床試驗學組和臨床藥學組3個學組，擬定開設臨床研究方法學概論、臨床流行病學、臨床試驗等20門課程[21]。這是國內大學設立的首個臨床試驗學專業。2021年3月，醫腫GCP中心主辦的《腫瘤臨床試驗前沿進展與GCP實踐》順利通過審批，成為北京協和醫學院研究生學位課程，充分顯示了高校對臨床試驗專業的認可和重視。臨床試驗專業成為一門學科的需求越來越高，臨床試驗作為一門學科已獲得專業學術領域的廣泛認同，其影響力和影響范圍正在不斷擴大。
4 總結
臨床試驗的目的是通過一系列科學嚴謹的設計，獲得可靠的數據，從而推出盡可能合理、無偏移的結論，用于解決臨床實踐問題。可溯源是臨床試驗的最低質量要求，因此在臨床試驗過程中對任何數據的質疑都是合理的，只有可靠的結果才能推出合理的結論。如今，中國醫藥產業高質量發展，全面接軌國際，逐漸實現全球同步開發。得益于2015年開始的藥品醫療器械審批改革，2017年深化審評審批制度改革，2018年NMPA成為ICH管理委員會成員等政策的落地，我國監管部門通過相繼出臺一系列創新舉措，使得中國臨床試驗能力和研究水平實現了標準化、規范化與國際化。中國臨床研究科學化與學科化的發展，將助力中國醫藥產業在全球化發展中提高國際競爭力，使得越來越多的國際多中心臨床試驗由中國學者牽頭，越來越多的中國高質量臨床試驗數據結果展現在國際舞臺上。用科學化的思維模式，將臨床研究中規范性的問題變成標準化、科學化和學科化的方案，未來更多的國際行業共識可以由中國發布，推動醫學模式向科學模式發展。
利益沖突：無。
作者貢獻：于安琪和冷燁負責資料分析、整理，文章撰寫和校對；唐玉和黃慧瑤負責論文整體構思和設計。
