急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是心臟手術后常見且嚴重的一種并發癥，已被證明與患者死亡率增加和住院時間延長相關[1-5]。老年患者或疑似冠心病患者在心臟手術前常需要接受冠狀動脈（冠脈）造影檢查以評估冠脈病變。碘造影劑可導致腎臟血管網收縮并引起腎髓質缺血缺氧，進而增加腎內氧自由基產生，對腎臟產生毒性作用[6-8]。據統計，冠脈造影誘導的AKI發生率在2%～20%，而老年人（年齡≥75歲）由于多種合并癥AKI的風險會進一步增加，總體而言造影劑誘導已經成為AKI的第三大病因[5, 7, 9]。心臟外科手術導致全身炎癥反應水平升高，體外循環期間和之后的血流動力學擾動、泵內循環的細胞毒性作用和缺血介導的氧化應激，都會加重術后腎臟負擔導致AKI的發生[10-14]。因此，心臟手術前短期內行冠脈造影可能進一步增加術后AKI發生的風險。本研究旨在探究術前冠脈造影距心臟手術的間隔時間與術后AKI發生率及患者預后的關聯，并初步分析常見心外科手術術前行冠脈造影與術后AKI的關系。
1 資料與方法
1.1 患者篩選
選取2015年1月—2019年4月在西安交通大學第一附屬醫院心血管外科行外科手術的患者作為研究對象。主要手術類型有：冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG），指征主要為心絞痛經內科或介入治療無法緩解嚴重影響生活，冠脈造影發現冠脈主干或主要分支狹窄且有心肌缺血征象等；瓣膜置換術，指征主要為：嚴重的瓣膜反流或關閉不全導致心功能下降至Ⅱ級及以上。其他手術包括房間隔缺損修補術、室間隔缺損修補術、卵圓孔修補術等。患者入組標準包括：年齡＞18周歲，術前30 d內接受過冠脈造影檢查，且術前不合并慢性腎功能不全。本研究屬回顧性研究，無法獲取每例患者造影劑使用準確劑量，所使用造影劑體積一般在30～100 mL，對于慢性完全閉塞病變，體積可達150 mL；冠脈造影按照標準流程執行。
1.2 數據收集
心臟手術后AKI的進展為研究的主要結果變量。根據KDIGO標準定義術后7 d內發生的AKI，即：AKI 1期，血肌酐（serum creatinine, sCr）升高達基礎值的1.5～1.9倍，或術后48 h升高值≥26.5 μmol/L；AKI 2期，sCr升高達基礎值2.0～2.9倍；AKI 3期，sCr升高超過基礎值3.0倍，或升高值≥353.6 μmol/L，或開始腎臟替代治療。同時記錄術后7 d內腎功檢測中胱抑素C的最大值，作為評價腎損傷的輔助指標。基本信息包括：年齡、性別、體重指數（body mass index, BMI）、吸煙史、高血壓、糖尿病、心肌梗死、不穩定心絞痛、紐約心功能分級、慢性阻塞性肺疾病、外周動脈疾病、既往腦血管疾病；臨床檢測指標包括：左室射血分數、術前及術后血清肌酐、預計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、術后胱抑素C及術前血紅蛋白；手術數據包括冠脈造影距心臟手術間隔時間（＜24 h、24～48 h、48～72 h和＞72 h）、手術類型（不停跳CABG、停跳CABG、瓣膜手術、瓣膜+CABG和其他手術）、體外循環時間、心臟阻斷時間、體外循環期間最低紅細胞壓積；臨床預后數據包括：ICU住院時間、術后住院時間、死亡率、術后主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）使用和術后連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）使用。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。患者基本臨床特征、各類手術及冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系、患者臨床預后分析中，計量資料中服從正態分布的變量以均數±標準差（
±s）表示，兩組間差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗；計量資料中不服從正態分布的變量采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］描述，兩組間差異比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數（率）表示，兩組間差異比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率進行比較。心臟手術后發生AKI的相關危險因素分析采用多因素logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審查，批準編號：XJTU1AF2023LSK-238。
2 結果
2.1 影響心臟手術后發生AKI的單因素及多因素分析
納入1 112例患者。心臟手術前行冠脈造影患者的基線特征如表1所示，患者年齡為61（55，66）歲，63%為男性，其中454例（40.8%）的患者在術后發生AKI，AKI 2～3期占比11.9%。單因素分析提示高齡、高BMI、心肌梗死史、不穩定性心絞痛史、慢性阻塞性肺疾病、術前低eGFR、術前低血紅蛋白、冠脈造影距手術間隔時間、特別是間隔時間<24 h的患者術后更易發生AKI（P<0.05）；見表1。進一步行多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、BMI及冠脈造影距手術間隔時間<24 h是術后發生AKI的獨立危險因素（P<0.05）；見表2。
表1
患者基本臨床特征［M（P25，P75）/例（%）］
表2
心臟手術后發生AKI的多因素分析
2.2 手術類型對術后AKI的影響
心臟手術類型對術后AKI的影響如表3所示，各類手術類型的AKI發生率存在顯著差異（P<0.001）。總的來說，行瓣膜手術患者術后發生AKI的風險大于行CABG者。對于行不停跳CABG患者，無論AKI發生率或是AKI 1期和2～3期的比率均低于其他手術類型。相反，同時接受瓣膜和CABG的患者術后AKI發生率較高。術前24 h內接受冠脈造影的患者也存在同樣情況。
表3
心臟各類手術術后AKI發生率［例/M（P25，P75）/例（%）］
2.3 冠脈造影距手術間隔時間對術后AKI的影響
在本研究中，患者術前冠脈造影和心臟外科手術間隔時間中位數為4 d，其中術后發生AKI的患者其間隔時間比未發生AKI的患者短（中位數4 d vs. 5 d，P<0.001，表1）。由表4可見，術前24 h內接受冠脈造影的患者術后AKI的發生率高于＞24 h組（49.3% vs. 38.7%， P=0.004）。AKI的發生率隨術前冠脈造影距手術間隔時間延長而降低。
表4
冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系［例/M（P25，P75）/例（%）］
2.4 臨床預后
發生AKI的患者住院死亡率為2.4%，未發生患者為1.4%（P=0.190）。但發生AKI的患者術后住院時間中位數比未發生AKI的患者延長2 d（P<0.001）。不同時間間隔組患者的住院預后如表5所示，在心臟外科手術前24 h內行冠脈造影不會延長患者ICU住院時間和術后住院時間，亦不會增加術后腎功能衰竭或死亡的風險。
表5
臨床預后［M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
在本研究中，我們共納入了1 112例心臟手術前30 d內接受冠脈造影檢查的患者。結果表明，術前24 h內接受冠脈造影可顯著增加患者術后AKI的發生風險，但對于ICU住院時間、術后住院時間、腎功能衰竭及住院死亡率均無影響。此外，患者接受瓣膜手術聯合或不聯合CABG的其發生AKI的風險均高于單純行CABG的患者。
AKI的診斷標準均是基于血清肌酐和尿量的變化，然而尿量的影響因素過多，血清肌酐的明顯變化可能要到腎損傷48～72 h后才會出現，會延遲AKI的診斷[15-16]。因此，胱抑素C作為一種更敏感和高度特異性的生物標記物，被引入臨床作為診斷腎損傷的輔助指標[17-18]。本研究中胱抑素C水平的變化趨勢和AKI的發生基本一致。
雖然已有研究報道了冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系，但由于納入人群和手術類型的差異，目前尚無統一結論。Ranucci等[19]回顧性分析了4 440例在同一天內接受冠脈造影和心臟手術的患者，發現手術日當天行冠脈造影是術后發生AKI 2～3期的獨立危險因素；在限制手術日行冠脈造影檢查后，AKI的發生率降低了42%。Tecson等[20]對965例患者進行分析，認為冠脈造影與心臟手術間隔超過1 d對術后30 d及1年的心腎不良事件表現出保護作用，特別是對診斷為造影劑所致AKI的患者。但Liu等[21]在回顧性分析813例患者后則發現，冠脈造影與心臟手術間隔＜7 d對手術相關AKI發生率及預后無影響，這與本研究的結論不符。推測與該研究討論的間隔時間過長有關。一般來說，大約97%的碘化造影劑在24 h內以尿液形式排出，在48～72 h內基本完全排出體外[8]。因此，理論上冠脈造影術后24 h內發生AKI的可能性較大。在本研究中，術前24 h內接受冠脈造影的患者AKI的發生率較＞24 h的患者高10.6%（P=0.004）。在亞組中，<24 h組的AKI總發生率和AKI 1期發生率明顯高于其他組。值得注意的是，在瓣膜聯合CABG前24 h內進行冠脈造影可顯著增加術后AKI的發生風險。據報道，AKI與心臟直視手術后住院時間增加和死亡率增加密切有關[22]。在本研究中，多數心臟手術后AKI患者在術后12 d內自行恢復，但發生AKI的患者住院時間比未發生AKI的患者長2 d。
本隊列中心臟術后發生AKI的獨立危險因素包括高齡、高BMI和術前冠脈造影距心臟手術間隔時間＜24 h。Borde等[23]對900例患者進行分析后，認為冠脈造影與不停跳CABG間隔≤7 d并不會增加術后AKI的發生，除非患者術前即存在腎功能異常（肌酐清除率<50mL/min）。Kim等[24]分析了2 371例行CABG的患者，補充說明冠脈造影與停跳CABG間隔較短會增加患者術后AKI的風險。本研究也發現不停跳CABG患者術后AKI的發生率僅為26.4%，明顯低于停跳CABG患者的發生率33.9%。體外循環時間和心臟阻斷時間通常也被認為與心臟手術后AKI相關[25-26]。Karim等[27]的研究發現相比于體外循環時間＜70 min組，體外循環時間70～140 min組和＞140 min組其術后AKI的發生風險分別增加4.76倍和6.30倍。本中心手術中在心臟血流開放后采取了適當縮短體外循環并循時間的策略，以縮短體外循環時間，進而一定程度上減輕全身炎癥反應。這可能導致在該研究的多因素分析中體外循環時間并不是術后AKI發生的獨立危險因素。
綜上所述，心臟外科手術后AKI是一個多因素導致的并發癥，大多數已知的危險因素是不可改變的。盡管如此，控制可改變的危險因素可以減少AKI的發生。本研究的結果表明，心臟外科手術術前24 h內接受冠脈造影是術后發生AKI的獨立危險因素，且心臟手術后AKI的發生延長了患者住院時間。因此，我們建議避免在冠脈造影術后24 h內行心臟外科手術，尤其是對于行瓣膜聯合CABG的患者。
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻：趙長纓論文設計、數據整理與分析、論文初稿撰寫與修改；李靜、劉淼淼、劉雯雁：數據收集、整理與分析；閆煬、師桃、李勇新：研究指導、論文審閱與修改、經費支持；鄭幸龍：課題設計、初稿撰寫、論文修改。
急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是心臟手術后常見且嚴重的一種并發癥，已被證明與患者死亡率增加和住院時間延長相關[1-5]。老年患者或疑似冠心病患者在心臟手術前常需要接受冠狀動脈（冠脈）造影檢查以評估冠脈病變。碘造影劑可導致腎臟血管網收縮并引起腎髓質缺血缺氧，進而增加腎內氧自由基產生，對腎臟產生毒性作用[6-8]。據統計，冠脈造影誘導的AKI發生率在2%～20%，而老年人（年齡≥75歲）由于多種合并癥AKI的風險會進一步增加，總體而言造影劑誘導已經成為AKI的第三大病因[5, 7, 9]。心臟外科手術導致全身炎癥反應水平升高，體外循環期間和之后的血流動力學擾動、泵內循環的細胞毒性作用和缺血介導的氧化應激，都會加重術后腎臟負擔導致AKI的發生[10-14]。因此，心臟手術前短期內行冠脈造影可能進一步增加術后AKI發生的風險。本研究旨在探究術前冠脈造影距心臟手術的間隔時間與術后AKI發生率及患者預后的關聯，并初步分析常見心外科手術術前行冠脈造影與術后AKI的關系。
1 資料與方法
1.1 患者篩選
選取2015年1月—2019年4月在西安交通大學第一附屬醫院心血管外科行外科手術的患者作為研究對象。主要手術類型有：冠脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG），指征主要為心絞痛經內科或介入治療無法緩解嚴重影響生活，冠脈造影發現冠脈主干或主要分支狹窄且有心肌缺血征象等；瓣膜置換術，指征主要為：嚴重的瓣膜反流或關閉不全導致心功能下降至Ⅱ級及以上。其他手術包括房間隔缺損修補術、室間隔缺損修補術、卵圓孔修補術等。患者入組標準包括：年齡＞18周歲，術前30 d內接受過冠脈造影檢查，且術前不合并慢性腎功能不全。本研究屬回顧性研究，無法獲取每例患者造影劑使用準確劑量，所使用造影劑體積一般在30～100 mL，對于慢性完全閉塞病變，體積可達150 mL；冠脈造影按照標準流程執行。
1.2 數據收集
心臟手術后AKI的進展為研究的主要結果變量。根據KDIGO標準定義術后7 d內發生的AKI，即：AKI 1期，血肌酐（serum creatinine, sCr）升高達基礎值的1.5～1.9倍，或術后48 h升高值≥26.5 μmol/L；AKI 2期，sCr升高達基礎值2.0～2.9倍；AKI 3期，sCr升高超過基礎值3.0倍，或升高值≥353.6 μmol/L，或開始腎臟替代治療。同時記錄術后7 d內腎功檢測中胱抑素C的最大值，作為評價腎損傷的輔助指標。基本信息包括：年齡、性別、體重指數（body mass index, BMI）、吸煙史、高血壓、糖尿病、心肌梗死、不穩定心絞痛、紐約心功能分級、慢性阻塞性肺疾病、外周動脈疾病、既往腦血管疾病；臨床檢測指標包括：左室射血分數、術前及術后血清肌酐、預計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、術后胱抑素C及術前血紅蛋白；手術數據包括冠脈造影距心臟手術間隔時間（＜24 h、24～48 h、48～72 h和＞72 h）、手術類型（不停跳CABG、停跳CABG、瓣膜手術、瓣膜+CABG和其他手術）、體外循環時間、心臟阻斷時間、體外循環期間最低紅細胞壓積；臨床預后數據包括：ICU住院時間、術后住院時間、死亡率、術后主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）使用和術后連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）使用。
1.3 統計學方法
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。患者基本臨床特征、各類手術及冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系、患者臨床預后分析中，計量資料中服從正態分布的變量以均數±標準差（±s）表示，兩組間差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗；計量資料中不服從正態分布的變量采用中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］描述，兩組間差異比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數（率）表示，兩組間差異比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率進行比較。心臟手術后發生AKI的相關危險因素分析采用多因素logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審查，批準編號：XJTU1AF2023LSK-238。
2 結果
2.1 影響心臟手術后發生AKI的單因素及多因素分析
納入1 112例患者。心臟手術前行冠脈造影患者的基線特征如表1所示，患者年齡為61（55，66）歲，63%為男性，其中454例（40.8%）的患者在術后發生AKI，AKI 2～3期占比11.9%。單因素分析提示高齡、高BMI、心肌梗死史、不穩定性心絞痛史、慢性阻塞性肺疾病、術前低eGFR、術前低血紅蛋白、冠脈造影距手術間隔時間、特別是間隔時間<24 h的患者術后更易發生AKI（P<0.05）；見表1。進一步行多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、BMI及冠脈造影距手術間隔時間<24 h是術后發生AKI的獨立危險因素（P<0.05）；見表2。
表1
患者基本臨床特征［M（P25，P75）/例（%）］
表2
心臟手術后發生AKI的多因素分析
2.2 手術類型對術后AKI的影響
心臟手術類型對術后AKI的影響如表3所示，各類手術類型的AKI發生率存在顯著差異（P<0.001）。總的來說，行瓣膜手術患者術后發生AKI的風險大于行CABG者。對于行不停跳CABG患者，無論AKI發生率或是AKI 1期和2～3期的比率均低于其他手術類型。相反，同時接受瓣膜和CABG的患者術后AKI發生率較高。術前24 h內接受冠脈造影的患者也存在同樣情況。
表3
心臟各類手術術后AKI發生率［例/M（P25，P75）/例（%）］
2.3 冠脈造影距手術間隔時間對術后AKI的影響
在本研究中，患者術前冠脈造影和心臟外科手術間隔時間中位數為4 d，其中術后發生AKI的患者其間隔時間比未發生AKI的患者短（中位數4 d vs. 5 d，P<0.001，表1）。由表4可見，術前24 h內接受冠脈造影的患者術后AKI的發生率高于＞24 h組（49.3% vs. 38.7%， P=0.004）。AKI的發生率隨術前冠脈造影距手術間隔時間延長而降低。
表4
冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系［例/M（P25，P75）/例（%）］
2.4 臨床預后
發生AKI的患者住院死亡率為2.4%，未發生患者為1.4%（P=0.190）。但發生AKI的患者術后住院時間中位數比未發生AKI的患者延長2 d（P<0.001）。不同時間間隔組患者的住院預后如表5所示，在心臟外科手術前24 h內行冠脈造影不會延長患者ICU住院時間和術后住院時間，亦不會增加術后腎功能衰竭或死亡的風險。
表5
臨床預后［M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
在本研究中，我們共納入了1 112例心臟手術前30 d內接受冠脈造影檢查的患者。結果表明，術前24 h內接受冠脈造影可顯著增加患者術后AKI的發生風險，但對于ICU住院時間、術后住院時間、腎功能衰竭及住院死亡率均無影響。此外，患者接受瓣膜手術聯合或不聯合CABG的其發生AKI的風險均高于單純行CABG的患者。
AKI的診斷標準均是基于血清肌酐和尿量的變化，然而尿量的影響因素過多，血清肌酐的明顯變化可能要到腎損傷48～72 h后才會出現，會延遲AKI的診斷[15-16]。因此，胱抑素C作為一種更敏感和高度特異性的生物標記物，被引入臨床作為診斷腎損傷的輔助指標[17-18]。本研究中胱抑素C水平的變化趨勢和AKI的發生基本一致。
雖然已有研究報道了冠脈造影距心臟手術間隔時間與術后AKI的關系，但由于納入人群和手術類型的差異，目前尚無統一結論。Ranucci等[19]回顧性分析了4 440例在同一天內接受冠脈造影和心臟手術的患者，發現手術日當天行冠脈造影是術后發生AKI 2～3期的獨立危險因素；在限制手術日行冠脈造影檢查后，AKI的發生率降低了42%。Tecson等[20]對965例患者進行分析，認為冠脈造影與心臟手術間隔超過1 d對術后30 d及1年的心腎不良事件表現出保護作用，特別是對診斷為造影劑所致AKI的患者。但Liu等[21]在回顧性分析813例患者后則發現，冠脈造影與心臟手術間隔＜7 d對手術相關AKI發生率及預后無影響，這與本研究的結論不符。推測與該研究討論的間隔時間過長有關。一般來說，大約97%的碘化造影劑在24 h內以尿液形式排出，在48～72 h內基本完全排出體外[8]。因此，理論上冠脈造影術后24 h內發生AKI的可能性較大。在本研究中，術前24 h內接受冠脈造影的患者AKI的發生率較＞24 h的患者高10.6%（P=0.004）。在亞組中，<24 h組的AKI總發生率和AKI 1期發生率明顯高于其他組。值得注意的是，在瓣膜聯合CABG前24 h內進行冠脈造影可顯著增加術后AKI的發生風險。據報道，AKI與心臟直視手術后住院時間增加和死亡率增加密切有關[22]。在本研究中，多數心臟手術后AKI患者在術后12 d內自行恢復，但發生AKI的患者住院時間比未發生AKI的患者長2 d。
本隊列中心臟術后發生AKI的獨立危險因素包括高齡、高BMI和術前冠脈造影距心臟手術間隔時間＜24 h。Borde等[23]對900例患者進行分析后，認為冠脈造影與不停跳CABG間隔≤7 d并不會增加術后AKI的發生，除非患者術前即存在腎功能異常（肌酐清除率<50mL/min）。Kim等[24]分析了2 371例行CABG的患者，補充說明冠脈造影與停跳CABG間隔較短會增加患者術后AKI的風險。本研究也發現不停跳CABG患者術后AKI的發生率僅為26.4%，明顯低于停跳CABG患者的發生率33.9%。體外循環時間和心臟阻斷時間通常也被認為與心臟手術后AKI相關[25-26]。Karim等[27]的研究發現相比于體外循環時間＜70 min組，體外循環時間70～140 min組和＞140 min組其術后AKI的發生風險分別增加4.76倍和6.30倍。本中心手術中在心臟血流開放后采取了適當縮短體外循環并循時間的策略，以縮短體外循環時間，進而一定程度上減輕全身炎癥反應。這可能導致在該研究的多因素分析中體外循環時間并不是術后AKI發生的獨立危險因素。
綜上所述，心臟外科手術后AKI是一個多因素導致的并發癥，大多數已知的危險因素是不可改變的。盡管如此，控制可改變的危險因素可以減少AKI的發生。本研究的結果表明，心臟外科手術術前24 h內接受冠脈造影是術后發生AKI的獨立危險因素，且心臟手術后AKI的發生延長了患者住院時間。因此，我們建議避免在冠脈造影術后24 h內行心臟外科手術，尤其是對于行瓣膜聯合CABG的患者。
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻：趙長纓論文設計、數據整理與分析、論文初稿撰寫與修改；李靜、劉淼淼、劉雯雁：數據收集、整理與分析；閆煬、師桃、李勇新：研究指導、論文審閱與修改、經費支持；鄭幸龍：課題設計、初稿撰寫、論文修改。
