二尖瓣反流是目前最常見的心臟瓣膜病，既往二尖瓣反流的治療以外科開胸二尖瓣修復或置換手術為主，但隨著近年來經導管介入手術技術及器械的進步，經導管二尖瓣介入治療也逐漸展現其優勢，并讓患者受益。本文旨在回顧2022年度經導管二尖瓣介入治療的相關進展，并展望經導管二尖瓣治療的未來。
引用本文： 白琳, 陳飛, 趙振剛, 彭勇, 馮沅, 陳茂. 2022年經導管二尖瓣介入治療年度進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(6): 805-811. doi: 10.7507/1007-4848.202302059 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是目前最常見的心臟瓣膜病，在一般人群中發病率約為1.7%，75歲以上人群中約為9.3%[1]。既往MR的治療以外科開胸二尖瓣修復或置換手術為主，但隨著近年來經導管介入手術技術及器械的進步，經導管二尖瓣介入治療也逐漸展現其優勢，并讓患者受益。經導管二尖瓣介入治療技術，目前主要分為經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）兩大類。本文旨在回顧2022年度經導管二尖瓣介入治療的相關進展，并展望經導管二尖瓣治療的未來。
1 經導管二尖瓣修復術
TMVr主要是基于既往外科二尖瓣修復術相關原理，利用介入手段進行治療，包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）、經導管二尖瓣瓣環成形術以及人工腱索介入修復術。
1.1 經導管二尖瓣緣對緣修復術
TEER起源于外科二尖瓣緣對緣修復術，是目前循證醫學證據最充足、應用最廣泛、最受認可、最成熟的經導管二尖瓣治療技術，對于退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）均有一定的治療效果，其安全性、有效性和耐久性也得到了證實。其中MitraClip也是唯一一個獲得中國國家藥品監督管理局、美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲CE認證的經導管二尖瓣修復產品。今年在TEER治療領域，公布的眾多研究成果不僅拓展了MitraClip在不同患者中應用的證據，一些如PASCAL、ValveClamp等新型二尖瓣修復系統也取得了良好的表現。
1.1.1 MitraClip受益人群得到拓展
MitraClip作為目前植入量最大的二尖瓣介入治療器械，在2022年公布了多項研究成果，拓展了TEER在不同特征人群中獲益的證據。
在符合COAPT標準的MR患者的真實世界研究方面，2022年歐洲心臟病學會年會（ESC 2022）上，美國Vanderbilt大學的Kashish Goel教授公布了COAPT PAS研究的結果，評估了真實世界中FMR患者使用MitraClip的安全性和有效性。該研究連續性納入美國406個中心5 000例使用MitraClip的FMR患者，為目前該領域最大的回顧性觀察性真實世界研究。同MitraClip RCT研究相比，真實世界研究中患者基線年齡更大、女性更多、心功能和生活質量更差、MR程度更嚴重、使用指南指導的藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）更少、風險更高、研究納入的人群更加復雜。COAPT PAS研究結果顯示，真實世界中MitraClip植入率（98% vs. 98%）、MR改善程度（MR程度降至≤2級 91% vs. 95%）、1年時未發生全因死亡或心力衰竭（心衰）再住院的比例（66.3% vs. 66.5%）均與COAPT RCT研究相似，但手術時間［（142±64）min vs.（163±118）min］與器械植入時間［（63±46）min vs. （83±81）min］更短，基于堪薩斯城心肌病調查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分顯示的生活質量改善狀況更加明顯（Δ=+28分 vs. Δ=+17分），紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級較基線水平改善程度更大（Δ=+63% vs. Δ=+35%），卒中（2.4% vs. 2.9%）、心肌梗死（1.3% vs. 3.2%）、器械血栓（0.1% vs. 0.3%）等不良事件發生率也更低。單瓣葉夾持（1.4% vs. 0.7%）、再次植入瓣膜（3.5% vs. 2.9%）的發生率略高于COAPT RCT研究[2]。
在2022 TVT結構性心臟病峰會（TVT 2022）上，紐約西奈山健康系統的Gilbert Tang教授公布了EXPAND研究的結果，證實了MitraClip治療對不符合COAPT標準的FMR患者的益處。EXPAND研究對比了符合COAPT入組標準的MR患者（CL組）、不符合COAPT標準的中度MR患者（NCL-MMR組）及不符合COAPT標準的晚期心衰患者（NCL-AHF組）在接受MitralClip治療后的情況。結果發現，在1年隨訪時，NCL-MMR組、NCL-AHF組與CL組全因死亡率（19.6% vs. 22.8% vs. 22.6%）、心衰再入院率（25.0% vs. 24.5% vs. 32.6%）差異無統計學意義，而與NCL-AHF組相比，CL組和NCL-MMR組中維持MR≤1+的患者百分比更高（81.3% vs. 86.5% vs. 97.2%）。3個隊列的NYHA分級均較基線時有明顯改善（NYHAⅠ～Ⅱ級 CL： 81% vs. 20%，P<0.001，NCL-MMR：83% vs. 16%，P<0.001；NCL-AHF：81% vs. 20%，P<0.001）；KCCQ生活質量評估顯示CL組（70.6分vs. 46.9分，P<0.001）和NCL-MMR組（68.3分vs. 45.7分，P<0.001）有顯著改善，而NCL-AHF組趨向于提高（65.4分vs. 54.4分，P
2022年美國經導管心血管治療學術會議（TCT 2022）上，Ralph Stephan Von Bardeleben教授公布的EXPAND G4研究結果，確認MitralClip新一代器械MitraClip G4系統治療MR的安全性和有效性。與此前EXPAND研究相比，EXPAND G4研究中DMR患者占比（41.6% vs. 50.5%）和三尖瓣反流3+/4+患者占比（8.1% vs. 21.5%）更低、左室舒張末期容積更小［（140.4±62.1）mL vs. （148.1±71.3）mL］。MitraClip G4系統的器械植入率為98.0%［1141/1164，95%CI（97.1%，98.7%）］，即刻手術成功率為96.2%［1099/1143，95%CI （94.9%，97.2%）］。同時，裝置植入時間（35.0 min vs. 46.0 min）和手術時間（77.0 min vs. 80.0 min）均短于此前EXPAND報道的研究結果[4]。術后30 d隨訪時，患者全因死亡率為1.3%；瓣膜不良事件（單瓣葉夾持）為1.0%；另外，心肌梗死、卒中和器械相關并發癥所致非選擇性心血管手術的發生率分別為0.2%、0.0%和0.9%。91%患者反流程度≤1+，98%患者反流程度≤2+，相較基線時MR程度顯著減輕（P<0.0001）；對于基線時嚴重MR患者（MR≥3+），與此前EXPAND研究結果相比，術后30 d MR≤1+（89% vs. 83%，P=0.02）與無/輕微MR（29% vs. 19%，P<0.0001）患者占比顯著更高；83%的患者NYHA分級達到Ⅰ級與無/輕微MR（29% vs. 19%，P<0.0001）患者占比顯著更高；83%的患者NYHA達Ⅰ/Ⅱ級，NYHA分級及KCCQ評分均得到顯著改善（P<0.0001）。
2022年歐洲心血管介入治療大會（EuroPCR 2022）上更新的Mitra Bridge 注冊研究2年結果，評估了在晚期心衰合并中重度或重度MR患者中，應用MitraClip治療橋接心臟移植治療的安全性及有效性，表明MitraClip治療可幫助患者順利度過心臟移植的等待期，并改善患者移植前的整體狀態。目前該研究已納入20個中心、153例患者。研究的主要終點2年內未發生不良事件（全因死亡、緊急移植或左室輔助設備植入、心衰首次再入院）比率為47% ［95%CI（37.5%，56.5%）］，次要終點2年免除因心衰首次再住院比率為55% ［95%CI（44.5%，64.5%）］。2年內共有48例患者出現81人次因心衰再住院。全組患者中位隨訪時間19（6～37）個月。全因死亡患者13例（9%），其中心源性死亡患者9例（6%）。共有30例（19.5%）患者完成心臟移植，19例（12.5%）患者仍在等待移植中，有32例（21%）患者不再需要心臟移植[5]。
在一些高齡或合并腎功能不全、心源性休克的MR患者中，MitraClip也被證實有助于改善患者預后。Song等[6]評估年齡對COAPT試驗中接受TEER患者結局的影響，其結果表明MitraClip組2年內死亡或心衰再入院的發生率在<74歲［37.3% vs. 64.5%，校正風險比（hazard ratio，HR）=0.41，95%CI（0.29，0.59）］和≥74歲［51.7% vs. 69.6%，校正HR=0.58，95%CI（0.42，0.81）］的患者中均較GDMT組低，且無論在年輕還是老年患者中，使用MitraClip治療后死亡率也持續降低（Pint=0.42）。然而，老年患者接受MitraClip治療與單獨GDMT治療的心衰再入院率降幅較年輕患者更小（Pint=0.03）。年輕和老年患者接受MitraClip治療后，生活質量的改善與GDMT單獨治療后相似。Beohar等[7]則在COAPT試驗確定了合并有嚴重MR心衰患者腎功能不全的影響，以及TEER對新發終末期腎病和腎臟替代治療需求的影響。結果發現無論是否發生腎功能不全，MitraClip與GDMT相比均改善了患者結局（Pint =0.62），并且減少新發終末期腎病［2.9% vs. 8.1%，HR=0.34，95%CI（0.15，0.76），P=0.008］和新發腎臟替代治療的需求［2.5% vs. 7.4%，HR=0.33，95%CI（0.14，0.78），P=0.011］。Simard等[8]探討了接受TEER治療的重度MR合并心源性休克患者的特征和預后，結果顯示85.6%的患者器械植入成功，最終MR分級≤2+（88.2%）和MR下降≥1級（91.4%），在TEER后1年時，器械植入成功降低了全因死亡率［34.6% vs. 55.5%，校正HR=0.49，95%CI（0.41，0.59），P<0.001］以及由死亡或心衰再入院構成的復合終點事件［29.6% vs. 45.2%，校正HR=0.51，95%CI（0.42，0.62），P<0.001］。
心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）是由于心房顫動等原因導致左心房重構、二尖瓣瓣環擴張、房源性瓣葉牽拉等造成MR。同心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）相比，AFMR具有獨特的病理生理機制，TEER用于AFMR患者中的效果不明確，2022年的一些研究結果為TEER在AFMR患者中的應用提供了依據。在EuroPCR 2022會議上，意大利Antonio Popolo Rubbio教授代表The MITRA-TUNE研究組公布了一項關于MitraClip用于治療AFMR患者的早期療效分析研究，為該類患者的治療方式提供了重要依據。這是一項多中心注冊研究，由意大利7家中心連續入選2009—2021年接受TEER治療患者1 135例，其中AFMR患者87例，占7.6%。研究結果表明MVARC定義的操作成功率為97%；院內累計死亡率為2%（2例），院內急性腎損傷發生率為8%，大出血發生率為4.5%；器械成功率為83%，手術成功率為80%，30 d全因死亡率為5%，心源性死亡率為4%；術后即刻約70%的患者MR等級降至1+級，約90%的患者MR等級降至2+級及以下；隨訪期間，約90%的患者心功能恢復至NYHA Ⅱ級及以下，超聲發現左房及瓣環直徑出現明顯重塑改變；2年隨訪發現患者免于全因死亡的存活率為60%，免于心源性死亡的存活率為77%，77%的患者未出現心衰再住院，55%的患者未出現全因死亡或心衰再住院[9]。Doldi等[10]分析了AFMR患者接受TEER治療的結果。結果發現手術成功率（出院時MR≤2+）為87.2%（P<0.001），NYHA心功能分級在隨訪期間顯著改善（NYHAⅡ/Ⅳ級：基線時為86.5%，隨訪時為36.6%；P<0.001）。AFMR患者的2年生存率為70.4%。AFMR、非AFMR和VFMR間的2年生存率差異無統計學意義。Sodhi等[11]也評估了TEER治療AFMR的安全性、超聲心動圖結果和臨床有效性。其納入EXPAND中AFMR患者53例，VFMR患者360例。在AFMR隊列中，TEER顯著降低了術后1年時MR的程度（MR分級均≤ 2級），顯著提高了1年時KCCQ評分［+（26.6±30.5）分，P<0.0001］，并且功能分級相對于基線改善，這與VFMR患者的效果相似［1年時MR分級≤2級的比例為99.5%，KCCQ評分1年時增加（21.23±24.92）分］。兩組的30 d主要不良事件和1年時的瓣葉不良事件均罕見。Tanaka等[12]也證實了TEER是AFMR患者安全可行的治療選擇。其結果顯示在AFMR患者中TEER成功率為94.1%，94例（79.7%）AFMR患者在TEER后MR降至≤1級。住院死亡率為2.5%。此外，在多變量logistic分析中，較大的左心房容積指數和較低的瓣葉瓣環比與AFMR TEER后MR降低至≤1級的發生率較低相關，使用新一代的MitraClip系統（NTR/XTR或G4系統）與MR降低至≤1級的發生率較高相關。
1.1.2 其他TEER器械安全性及有效性研究
PASCAL經導管二尖瓣修復系統克服了現有二尖瓣修復系統的一些內在技術限制，其通過更大、更長的臂，中心封堵網等結構，減少施加在瓣膜組織上的張力，并有能力單獨抓取每個瓣葉，其也獲得了FDA及CE認證。CLASP ⅡD隨機試驗是一項比較PASCAL系統和MitraClip系統在有明顯癥狀的DMR患者中的安全性和有效性的試驗。其評估了外科手術風險較高的3+或4+ DMR患者，并以2∶1（PASCAL∶MitraClip）的比例隨機分組。其結果表明在主要不良事件發生率的主要安全性和有效性終點（3.4% vs. 4.8%）和MR≤2+（96.5% vs. 96.8%）方面，PASCAL系統與MitraClip系統相比具有非劣效性。兩組的功能和生活質量結局均顯著改善（P<0.05）。PASCAL組較MitraClip組出院至6個月時維持MR≤1+的患者比例更高（PASCAL 87.2%和83.7%，與出院時比較P=0.317；MitraClip：88.5%和71.2%，與出院時比較P=0.003）[13]。PASCALⅡD研究則入選的是CLASPⅡD研究中不適合MitraClip解剖的患者共98例，手術成功率92.9%，隨訪6個月時，患者生存率93.7%，并有顯著和持續的MR減少（92.4% MR≤2+），癥狀和生活質量顯著改善，NYHA Ⅰ/Ⅱ級比例（84.2% vs. 31.6%，P<0.001）、KCCQ評分（72分vs. 65分，P<0.001）均較基線時明顯改善[14]。Lurz[15]在2022年倫敦心臟瓣膜病介入治療會議（PCR London Valves 2022）上也公布了MiCLASP研究1年的隨訪結果，評估PASCAL在MR≥2+患者中的安全性和有效性。其結果發現，在術后1年時，患者的全因死亡率為10.7%，其中心血管死亡率為7.8%，心衰再入院率為11.8%，瓣膜不良事件（單瓣葉夾持）發生率為1.8%。MR量明顯減少，99%的患者MR≤2+，83%的患者MR≤1+。心功能和生活質量得到明顯改善，70%的患者NYHA Ⅰ/Ⅱ級，KCCQ評分（68 分vs. 54分，P<0.001）、EQ-5D-5L評分（63分 vs. 55分，P<0.001）也明顯升高。DMR和FMR的亞組分析也得到了相似的結論。同時，Spargias[16]也在此次會議上公布了CLASP研究3年的隨訪結果。在3年的隨訪中，患者全因死亡率為22.6%，心衰再入院率為24.2%，MR明顯減少，93%的患者MR≤2+，70%的患者MR≤1+，左室舒張末期容積較前減小（140 mL vs. 181 mL ，P<0.001），改善了左室重構，心功能和生活質量得到明顯改善，89%的患者NYHA Ⅰ/Ⅱ級，FMR和DMR患者也均有陽性結果。
1.1.3 TEER術后預后評分系統
盡管TEER最初是作為手術高危患者的手術替代方案，但隨著大規模臨床經驗的積累，TEER已成為FMR的一線介入治療方案，以及手術風險高的DMR的二線治療方案。然而，TEER干預后仍有相當比例的患者出現臨床事件。因此，對這一人群進行更好的特征確定和分層可能有助于區分可能獲得臨床獲益的患者和可能無效的患者。來自手術患者的預測圍手術期死亡率的評分（如EuroSCOREⅡ和STS評分）在TEER人群中分層能力尚不令人滿意。為篩選出可能因TEER手術獲益的患者，Raposeiras-Roubin等建立并驗證了一個用戶友好的評分（MitraScore），以預測接受TEER患者的死亡風險。MitraScore包含8個在隨訪期間死亡的獨立預測因素：年齡≥75歲、貧血、腎小球濾過率<60 mL/（min·1.73 m2）、左室射血分數<40%、外周動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病、高利尿劑量以及未使用腎素-血管緊張素系統抑制劑治療，每個獨立預測因子記1分（c統計量 0.70）。MitraScore評分每增加1分，死亡的相對風險增加55%［HR=1.55，95%CI（1.44，1.67），P<0.001］。死亡率預測的區分度和校準度均優于EuroSCOREⅡ（c統計量0.61）或STS評分（c統計量0.57）[17]。MitraScore在驗證隊列中也保持了足夠的性能（c統計量 0.66）。該評分還可預測心衰再住院，并與臨床改善的概率相關。
1.2 經導管二尖瓣瓣環縮減術、腱索修復術
外科經皮導管二尖瓣瓣環縮減術可分為直接環縮和間接環縮兩大類。直接環縮常見手段是通過導管在瓣環處放置可調節人工瓣環帶，使其瓣環直徑縮小達到治療目的，DragonRing是中國首款模擬心臟外科房室瓣瓣環環縮技術，完全自主研發的經股靜脈介入瓣環成形系統，可用于因瓣環擴張導致瓣葉對合高度缺失的FMR、功能性三尖瓣反流患者。2022年10月28日，四川大學華西醫院心臟內科陳茂教授帶領的多學科心臟團隊成功應用經股靜脈DragonRing系統完成全球首例人體植入手術。術后即刻MR程度下降到1+，左房肺靜脈逆流消失，二尖瓣平均跨瓣壓差為2 mm Hg，二尖瓣瓣口面積未見明顯狹窄，冠狀動脈血流通暢，術后4 d，患者復查經胸超聲心動圖檢查及CT檢查，超聲測得環縮后MR程度降至1+，對合緣高度由術前1.6 mm增加至術后3.8 mm，瓣葉瓣環比由術前1.1增加至1.6，提高45%，二尖瓣瓣口面積2.8 cm2。CT成像測得二尖瓣瓣環面積下降近22%，瓣環前后徑由術前29.3 mm下降至24.5 mm，減小16%，縮環效果顯著。三尖瓣反流由術前2+降低至1+，肺動脈高壓較術前無明顯改變。
人工腱索植入的設計理念最初基于外科腱索置換術，今年AzeemLatib教授利用NeoChord NeXuS系統完成了全球首例經導管經房間隔人工腱索植入術。 NeoChord NeXuS系統使用28F導管從股靜脈穿刺房間隔進入左心房，瓣葉捕捉由心臟超聲引導和光感傳感器確認，多根腱索可以經獨立的環結連接到單個乳頭肌上，在實時彩色心臟多普勒引導下調節腱索緊張度使二尖瓣復位至最佳位置[18]。該首例人體手術證明了NeoChord NeXuS系統經導管穿房間隔植入腱索修復二尖瓣生理功能的可行性。與外科手術類似，該項技術通過乳頭肌錨定和腱索植入恢復心臟的結構，并具有不停跳操作和調節腱索緊張度的優勢。他可能還具有解決前、后瓣葉病變的作用。這種經房間隔導管介入治療可能是治療單純瓣膜疾病的一種可行的替代方法，具有良好的風險效益比。
2 經導管二尖瓣置換術
TMVR是近年來快速發展起來的一種治療癥狀性MR的方法。與TEER相比，TMVR的主要潛在受益是完全消除MR。按照自體二尖瓣的情況，TMVR可分為自體瓣中瓣（ViV）、環中瓣（ViR）、二尖瓣環鈣化（mitral annular calcification，MAC）環中瓣（ViMAC）、自體瓣中瓣4個類別。然而前3個技術主要依靠既往人工生物瓣的瓣環、成形環或者鈣化的自身二尖瓣環作為固定支撐，人群中所占比例較小，不能代表真正意義上的MR患者。自體瓣中瓣作為真正意義上的TMVR技術，近年來克服諸多技術和理念問題，涌現出眾多器械并取得了長足進展[19]。
MITRAL試驗是第一項使用球囊擴張主動脈經導管心臟瓣膜對ViMAC、MViR和 MViV進行的前瞻性研究。Eleid等[20]在JACC上發表了其2年隨訪的結果：共納入91例患者（ViMAC組31例，MViR組30例，MViV組30例），2年全因死亡率分別為39.3%、50%和6.7%，NYHA Ⅰ/Ⅱ級患者分別為66.7%、65%和85%，二尖瓣平均跨瓣壓差分別為（5.6±2.0）mm Hg、（6.5±2.7）mm Hg和（6.9±2.4）mm Hg，2年時患者二尖瓣關閉不全程度均為輕度及以下。結果表明，在經過選擇的重度MAC、瓣環成形術失敗和生物假體MV功能障礙患者中，使用球囊擴張主動脈經導管心臟瓣膜與2年隨訪時癥狀、生活質量改善和人工瓣膜穩定相關。MViV患者效果最佳，顯著優于ViMAC和MViR組。
CHOICE-MI登記系統包括迄今接受TMVR治療數量最多的患者，證實了使用包含10個專用器械在內的TMVR手術可在1年時實現可預測的MR減輕和持續的功能改善。其結果表明，在 229例（30.7%）使用10種不同的專用設備行TMVR患者中，隨訪1年時95.2%的患者有殘余MR≤1+，39.2%接受TMVR治療的患者發生了全因死亡或心衰再住院。在因左室流出道梗阻、瓣環尺寸、小左室、二尖瓣環鈣化等原因不符合TMVR條件的患者（517例，69.3%）中，挽救性TEER（216例，29.0%）、高危手術（62例，8.3%）和藥物治療（240例，32.2%）后殘留MR≤1+的比例分別為37.2%、100.0%和2.4%，隨訪1年時主要終點發生率分別為28.8%、42.9%和47.9%[21]。
在TCT 2022大會上，來自俄勒岡健康與科學大學的Firas Zahr教授匯報了經股入路Intrepid EFS研究及經心尖入路Intrepid Pilot研究的中期結果，為TMVR手術的安全性和有效性再次帶來了一份強有力的循證醫學證據。Intrepid EFS研究納入了30例中重度MR患者，其中DMR占比60%，FMR占比約40%，中位年齡80歲，67%為男性，中位STS評分 4.7%，中位手術時間42.5 min，30例患者中1例患者由于釋放后的瓣膜移位中轉開胸，29例患者手術成功。根據30例患者30 d及15例患者1年隨訪結果顯示，中位隨訪時間為7.2個月，30 d和隨訪1年時均無患者出現死亡或卒中及短暫性腦缺血發作，主要血管并發癥發生率為27%。心衰發生率在30 d和1年時分別為0%和9%。MR較基線顯著改善，隨訪1年時91%的患者無或者僅有微量MR，9%的患者有輕度MR，全部無或者僅有微量瓣周反流，二尖瓣跨瓣壓差呈現下降趨勢，中位數由30 d的5.0 mm Hg下降至1年的4.3 mm Hg。NYHA分級和生活質量持續改善，隨訪1年時，全部患者的NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級[22]。Intrepid Pilot研究[23]也更新了其研究中期超聲心動圖的結果。在分析的42例患者中，DMR占26.2%，FMR占66.7%，混合性占7.1%，中位年齡74.5歲，男性占59.5%，中位STS評分 4.8%。隨訪1個月和3年時，所有患者均未出現中度及以上的瓣口反流，1個月時，所有患者均未出現中度及以上的瓣周反流，3年時，僅有1例（2.4%）患者出現中度瓣周反流，余下患者瓣周反流均在微量及以下。左室舒張期末容積由術前的188（140～245）mL顯著減少至術后1個月的170.5（131～210）mL，3年隨訪時進一步減少至147.5（117～202）mL；左室收縮期末容積也可見同樣的減少趨勢，但差異無統計學意義［術前 107（72～151）mL，術后30 d 97（69～155）mL，隨訪3年為 84（62～140）mL，P=0.231］。
在PCR London Valves 2022會議上由Wolfgang Rottbauer教授公開了30例HighLife TSMVR 在歐洲/澳洲的可行性試驗1年臨床隨訪情況。該30例患者中約90%為FMR， HighLife TSMVR手術成功率達90%，在1年時，患者全因死亡率為17%，5例發生危及生命出血（1例發生于30 d至1年隨訪期間），4例（13%）行房間隔缺損封堵，7例（23%）因心衰再入院治療。75%以上的患者在隨訪1年時均保持NYHA Ⅰ/Ⅱ級，生活質量（基于KCCQ）提升明顯。在1年隨訪中，所有患者均未發現左室流出道梗阻的跡象，1年左室流出道平均壓差均值2.2 mm Hg。所有患者在隨訪1年時均保持良好的反流治療效果（1+及以下），無中度或以上的殘余反流情況[24]。同時，國內沛嘉HighLife TMVR（經房間隔二尖瓣置換，TSMVR）系統的多中心注冊臨床試驗已正式啟動，將進一步評估該系統治療中度至重度或重度MR患者的安全性及有效性。
Wild等[25]評估真實世界患者隊列中使用Tendyne經心尖二尖瓣系統進行經導管二尖瓣植入術的30 d預后。其回顧性納入108例手術高危患者。結果顯示手術成功率為96%，所有植入成功的患者MR均≤1+，30 d全因死亡率為12%。在早期臨床隨訪中，MR降低持續，肺動脈壓力顯著降低（52 mm Hg vs. 42 mm Hg，P<0.001），三尖瓣反流嚴重程度顯著降低（P=0.013），心衰癥狀顯著改善（NYHA Ⅰ/Ⅱ級 73%，P<0.001）。在PCR London Valves 2022會議上，Alison Duncan[26]報道了納入了191例中重度MR患者的Tendyne Expanded臨床研究，以評估經導管二尖瓣植入術后1年時患者的臨床結局。結果發現，1年隨訪時，患者全因死亡率30.8%，其中器械相關死亡率15.7%，心衰再入院率為53.4%。MR量較術前明顯減少，1年隨訪時無中度或以上的殘余反流情況，癥狀和生活質量顯著改善，NYHA Ⅰ/Ⅱ級比例（85.9% vs. 29.8%，P<0.0001）、6分鐘步行試驗（304.5 m vs. 254.8 m，P<0.01）、KCCQ評分（70.4分vs. 48.5分，P<0.0001）均較基線時明顯改善。
在TMVR適應證方面，華西醫院陳茂教授團隊成功為1例80歲高齡女性、急性心衰、風濕性心臟病、二尖瓣重度狹窄（有效瓣口面積0.5 mm2）患者實施TMVR[27]，在國際上首次證明在二尖瓣瓣葉嚴重鈣化的風濕性二尖瓣狹窄患者中通過球囊擴張式介入瓣膜進行TMVR（Valve-in-MVC）的可行性，為此類患者帶來了一種新的治療選擇，為TMVR在風濕性二尖瓣狹窄中的應用提供了思路。
3 挑戰與展望
MR是人群中發病率最高的心臟瓣膜病，并且其發病率隨著年齡增加不斷增高，隨著介入治療技術的不斷進展，MR介入治療被認為是繼經導管主動脈瓣置換術后心臟介入治療的一大發展方向，經導管介入治療的方式也給外科手術高危患者提供了手術治療機會。近年來，國內二尖瓣介入治療器械迅猛發展， Dragonfly、Valveclip-M、JensClip、NovaClasp、麒麟系統、ValveClamp系統等TMVr器械以及HighLife、AltaValve等TMVR器械相關的臨床試驗也在如火如荼地展開。雖然目前仍然缺乏大型臨床研究證實多種治療策略或器械的長期安全性和有效性，但是相信隨著不同中心手術經驗的積累、器械的改進，二尖瓣介入治療領域很快會迎來一個百家爭鳴的時代。
然而二尖瓣介入治療同時也存在諸多挑戰。由于二尖瓣自身解剖結構復雜、器械輸送及錨定難度大、術后左室流出道梗阻、人工瓣膜血栓等因素，二尖瓣介入治療器械仍需進一步優化。此外，由于繼發性MR病因復雜，多種因素可能影響MR程度，心臟團隊應為患者制定個體化治療方案，綜合考慮藥物、心臟再同步化治療、射頻消融、手術治療等多種治療方式。其中藥物治療應當得到充分重視，PROVE-HF研究[28]顯示經沙庫巴曲纈沙坦治療后MR程度明顯改善，第6個月3+和4+級患者比例由14.9%降至8.2%（相對降低45%）。因此，在確定對繼發性MR患者進行二尖瓣介入治療前，應確保進行最佳GDMT治療。遺憾的是，我們目前尚不清楚哪些患者可以通過GDMT治療使MR程度得到改善，二尖瓣介入治療前的觀察時間尚不明確，這些影響到現實中二尖瓣介入治療時機的問題仍未得到解決。TMVR作為新興二尖瓣介入治療方式，對于解剖合適的MR患者可有效減輕MR程度，改善預后，然而TMVR因解剖不適合導致的高失敗率是現實臨床工作中不容忽視的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：白琳整理資料，撰寫初稿；陳飛參與資料整理，稿件修改；彭勇、趙振剛對論文進行學術性修改；馮沅、陳茂對論文的關鍵問題進行修改。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是目前最常見的心臟瓣膜病，在一般人群中發病率約為1.7%，75歲以上人群中約為9.3%[1]。既往MR的治療以外科開胸二尖瓣修復或置換手術為主，但隨著近年來經導管介入手術技術及器械的進步，經導管二尖瓣介入治療也逐漸展現其優勢，并讓患者受益。經導管二尖瓣介入治療技術，目前主要分為經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）和經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）兩大類。本文旨在回顧2022年度經導管二尖瓣介入治療的相關進展，并展望經導管二尖瓣治療的未來。
1 經導管二尖瓣修復術
TMVr主要是基于既往外科二尖瓣修復術相關原理，利用介入手段進行治療，包括經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）、經導管二尖瓣瓣環成形術以及人工腱索介入修復術。
1.1 經導管二尖瓣緣對緣修復術
TEER起源于外科二尖瓣緣對緣修復術，是目前循證醫學證據最充足、應用最廣泛、最受認可、最成熟的經導管二尖瓣治療技術，對于退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR）均有一定的治療效果，其安全性、有效性和耐久性也得到了證實。其中MitraClip也是唯一一個獲得中國國家藥品監督管理局、美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲CE認證的經導管二尖瓣修復產品。今年在TEER治療領域，公布的眾多研究成果不僅拓展了MitraClip在不同患者中應用的證據，一些如PASCAL、ValveClamp等新型二尖瓣修復系統也取得了良好的表現。
1.1.1 MitraClip受益人群得到拓展
MitraClip作為目前植入量最大的二尖瓣介入治療器械，在2022年公布了多項研究成果，拓展了TEER在不同特征人群中獲益的證據。
在符合COAPT標準的MR患者的真實世界研究方面，2022年歐洲心臟病學會年會（ESC 2022）上，美國Vanderbilt大學的Kashish Goel教授公布了COAPT PAS研究的結果，評估了真實世界中FMR患者使用MitraClip的安全性和有效性。該研究連續性納入美國406個中心5 000例使用MitraClip的FMR患者，為目前該領域最大的回顧性觀察性真實世界研究。同MitraClip RCT研究相比，真實世界研究中患者基線年齡更大、女性更多、心功能和生活質量更差、MR程度更嚴重、使用指南指導的藥物治療（guideline-directed medical therapy，GDMT）更少、風險更高、研究納入的人群更加復雜。COAPT PAS研究結果顯示，真實世界中MitraClip植入率（98% vs. 98%）、MR改善程度（MR程度降至≤2級 91% vs. 95%）、1年時未發生全因死亡或心力衰竭（心衰）再住院的比例（66.3% vs. 66.5%）均與COAPT RCT研究相似，但手術時間［（142±64）min vs.（163±118）min］與器械植入時間［（63±46）min vs. （83±81）min］更短，基于堪薩斯城心肌病調查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分顯示的生活質量改善狀況更加明顯（Δ=+28分 vs. Δ=+17分），紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級較基線水平改善程度更大（Δ=+63% vs. Δ=+35%），卒中（2.4% vs. 2.9%）、心肌梗死（1.3% vs. 3.2%）、器械血栓（0.1% vs. 0.3%）等不良事件發生率也更低。單瓣葉夾持（1.4% vs. 0.7%）、再次植入瓣膜（3.5% vs. 2.9%）的發生率略高于COAPT RCT研究[2]。
在2022 TVT結構性心臟病峰會（TVT 2022）上，紐約西奈山健康系統的Gilbert Tang教授公布了EXPAND研究的結果，證實了MitraClip治療對不符合COAPT標準的FMR患者的益處。EXPAND研究對比了符合COAPT入組標準的MR患者（CL組）、不符合COAPT標準的中度MR患者（NCL-MMR組）及不符合COAPT標準的晚期心衰患者（NCL-AHF組）在接受MitralClip治療后的情況。結果發現，在1年隨訪時，NCL-MMR組、NCL-AHF組與CL組全因死亡率（19.6% vs. 22.8% vs. 22.6%）、心衰再入院率（25.0% vs. 24.5% vs. 32.6%）差異無統計學意義，而與NCL-AHF組相比，CL組和NCL-MMR組中維持MR≤1+的患者百分比更高（81.3% vs. 86.5% vs. 97.2%）。3個隊列的NYHA分級均較基線時有明顯改善（NYHAⅠ～Ⅱ級 CL： 81% vs. 20%，P<0.001，NCL-MMR：83% vs. 16%，P<0.001；NCL-AHF：81% vs. 20%，P<0.001）；KCCQ生活質量評估顯示CL組（70.6分vs. 46.9分，P<0.001）和NCL-MMR組（68.3分vs. 45.7分，P<0.001）有顯著改善，而NCL-AHF組趨向于提高（65.4分vs. 54.4分，P
2022年美國經導管心血管治療學術會議（TCT 2022）上，Ralph Stephan Von Bardeleben教授公布的EXPAND G4研究結果，確認MitralClip新一代器械MitraClip G4系統治療MR的安全性和有效性。與此前EXPAND研究相比，EXPAND G4研究中DMR患者占比（41.6% vs. 50.5%）和三尖瓣反流3+/4+患者占比（8.1% vs. 21.5%）更低、左室舒張末期容積更小［（140.4±62.1）mL vs. （148.1±71.3）mL］。MitraClip G4系統的器械植入率為98.0%［1141/1164，95%CI（97.1%，98.7%）］，即刻手術成功率為96.2%［1099/1143，95%CI （94.9%，97.2%）］。同時，裝置植入時間（35.0 min vs. 46.0 min）和手術時間（77.0 min vs. 80.0 min）均短于此前EXPAND報道的研究結果[4]。術后30 d隨訪時，患者全因死亡率為1.3%；瓣膜不良事件（單瓣葉夾持）為1.0%；另外，心肌梗死、卒中和器械相關并發癥所致非選擇性心血管手術的發生率分別為0.2%、0.0%和0.9%。91%患者反流程度≤1+，98%患者反流程度≤2+，相較基線時MR程度顯著減輕（P<0.0001）；對于基線時嚴重MR患者（MR≥3+），與此前EXPAND研究結果相比，術后30 d MR≤1+（89% vs. 83%，P=0.02）與無/輕微MR（29% vs. 19%，P<0.0001）患者占比顯著更高；83%的患者NYHA分級達到Ⅰ級與無/輕微MR（29% vs. 19%，P<0.0001）患者占比顯著更高；83%的患者NYHA達Ⅰ/Ⅱ級，NYHA分級及KCCQ評分均得到顯著改善（P<0.0001）。
2022年歐洲心血管介入治療大會（EuroPCR 2022）上更新的Mitra Bridge 注冊研究2年結果，評估了在晚期心衰合并中重度或重度MR患者中，應用MitraClip治療橋接心臟移植治療的安全性及有效性，表明MitraClip治療可幫助患者順利度過心臟移植的等待期，并改善患者移植前的整體狀態。目前該研究已納入20個中心、153例患者。研究的主要終點2年內未發生不良事件（全因死亡、緊急移植或左室輔助設備植入、心衰首次再入院）比率為47% ［95%CI（37.5%，56.5%）］，次要終點2年免除因心衰首次再住院比率為55% ［95%CI（44.5%，64.5%）］。2年內共有48例患者出現81人次因心衰再住院。全組患者中位隨訪時間19（6～37）個月。全因死亡患者13例（9%），其中心源性死亡患者9例（6%）。共有30例（19.5%）患者完成心臟移植，19例（12.5%）患者仍在等待移植中，有32例（21%）患者不再需要心臟移植[5]。
在一些高齡或合并腎功能不全、心源性休克的MR患者中，MitraClip也被證實有助于改善患者預后。Song等[6]評估年齡對COAPT試驗中接受TEER患者結局的影響，其結果表明MitraClip組2年內死亡或心衰再入院的發生率在<74歲［37.3% vs. 64.5%，校正風險比（hazard ratio，HR）=0.41，95%CI（0.29，0.59）］和≥74歲［51.7% vs. 69.6%，校正HR=0.58，95%CI（0.42，0.81）］的患者中均較GDMT組低，且無論在年輕還是老年患者中，使用MitraClip治療后死亡率也持續降低（Pint=0.42）。然而，老年患者接受MitraClip治療與單獨GDMT治療的心衰再入院率降幅較年輕患者更小（Pint=0.03）。年輕和老年患者接受MitraClip治療后，生活質量的改善與GDMT單獨治療后相似。Beohar等[7]則在COAPT試驗確定了合并有嚴重MR心衰患者腎功能不全的影響，以及TEER對新發終末期腎病和腎臟替代治療需求的影響。結果發現無論是否發生腎功能不全，MitraClip與GDMT相比均改善了患者結局（Pint =0.62），并且減少新發終末期腎病［2.9% vs. 8.1%，HR=0.34，95%CI（0.15，0.76），P=0.008］和新發腎臟替代治療的需求［2.5% vs. 7.4%，HR=0.33，95%CI（0.14，0.78），P=0.011］。Simard等[8]探討了接受TEER治療的重度MR合并心源性休克患者的特征和預后，結果顯示85.6%的患者器械植入成功，最終MR分級≤2+（88.2%）和MR下降≥1級（91.4%），在TEER后1年時，器械植入成功降低了全因死亡率［34.6% vs. 55.5%，校正HR=0.49，95%CI（0.41，0.59），P<0.001］以及由死亡或心衰再入院構成的復合終點事件［29.6% vs. 45.2%，校正HR=0.51，95%CI（0.42，0.62），P<0.001］。
心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）是由于心房顫動等原因導致左心房重構、二尖瓣瓣環擴張、房源性瓣葉牽拉等造成MR。同心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）相比，AFMR具有獨特的病理生理機制，TEER用于AFMR患者中的效果不明確，2022年的一些研究結果為TEER在AFMR患者中的應用提供了依據。在EuroPCR 2022會議上，意大利Antonio Popolo Rubbio教授代表The MITRA-TUNE研究組公布了一項關于MitraClip用于治療AFMR患者的早期療效分析研究，為該類患者的治療方式提供了重要依據。這是一項多中心注冊研究，由意大利7家中心連續入選2009—2021年接受TEER治療患者1 135例，其中AFMR患者87例，占7.6%。研究結果表明MVARC定義的操作成功率為97%；院內累計死亡率為2%（2例），院內急性腎損傷發生率為8%，大出血發生率為4.5%；器械成功率為83%，手術成功率為80%，30 d全因死亡率為5%，心源性死亡率為4%；術后即刻約70%的患者MR等級降至1+級，約90%的患者MR等級降至2+級及以下；隨訪期間，約90%的患者心功能恢復至NYHA Ⅱ級及以下，超聲發現左房及瓣環直徑出現明顯重塑改變；2年隨訪發現患者免于全因死亡的存活率為60%，免于心源性死亡的存活率為77%，77%的患者未出現心衰再住院，55%的患者未出現全因死亡或心衰再住院[9]。Doldi等[10]分析了AFMR患者接受TEER治療的結果。結果發現手術成功率（出院時MR≤2+）為87.2%（P<0.001），NYHA心功能分級在隨訪期間顯著改善（NYHAⅡ/Ⅳ級：基線時為86.5%，隨訪時為36.6%；P<0.001）。AFMR患者的2年生存率為70.4%。AFMR、非AFMR和VFMR間的2年生存率差異無統計學意義。Sodhi等[11]也評估了TEER治療AFMR的安全性、超聲心動圖結果和臨床有效性。其納入EXPAND中AFMR患者53例，VFMR患者360例。在AFMR隊列中，TEER顯著降低了術后1年時MR的程度（MR分級均≤ 2級），顯著提高了1年時KCCQ評分［+（26.6±30.5）分，P<0.0001］，并且功能分級相對于基線改善，這與VFMR患者的效果相似［1年時MR分級≤2級的比例為99.5%，KCCQ評分1年時增加（21.23±24.92）分］。兩組的30 d主要不良事件和1年時的瓣葉不良事件均罕見。Tanaka等[12]也證實了TEER是AFMR患者安全可行的治療選擇。其結果顯示在AFMR患者中TEER成功率為94.1%，94例（79.7%）AFMR患者在TEER后MR降至≤1級。住院死亡率為2.5%。此外，在多變量logistic分析中，較大的左心房容積指數和較低的瓣葉瓣環比與AFMR TEER后MR降低至≤1級的發生率較低相關，使用新一代的MitraClip系統（NTR/XTR或G4系統）與MR降低至≤1級的發生率較高相關。
1.1.2 其他TEER器械安全性及有效性研究
PASCAL經導管二尖瓣修復系統克服了現有二尖瓣修復系統的一些內在技術限制，其通過更大、更長的臂，中心封堵網等結構，減少施加在瓣膜組織上的張力，并有能力單獨抓取每個瓣葉，其也獲得了FDA及CE認證。CLASP ⅡD隨機試驗是一項比較PASCAL系統和MitraClip系統在有明顯癥狀的DMR患者中的安全性和有效性的試驗。其評估了外科手術風險較高的3+或4+ DMR患者，并以2∶1（PASCAL∶MitraClip）的比例隨機分組。其結果表明在主要不良事件發生率的主要安全性和有效性終點（3.4% vs. 4.8%）和MR≤2+（96.5% vs. 96.8%）方面，PASCAL系統與MitraClip系統相比具有非劣效性。兩組的功能和生活質量結局均顯著改善（P<0.05）。PASCAL組較MitraClip組出院至6個月時維持MR≤1+的患者比例更高（PASCAL 87.2%和83.7%，與出院時比較P=0.317；MitraClip：88.5%和71.2%，與出院時比較P=0.003）[13]。PASCALⅡD研究則入選的是CLASPⅡD研究中不適合MitraClip解剖的患者共98例，手術成功率92.9%，隨訪6個月時，患者生存率93.7%，并有顯著和持續的MR減少（92.4% MR≤2+），癥狀和生活質量顯著改善，NYHA Ⅰ/Ⅱ級比例（84.2% vs. 31.6%，P<0.001）、KCCQ評分（72分vs. 65分，P<0.001）均較基線時明顯改善[14]。Lurz[15]在2022年倫敦心臟瓣膜病介入治療會議（PCR London Valves 2022）上也公布了MiCLASP研究1年的隨訪結果，評估PASCAL在MR≥2+患者中的安全性和有效性。其結果發現，在術后1年時，患者的全因死亡率為10.7%，其中心血管死亡率為7.8%，心衰再入院率為11.8%，瓣膜不良事件（單瓣葉夾持）發生率為1.8%。MR量明顯減少，99%的患者MR≤2+，83%的患者MR≤1+。心功能和生活質量得到明顯改善，70%的患者NYHA Ⅰ/Ⅱ級，KCCQ評分（68 分vs. 54分，P<0.001）、EQ-5D-5L評分（63分 vs. 55分，P<0.001）也明顯升高。DMR和FMR的亞組分析也得到了相似的結論。同時，Spargias[16]也在此次會議上公布了CLASP研究3年的隨訪結果。在3年的隨訪中，患者全因死亡率為22.6%，心衰再入院率為24.2%，MR明顯減少，93%的患者MR≤2+，70%的患者MR≤1+，左室舒張末期容積較前減小（140 mL vs. 181 mL ，P<0.001），改善了左室重構，心功能和生活質量得到明顯改善，89%的患者NYHA Ⅰ/Ⅱ級，FMR和DMR患者也均有陽性結果。
1.1.3 TEER術后預后評分系統
盡管TEER最初是作為手術高危患者的手術替代方案，但隨著大規模臨床經驗的積累，TEER已成為FMR的一線介入治療方案，以及手術風險高的DMR的二線治療方案。然而，TEER干預后仍有相當比例的患者出現臨床事件。因此，對這一人群進行更好的特征確定和分層可能有助于區分可能獲得臨床獲益的患者和可能無效的患者。來自手術患者的預測圍手術期死亡率的評分（如EuroSCOREⅡ和STS評分）在TEER人群中分層能力尚不令人滿意。為篩選出可能因TEER手術獲益的患者，Raposeiras-Roubin等建立并驗證了一個用戶友好的評分（MitraScore），以預測接受TEER患者的死亡風險。MitraScore包含8個在隨訪期間死亡的獨立預測因素：年齡≥75歲、貧血、腎小球濾過率<60 mL/（min·1.73 m2）、左室射血分數<40%、外周動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病、高利尿劑量以及未使用腎素-血管緊張素系統抑制劑治療，每個獨立預測因子記1分（c統計量 0.70）。MitraScore評分每增加1分，死亡的相對風險增加55%［HR=1.55，95%CI（1.44，1.67），P<0.001］。死亡率預測的區分度和校準度均優于EuroSCOREⅡ（c統計量0.61）或STS評分（c統計量0.57）[17]。MitraScore在驗證隊列中也保持了足夠的性能（c統計量 0.66）。該評分還可預測心衰再住院，并與臨床改善的概率相關。
1.2 經導管二尖瓣瓣環縮減術、腱索修復術
外科經皮導管二尖瓣瓣環縮減術可分為直接環縮和間接環縮兩大類。直接環縮常見手段是通過導管在瓣環處放置可調節人工瓣環帶，使其瓣環直徑縮小達到治療目的，DragonRing是中國首款模擬心臟外科房室瓣瓣環環縮技術，完全自主研發的經股靜脈介入瓣環成形系統，可用于因瓣環擴張導致瓣葉對合高度缺失的FMR、功能性三尖瓣反流患者。2022年10月28日，四川大學華西醫院心臟內科陳茂教授帶領的多學科心臟團隊成功應用經股靜脈DragonRing系統完成全球首例人體植入手術。術后即刻MR程度下降到1+，左房肺靜脈逆流消失，二尖瓣平均跨瓣壓差為2 mm Hg，二尖瓣瓣口面積未見明顯狹窄，冠狀動脈血流通暢，術后4 d，患者復查經胸超聲心動圖檢查及CT檢查，超聲測得環縮后MR程度降至1+，對合緣高度由術前1.6 mm增加至術后3.8 mm，瓣葉瓣環比由術前1.1增加至1.6，提高45%，二尖瓣瓣口面積2.8 cm2。CT成像測得二尖瓣瓣環面積下降近22%，瓣環前后徑由術前29.3 mm下降至24.5 mm，減小16%，縮環效果顯著。三尖瓣反流由術前2+降低至1+，肺動脈高壓較術前無明顯改變。
人工腱索植入的設計理念最初基于外科腱索置換術，今年AzeemLatib教授利用NeoChord NeXuS系統完成了全球首例經導管經房間隔人工腱索植入術。 NeoChord NeXuS系統使用28F導管從股靜脈穿刺房間隔進入左心房，瓣葉捕捉由心臟超聲引導和光感傳感器確認，多根腱索可以經獨立的環結連接到單個乳頭肌上，在實時彩色心臟多普勒引導下調節腱索緊張度使二尖瓣復位至最佳位置[18]。該首例人體手術證明了NeoChord NeXuS系統經導管穿房間隔植入腱索修復二尖瓣生理功能的可行性。與外科手術類似，該項技術通過乳頭肌錨定和腱索植入恢復心臟的結構，并具有不停跳操作和調節腱索緊張度的優勢。他可能還具有解決前、后瓣葉病變的作用。這種經房間隔導管介入治療可能是治療單純瓣膜疾病的一種可行的替代方法，具有良好的風險效益比。
2 經導管二尖瓣置換術
TMVR是近年來快速發展起來的一種治療癥狀性MR的方法。與TEER相比，TMVR的主要潛在受益是完全消除MR。按照自體二尖瓣的情況，TMVR可分為自體瓣中瓣（ViV）、環中瓣（ViR）、二尖瓣環鈣化（mitral annular calcification，MAC）環中瓣（ViMAC）、自體瓣中瓣4個類別。然而前3個技術主要依靠既往人工生物瓣的瓣環、成形環或者鈣化的自身二尖瓣環作為固定支撐，人群中所占比例較小，不能代表真正意義上的MR患者。自體瓣中瓣作為真正意義上的TMVR技術，近年來克服諸多技術和理念問題，涌現出眾多器械并取得了長足進展[19]。
MITRAL試驗是第一項使用球囊擴張主動脈經導管心臟瓣膜對ViMAC、MViR和 MViV進行的前瞻性研究。Eleid等[20]在JACC上發表了其2年隨訪的結果：共納入91例患者（ViMAC組31例，MViR組30例，MViV組30例），2年全因死亡率分別為39.3%、50%和6.7%，NYHA Ⅰ/Ⅱ級患者分別為66.7%、65%和85%，二尖瓣平均跨瓣壓差分別為（5.6±2.0）mm Hg、（6.5±2.7）mm Hg和（6.9±2.4）mm Hg，2年時患者二尖瓣關閉不全程度均為輕度及以下。結果表明，在經過選擇的重度MAC、瓣環成形術失敗和生物假體MV功能障礙患者中，使用球囊擴張主動脈經導管心臟瓣膜與2年隨訪時癥狀、生活質量改善和人工瓣膜穩定相關。MViV患者效果最佳，顯著優于ViMAC和MViR組。
CHOICE-MI登記系統包括迄今接受TMVR治療數量最多的患者，證實了使用包含10個專用器械在內的TMVR手術可在1年時實現可預測的MR減輕和持續的功能改善。其結果表明，在 229例（30.7%）使用10種不同的專用設備行TMVR患者中，隨訪1年時95.2%的患者有殘余MR≤1+，39.2%接受TMVR治療的患者發生了全因死亡或心衰再住院。在因左室流出道梗阻、瓣環尺寸、小左室、二尖瓣環鈣化等原因不符合TMVR條件的患者（517例，69.3%）中，挽救性TEER（216例，29.0%）、高危手術（62例，8.3%）和藥物治療（240例，32.2%）后殘留MR≤1+的比例分別為37.2%、100.0%和2.4%，隨訪1年時主要終點發生率分別為28.8%、42.9%和47.9%[21]。
在TCT 2022大會上，來自俄勒岡健康與科學大學的Firas Zahr教授匯報了經股入路Intrepid EFS研究及經心尖入路Intrepid Pilot研究的中期結果，為TMVR手術的安全性和有效性再次帶來了一份強有力的循證醫學證據。Intrepid EFS研究納入了30例中重度MR患者，其中DMR占比60%，FMR占比約40%，中位年齡80歲，67%為男性，中位STS評分 4.7%，中位手術時間42.5 min，30例患者中1例患者由于釋放后的瓣膜移位中轉開胸，29例患者手術成功。根據30例患者30 d及15例患者1年隨訪結果顯示，中位隨訪時間為7.2個月，30 d和隨訪1年時均無患者出現死亡或卒中及短暫性腦缺血發作，主要血管并發癥發生率為27%。心衰發生率在30 d和1年時分別為0%和9%。MR較基線顯著改善，隨訪1年時91%的患者無或者僅有微量MR，9%的患者有輕度MR，全部無或者僅有微量瓣周反流，二尖瓣跨瓣壓差呈現下降趨勢，中位數由30 d的5.0 mm Hg下降至1年的4.3 mm Hg。NYHA分級和生活質量持續改善，隨訪1年時，全部患者的NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級[22]。Intrepid Pilot研究[23]也更新了其研究中期超聲心動圖的結果。在分析的42例患者中，DMR占26.2%，FMR占66.7%，混合性占7.1%，中位年齡74.5歲，男性占59.5%，中位STS評分 4.8%。隨訪1個月和3年時，所有患者均未出現中度及以上的瓣口反流，1個月時，所有患者均未出現中度及以上的瓣周反流，3年時，僅有1例（2.4%）患者出現中度瓣周反流，余下患者瓣周反流均在微量及以下。左室舒張期末容積由術前的188（140～245）mL顯著減少至術后1個月的170.5（131～210）mL，3年隨訪時進一步減少至147.5（117～202）mL；左室收縮期末容積也可見同樣的減少趨勢，但差異無統計學意義［術前 107（72～151）mL，術后30 d 97（69～155）mL，隨訪3年為 84（62～140）mL，P=0.231］。
在PCR London Valves 2022會議上由Wolfgang Rottbauer教授公開了30例HighLife TSMVR 在歐洲/澳洲的可行性試驗1年臨床隨訪情況。該30例患者中約90%為FMR， HighLife TSMVR手術成功率達90%，在1年時，患者全因死亡率為17%，5例發生危及生命出血（1例發生于30 d至1年隨訪期間），4例（13%）行房間隔缺損封堵，7例（23%）因心衰再入院治療。75%以上的患者在隨訪1年時均保持NYHA Ⅰ/Ⅱ級，生活質量（基于KCCQ）提升明顯。在1年隨訪中，所有患者均未發現左室流出道梗阻的跡象，1年左室流出道平均壓差均值2.2 mm Hg。所有患者在隨訪1年時均保持良好的反流治療效果（1+及以下），無中度或以上的殘余反流情況[24]。同時，國內沛嘉HighLife TMVR（經房間隔二尖瓣置換，TSMVR）系統的多中心注冊臨床試驗已正式啟動，將進一步評估該系統治療中度至重度或重度MR患者的安全性及有效性。
Wild等[25]評估真實世界患者隊列中使用Tendyne經心尖二尖瓣系統進行經導管二尖瓣植入術的30 d預后。其回顧性納入108例手術高危患者。結果顯示手術成功率為96%，所有植入成功的患者MR均≤1+，30 d全因死亡率為12%。在早期臨床隨訪中，MR降低持續，肺動脈壓力顯著降低（52 mm Hg vs. 42 mm Hg，P<0.001），三尖瓣反流嚴重程度顯著降低（P=0.013），心衰癥狀顯著改善（NYHA Ⅰ/Ⅱ級 73%，P<0.001）。在PCR London Valves 2022會議上，Alison Duncan[26]報道了納入了191例中重度MR患者的Tendyne Expanded臨床研究，以評估經導管二尖瓣植入術后1年時患者的臨床結局。結果發現，1年隨訪時，患者全因死亡率30.8%，其中器械相關死亡率15.7%，心衰再入院率為53.4%。MR量較術前明顯減少，1年隨訪時無中度或以上的殘余反流情況，癥狀和生活質量顯著改善，NYHA Ⅰ/Ⅱ級比例（85.9% vs. 29.8%，P<0.0001）、6分鐘步行試驗（304.5 m vs. 254.8 m，P<0.01）、KCCQ評分（70.4分vs. 48.5分，P<0.0001）均較基線時明顯改善。
在TMVR適應證方面，華西醫院陳茂教授團隊成功為1例80歲高齡女性、急性心衰、風濕性心臟病、二尖瓣重度狹窄（有效瓣口面積0.5 mm2）患者實施TMVR[27]，在國際上首次證明在二尖瓣瓣葉嚴重鈣化的風濕性二尖瓣狹窄患者中通過球囊擴張式介入瓣膜進行TMVR（Valve-in-MVC）的可行性，為此類患者帶來了一種新的治療選擇，為TMVR在風濕性二尖瓣狹窄中的應用提供了思路。
3 挑戰與展望
MR是人群中發病率最高的心臟瓣膜病，并且其發病率隨著年齡增加不斷增高，隨著介入治療技術的不斷進展，MR介入治療被認為是繼經導管主動脈瓣置換術后心臟介入治療的一大發展方向，經導管介入治療的方式也給外科手術高危患者提供了手術治療機會。近年來，國內二尖瓣介入治療器械迅猛發展， Dragonfly、Valveclip-M、JensClip、NovaClasp、麒麟系統、ValveClamp系統等TMVr器械以及HighLife、AltaValve等TMVR器械相關的臨床試驗也在如火如荼地展開。雖然目前仍然缺乏大型臨床研究證實多種治療策略或器械的長期安全性和有效性，但是相信隨著不同中心手術經驗的積累、器械的改進，二尖瓣介入治療領域很快會迎來一個百家爭鳴的時代。
然而二尖瓣介入治療同時也存在諸多挑戰。由于二尖瓣自身解剖結構復雜、器械輸送及錨定難度大、術后左室流出道梗阻、人工瓣膜血栓等因素，二尖瓣介入治療器械仍需進一步優化。此外，由于繼發性MR病因復雜，多種因素可能影響MR程度，心臟團隊應為患者制定個體化治療方案，綜合考慮藥物、心臟再同步化治療、射頻消融、手術治療等多種治療方式。其中藥物治療應當得到充分重視，PROVE-HF研究[28]顯示經沙庫巴曲纈沙坦治療后MR程度明顯改善，第6個月3+和4+級患者比例由14.9%降至8.2%（相對降低45%）。因此，在確定對繼發性MR患者進行二尖瓣介入治療前，應確保進行最佳GDMT治療。遺憾的是，我們目前尚不清楚哪些患者可以通過GDMT治療使MR程度得到改善，二尖瓣介入治療前的觀察時間尚不明確，這些影響到現實中二尖瓣介入治療時機的問題仍未得到解決。TMVR作為新興二尖瓣介入治療方式，對于解剖合適的MR患者可有效減輕MR程度，改善預后，然而TMVR因解剖不適合導致的高失敗率是現實臨床工作中不容忽視的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：白琳整理資料，撰寫初稿；陳飛參與資料整理，稿件修改；彭勇、趙振剛對論文進行學術性修改；馮沅、陳茂對論文的關鍵問題進行修改。