日前，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布了2023年第1版《NCCN胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》）。《指南》以最新研究進展及高質量的臨床證據為理論基礎，綜合考慮制定胸腺瘤和胸腺癌的診治標準。相比于2022 年第1版《指南》，后續2個版本均有不少更新、修訂，主要集中在放療原則、系統全身治療原則、多學科參與和一些腳注的完善補充等方面。本文將對《指南》內容進行逐一解讀，以期為我國現階段胸腺瘤和胸腺癌相關工作提供參考。
引用本文： 李家賀, 向光宇, 張繼朋, 賈澄輝, 常婷, 阮哲, 鞏俐, 盧強. 2023年第1版《NCCN胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南》解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 506-513. doi: 10.7507/1007-4848.202302009 復制
胸腺瘤和胸腺癌統稱胸腺上皮腫瘤，起源于胸腺。前縱隔最常見的原發腫瘤是胸腺瘤，而胸腺癌發病率則較為罕見[1]。據統計，國內胸腺瘤切除術后10年總生存率為89.5%，約5.8%患者出現復發，胸腺癌術后10年生存率為47.9%[2-3]。國際上，胸腺瘤和胸腺癌的5年生存率分別為67.1%和55%[4-6]。2022年12月美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布了2023年第1版胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南（以下簡稱《指南》）[7]。與2022年第1版比較：《指南》更新主要集中于放療原則、系統全身治療原則、胸腺瘤和胸腺癌的多學科評估與管理，以及發生轉移且無法手術/無法切除的情況考慮局部治療或系統性治療，還包含腳注的刪改和參考文獻的添加。下面將對《指南》更新內容及主要內容做深入解讀討論；見圖1。
圖1
新版《指南》的主要更新內容[7]
c：應由胸外科醫生確定可切除性，主要關注胸部腫瘤，并根據需要與內科腫瘤學進行多學科會診；可切除性定義為完全（R0）切除；d：見手術原則（THYM-A）；f：見放療原則（THYM-B）；h：見胸腺瘤和胸腺癌的系統性全身治療原則（THYM-C）；j：在某些臨床情況下，磁共振成像是 CT 的適當替代方法；k：隨訪持續時間尚未確定；l：局部治療可包括影像引導的熱消融或放療；m：FDG-PET 包括全身或顱底至大腿中部；除另有說明外，所有建議均為 2A 類；臨床試驗：NCCN 認為，任何癌癥患者的最佳治療都是在臨床試驗中，鼓勵患者參加臨床試驗；MDT：多學科團隊；紅色字體為更新內容
1 《指南》主要更新內容
1.1 初始評估
腳注“a：在評估縱隔腫瘤時，與胸部CT檢測相比，胸部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可更好地區分惡性腫瘤與囊腫，從而可能避免非必要的胸腺切除術。”更新為“在評估縱隔腫塊時，與胸部CT檢測相比，胸部MRI可以更好地區分惡性腫瘤、囊腫或胸腺增生，從而可能避免非必要的胸腺切除術”。補充說明了胸部MRI也更能區分胸腺惡性腫瘤和胸腺增生，相對更加嚴謹。
1.2 初始管理
修改腳注“c：可切除性的確定應由胸外科醫生進行，主要關注胸部腫瘤”改為“可切除性的確定應由胸外科醫生進行，主要關注胸部腫瘤，并根據需要與內科腫瘤學進行多學科會診。可切除性定義為完全（R0）切除。”添加了按需采取多學科會診的建議，并定義了可切除性，明確劃分了初始治療不同的路徑，較為重要。
1.3 術后管理和治療
在R0切除侵犯包膜的胸腺瘤或胸腺癌及Ⅱ～Ⅳ期胸腺腫瘤考慮術后放療處，添加腳注“g：這種情況下輔助放療的決策應基于多學科評估”。
1.4 局部晚期、晚期或復發性疾病
《指南》更新中特別增加“所有患者都應由胸腺癌和胸腺瘤管理經驗豐富的多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）管理”；見圖1左上角。孤立性轉移或胸膜同側轉移，添加“醫學無法手術/無法切除”及對應的治療方法：“考慮局部治療或系統全身治療”。腳注代碼修改：g→h；i→j；j→k。關于脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像（F-18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）范圍：全身或顱底至大腿中部放入m腳注，內容未改動。添加局部治療腳注l：局部治療可包括圖像引導的熱消融或放療。
關于新添加的局部治療包含的熱消融，它是一種常用的治療腫瘤的微創方法，尤其是肝臟腫瘤[8]。在1例應用射頻消融的晚期胸腺瘤的報道[9]中，由于該病例不具備根治性手術切除的可行性，且對化療無反應，又鑒于胸腺組織熱導率較高，允許更好的消融，因而報告者的MDT考慮并采用射頻消融，療效肯定。報道團隊將成果歸功于多學科治療，并建議在充分設計臨床試驗條件下評估熱消融可行性。Dong等[10]報道組織學亞型A、AB、B1的胸腺瘤惡性潛力低，對這類無法手術的Ⅰ期胸腺瘤患者進行消融治療。 CT引導的射頻消融治療有3個值得關注的優點：首先，手術時間短，費用低；其次，可在CT指導下進行，且不需要開胸手術；第三，該研究效果良好，5年總生存率為100.0%（13/13），5年無病生存率為92.3%（12/13）。
多模式治療中，輔助治療對局部晚期胸腺瘤有益，尤其是特定病理特征（pT3或腫瘤直徑＜5 cm），但此結果仍需進一步研究證實[10]。
1.5 放療原則
修改放療技術“與調強放療相比，質子治療已被證明可以改善放射劑量，從而更好地保留正常器官（肺、心臟和食管），局部控制良好，毒性低，適于某些患者。”，刪除了“某些患者”，該更新表示《指南》對質子治療更大適用范圍的肯定。Vogel等[11]在2011—2015年進行了首個質子治療胸腺腫瘤的隊列和前瞻性系列研究，結果顯示早期毒性低；中位隨訪2年，局部控制率達100%；3年總體生存率94% （95% 置信區間 63%～99%）。研究[12-13]顯示質子治療比其他放療方法具有更低的誘發惡性腫瘤的風險、更低的毒性、更好的劑量節約和更長的生存期。
1.6 全身治療原則
在胸腺癌的二線推薦治療方案中，取消“奧曲肽±強的松”治療方案。《指南》小組以多項研究顯示沒有反應奧曲肽和強的松對胸腺癌患者有效的理由，刪除該方案。Loehrer等[14]報道奧曲肽加強的松未得出總有效率報告，認為奧曲肽單獨和加強的松能夠在選定的胸腺瘤患者中產生客觀反應，但長效奧曲肽在晚期胸腺瘤或胸腺癌患者中的作用仍有待進一步研究。Palmieri等[15]報道奧曲肽加強的松的總有效率為37%。綜合來看，根據目前研究，奧曲肽加強的松對于胸腺瘤的治療可產生反應且頗有研究前景[16]，但對于晚期胸腺瘤和胸腺癌，目前治療效果待定，也沒有被《指南》列入二線推薦治療的方案。
1.7 世界衛生組織組織學分類
增加腳注“a：由兩種或兩種以上組織類型組成的胸腺瘤被稱為‘胸腺瘤’，以10%的增量列出組成部分”。 已經證明，大多數胸腺瘤顯示混合組織學[17]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的組織學分類[18]中指出混合型胸腺瘤的報告需完全基于不同胸腺瘤的成分比例，因此《指南》添加了該腳注，對報告胸腺瘤的情況進行了規范化。《指南》還在胸腺癌分型中修改“胸腺癌”為“胸腺癌，非特指型（NOS）”。
1.8 多學科評估和管理
《指南》更新了在術后輔助放療時決策應基于MDT評估，和在局部晚期、晚期或復發疾病部分要求所有患者都應由在管理胸腺癌和胸腺瘤方面有經驗的MDT管理。
鑒于疾病的評估和管理需要復雜的臨床決策，國內外也越來越提倡MDT的參與，以確保由一系列具有不同專業知識的專業人員進行及時和適當的護理[19]。在胸腺瘤和胸腺癌方面，是否采用MDT評估管理效果無明確研究，因此參考普遍的MDT和腫瘤方面的研究來討論。研究[20]顯示，經過MDT會議討論后的患者生存結果改善的證據有限。但通過MDT會議討論，4%～45%的患者診斷報告會有所修正。經過MDT會議討論的患者更有可能接受更準確和完整的術前分期，以及新輔助/輔助治療。因此在胸腺瘤和胸腺癌診療中引入MDT有意義。國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（ITMIG）由放射科醫生、胸外科醫生、病理學家、醫學腫瘤學家、放射腫瘤學家和神經學家組成，他們對胸腺瘤和胸腺癌的基礎、臨床和轉化不斷研究，這種MDT供給了大規模的國際數據，支持了臨床研究，標準化了臨床管理[21]。
在構建MDT時，引入質量評估工具將MDT的決策能力從82.2%提高至92.7%[22]。國內研究中，王倉紅等[23]構建的腫瘤MDT診療模式評價指標體系可作為評估MDT的參考，但在相關研究中仍然缺乏長期數據。
1.9 其他更新
手術切除原則、放療原則、系統性全身治療和WHO組織學分類部分更新、完善了參考文獻。最新版本增加了縮略語板塊便于查閱。
2 《指南》主要內容
2.1 縱隔腫瘤的初始評估
對于縱隔腫瘤患者，首先，需要進行全面病史采集和體格檢查，推薦的初始輔助檢查有胸部增強CT、血清人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、全血細胞計數、血小板計數；其次，根據臨床指征選擇進行氟脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像/電子計算機斷層（FDG-PET/CT）（全身或顱底至大腿中部）、肺功能檢查、胸部MRI。影像學檢查對患者的初始評估不可或缺，強調發現局部侵襲性疾病和遠處轉移，對患者進行適當的分層治療，而后進行相應的預后管理[24]。
可能是胸腺腫瘤的指征包括前縱隔部有明確腫瘤、腫瘤標志物為陰性、無其他淋巴結增大、甲狀腺不連續。若經過判斷不太可能是胸腺腫瘤，則考慮進行組織活檢，視情況參閱對應疾病指南。
對于局部晚期或評估不可切除的胸腺腫瘤患者行經胸腔細針活檢，在不可行細針穿刺活檢或細針穿刺活檢無診斷價值時可行開放手術活檢。如果根據臨床特點和影像表現強烈懷疑是可切除的胸腺腫瘤時，因腫瘤包膜受侵時其有很大的播種轉移風險，應避免手術活檢。
活檢應在無菌環境下行細針活檢，局部麻醉，由影像學引導，當患者屏氣時活檢針穿刺入可疑病灶。病變用或不用生理鹽水沖洗抽吸，收集2～3個樣本用于細胞學和細菌學檢查。操作后行透視或胸部X線片檢查以排除氣胸和出血。應避免胸膜入路進行，否則將有很大風險引起胸膜腔內擴散，使Ⅰ期腫瘤轉為Ⅳ期腫瘤。活檢可用于指導患者治療，但不能單一使用活檢初始形態學評估預測臨床結果，臨床上常通過分期預測臨床結果[25]。
2.2 分期
NCCN指南中記錄了Masaoka-Koga（MK）、TNM和美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）預后分期3種分期標準。MK系統是過去10年中應用最廣泛的分期系統，最近已被更新的TNM系統所取代，盡管如此仍有不少指南仍使用MK分期[26]。研究[27]證實了MK分期和TNM分期系統對于胸腺上皮腫瘤中腫瘤參數的生存預測的有效性，也揭示了MK分期中Ⅰ～Ⅱ分期定義和TNM分期系統中T2～T3分期定義的潛在局限性，并提出可以增加受累器官進行更細致的分期，以提供更好的預后指導。
2.2.1 MK分期診斷標準
Ⅰ期：肉眼和顯微鏡下均無包膜侵犯。Ⅱ期：（1）顯微鏡下包膜侵犯；（2）肉眼侵犯周圍脂肪組織或與縱隔胸膜或心包粘連但未侵犯。Ⅲ期：肉眼侵犯鄰近器官（即心包、大血管、肺）：（1）未侵犯大血管；（2）伴大血管侵犯；Ⅳ期：（1）胸膜或心包播散；（2）淋巴或血行轉移[28-29]。
2.2.2 TNM分期
見2017年出版的第八屆AJCC/國際癌癥控制聯盟TNM分期標準。
2.3 胸腺腫瘤的初始治療
所有患者均應當由具有胸腺癌和胸腺瘤治療、管理經驗豐富的MDT管理。應主要關注胸部腫瘤，由胸外科醫生仔細評估確定可切除性，局部晚期（不可切除）和Ⅱ期以上的可切除性應由MDT評估（可切除指能夠完全切除或R0切除），并在MDT會診中根據需要選擇與腫瘤內科會診。治療方法根據可切除性選擇。
評估為可切除的胸腺腫瘤，目前的手術方法主要有微創（minimally invasive surgery，MIS）胸腺切除術和開放（open thymectomy，OT）胸腺切除術。
隨著時間的推移，MIS在胸腺瘤切除術中的應用已經顯著增加，MIS在胸腺瘤切除術中的R0切除率與OT相似[30]。研究[31]表明，在選定的胸腺惡性腫瘤患者中，MIS相比于OT也僅在出血量減少和住院時間縮短方面差異有統計學意義，在手術時間和并發癥方面并無差異。因此，建議在可以達到完全切除腫瘤并且在外科醫生掌握微創專業技術知識的情況下可以考慮MIS。但同時并不是所有患者都適合MIS，建議在膈神經、無名靜脈或其他大血管受累等高度懷疑縱隔結構侵犯的患者，最好接受OT治療[32]。
手術前，應評估患者的重癥肌無力體征和癥狀，并在手術前進行藥物控制。手術中完全切除連續性和非連續性病變，檢查胸膜表面是否有胸膜轉移，若有且可切除則以達到完全大體切除為宜。腫瘤完全切除過程中可能需要切除鄰近結構。胸腺癌切除時應考慮適當的系統淋巴結取樣，因為這樣可以進行更準確的病理分期。
此外為防止嚴重呼吸系統并發癥，應盡量避免雙側膈神經切除。手術時手術夾應放置于近邊緣區域、殘留病灶或未切除的腫瘤黏附于正常組織的區域，以幫助指導精準放療。
2.4 術后治療及術后管理
目前胸腺瘤和胸腺癌術后放療的效果仍存在爭議。Zhang等[33]通過監測、流行病學調查和 SEER數據庫研究2010—2019年期間診斷為胸腺瘤和胸腺癌的患者，進行傾向性評分匹配分析，認為對于ⅡB～Ⅳ期胸腺瘤和ⅡB期胸腺癌患者，術后放療與總生存率和腫瘤特異性生存率改善相關。一項Meta分析[34]顯示術后放療對于早期腫瘤（Ⅰ～ⅡA期）患者，未發現明顯的總生存獲益。但對于胸腺癌患者和Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤患者，與未接受術后放療的患者相比，接受術后放療的患者術后放療效果有顯著優勢，總生存得到改善[35-37]。術后治療方案選擇主要取決于手術的切除情況，《指南》中根據術后病理評估的情況進行不同的術后治療和管理建議。
2.4.1 R0切除（無殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤、無包膜侵犯的胸腺癌及Ⅰ期腫瘤的患者，無需采取術后治療。在術后管理上，每6～12個月復查胸部CT，監測復發情況，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
對于侵犯包膜的胸腺瘤或胸腺癌及Ⅱ～Ⅳ期胸腺腫瘤患者，考慮術后放療，總劑量45～50 Gy。在術后管理上，每6個月檢查胸部CT造影，監測復發，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
2.4.2 R1切除（顯微鏡下殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤患者采用術后放療，胸腺癌患者采用術后放療加化療（此處治療方法意見各不相同），放療劑量為54 Gy。術后管理上，每6個月檢查胸部CT造影監測復發，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
2.4.3 R2切除（肉眼下殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤和胸腺癌患者都采用根治性放療加化療（此處治療方法意見各不相同），放療總劑量為60～70 Gy。術后管理復查情況上同R1切除部分。
2.5 腫瘤局部晚期、晚期和復發的治療
2.5.1 胸腺瘤或胸腺癌局部晚期的治療
評估為不可切除的局部晚期腫瘤需進行同步放化療，施行根治性放療，放療劑量為60～70 Gy。
對于有切除可能性的腫瘤，先實行化療，后檢查胸部CT造影，對有臨床指征的患者進行FDG PET/CT檢查（全身或顱底至大腿中部），確定是否可切除。若為不可切除，進行放療，選擇性進行化療。若評價為可切除，進行手術切除原發腫瘤和孤立轉移灶，并考慮術后放療。術后管理同R1切除的復查原則。
2.5.2 孤立性轉移或同側胸膜轉移
對于有切除可能性的腫瘤，原則同2.5.1有切除可能性的腫瘤。對于確定可切除的腫瘤，行切除術后考慮化療或放療。對于醫學上無法手術切除的腫瘤考慮局部治療或全身治療。局部治療可包括影像引導下的熱消融或放療。對于復發患者， Bott等[38]的研究中，25例患者在初次切除后出現復發或疾病進展（10例胸腺癌，15例胸腺瘤），其中11例（44%）接受了共16次的再次手術（1～4次），半數的再次手術獲得R0切除，但大多數手術患者（11例中的9例，82%）再次復發。其認為再切除后大多數患者會再次復發，因此只應在選定的患者中考慮行再次手術治療。
2.5.3 有胸腔外轉移證據
對于有胸腔外轉移證據的胸腺瘤或胸腺癌進行全身系統化療。
2.6 放療原則
放療的建議一般由有胸腺瘤和胸腺癌管理經驗的放射腫瘤醫生提出。通常在以下3種情況下應用放療：（1）輔助治療以降低手術切除后復發的風險；（2）不能手術患者的最終治療；（3）姑息性治療，以控制或預防腫瘤引起的癥狀，放療的劑量、靶區方案，取決于放療指征與手術切除病灶的完整性[21]。目前放療在胸腺腫瘤方面主要在術后輔助治療中發揮重要作用，Falkson等[36]關于手術、放療和全身治療的系統綜述顯示，術后放療在胸腺腫瘤患者生存獲益方面有著最有力的證據。
2.7 化療原則
2.7.1 胸腺瘤的化療方案
2.7.1.1 CAP方案（首選一線化療方案）
CAP方案包括：靜脈注射順鉑50 mg/m2，第1 d；靜脈注射多柔比星50 mg/m2，第1 d；靜脈注射環磷酰胺500 mg/m2，第1 d，每3周為1個療程。Falkson等[36]報道蒽環類化療在胸腺瘤患者中平均緩解率為70%。在化療相關研究中，由于一般預后較差的患者選擇做化療，因此對于以化療為初始治療的晚期或預后較差患者不同化療方案在部分統計學數值上差異不大， Ma等[39]的研究顯示Ⅲ/ⅣA期和ⅣB期疾病患者在接受不同一線化療方案后的長期無進展生存時間和總生存期相似。但這并不能否認目前一線化療的治療效果，因為其也用于一些患者術后治療。
2.7.1.2 胸腺瘤二線化療其他推薦藥物
包括依托泊苷、依維莫司、5-Fu和亞葉酸鈣、吉西他濱±卡陪他濱、異環磷酰胺、奧曲肽（適用于核醫學掃描評估為高奧曲肽攝入疾病時）±潑尼松、紫杉醇、培美曲塞。患者不能耐受一線聯合治療方案，考慮二線系統性全身治療方案[40]。
2.7.2 胸腺癌的化療方案
2.7.2.1 卡鉑/紫杉醇方案（首選一線化療方案）
包括卡鉑用藥時曲線下面積（area under drug time curve，AUC）6、紫杉醇200 mg/m2，每3周為1個療程。
2.7.2.2 胸腺癌二線化療其他推薦藥物
包括依維莫司、5-Fu和亞葉酸鈣、吉西他濱±卡陪他濱、樂伐替尼（副作用較大可能需要頻繁減量）、紫杉醇、帕博利珠單抗（不建議用于胸腺瘤患者，且在胸腺癌患者中，免疫相關不良事件發生率高于其他大多惡性腫瘤）、培美曲塞、舒尼替尼。此外，依托泊苷和異環磷酰胺在某些情況下有效[41]。
2.7.3 胸腺瘤和胸腺癌的一線化療其他推薦方案
2.7.3.1 潑尼松CAP方案
包括順鉑30 mg/m2，第1～3 d；靜脈注射連續輸注多柔比星20 mg/（m2·d），第1～3 d；靜脈注射環磷酰胺500 mg/m2，第1 d；潑尼松100 mg/d，第1～5 d。每3周為1個療程。
2.7.3.2 ADOC方案
靜脈注射順鉑50 mg/m2，第1 d；靜脈注射多柔比星40 mg/m2，第1 d；靜脈注射長春新堿0.6 mg/m2，第3 d。每3周為1個療程。
2.7.3.3 PE方案
靜脈注射順鉑60 mg/m2，第1 d；靜脈注射依托泊苷120 mg/（m2·d），第1～3 d。每3周為1個療程。
2.7.3.4 異環磷酰胺/依托泊苷/順鉑方案
異環磷酰胺 1.2 g/m2，第1～4 d；依托泊苷 75 mg/m2，第1～4 d；順鉑20 mg/m2，第1～4 d。每3周為1個療程。
2.8 組織學分類
《指南》收錄的為WHO組織學分類（紅字部分為更新內容）。一項納入181例患者的研究[42]肯定了了WHO組織學分類的可行性和診斷價值。同時該組織學分類也受到廣泛認可。
2.8.1 胸腺瘤的亞型
WHO 胸腺瘤亞型組織學分類見表1。
表1
世界衛生組織胸腺瘤亞型組織學分類[18]
2.8.2 胸腺癌亞型
胸腺癌亞型具體內容見表2。
表2
胸腺癌亞型[18]
3 小結
《NCCN胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南》 為胸腺腫瘤的臨床診治提供了重要指導，國內不少診治指南也建議以NCCN指南作為參考。此次最新版本《指南》更新內容不多，但關于《指南》中未更新提及的其他診療方法、原則和流程也在不斷被研究，不斷進步。目前胸腺瘤和胸腺癌的前沿發展有很多值得展望的部分。在治療方面，胸腺癌靶向治療較為匱乏，主要受制于現有的分子研究資料，隨著測序技術的探索和發展，腫瘤分子圖譜的豐富及惡變演進機制研究的更新，為相關治療手段的開發提供了光明前景，相信未來會有更多的研究成果納入指南。目前受限于胸腺瘤和胸腺癌患者數量較少，很多大規模前瞻性研究和臨床試驗的進行開展較慢，因此《指南》鼓勵患者積極參加臨床試驗，爭取患者最大獲益的同時，也希望可助力推動胸腺瘤和胸腺癌診治理念的升級和手段的進步。
利益沖突：無。
作者貢獻：李家賀、向光宇參與起草，撰寫論文；張繼朋、賈澄輝參與設計及修改論文；常婷、阮哲、鞏俐參與修改論文；盧強參與選題和設計，修改論文。
胸腺瘤和胸腺癌統稱胸腺上皮腫瘤，起源于胸腺。前縱隔最常見的原發腫瘤是胸腺瘤，而胸腺癌發病率則較為罕見[1]。據統計，國內胸腺瘤切除術后10年總生存率為89.5%，約5.8%患者出現復發，胸腺癌術后10年生存率為47.9%[2-3]。國際上，胸腺瘤和胸腺癌的5年生存率分別為67.1%和55%[4-6]。2022年12月美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布了2023年第1版胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南（以下簡稱《指南》）[7]。與2022年第1版比較：《指南》更新主要集中于放療原則、系統全身治療原則、胸腺瘤和胸腺癌的多學科評估與管理，以及發生轉移且無法手術/無法切除的情況考慮局部治療或系統性治療，還包含腳注的刪改和參考文獻的添加。下面將對《指南》更新內容及主要內容做深入解讀討論；見圖1。
圖1
新版《指南》的主要更新內容[7]
c：應由胸外科醫生確定可切除性，主要關注胸部腫瘤，并根據需要與內科腫瘤學進行多學科會診；可切除性定義為完全（R0）切除；d：見手術原則（THYM-A）；f：見放療原則（THYM-B）；h：見胸腺瘤和胸腺癌的系統性全身治療原則（THYM-C）；j：在某些臨床情況下，磁共振成像是 CT 的適當替代方法；k：隨訪持續時間尚未確定；l：局部治療可包括影像引導的熱消融或放療；m：FDG-PET 包括全身或顱底至大腿中部；除另有說明外，所有建議均為 2A 類；臨床試驗：NCCN 認為，任何癌癥患者的最佳治療都是在臨床試驗中，鼓勵患者參加臨床試驗；MDT：多學科團隊；紅色字體為更新內容
1 《指南》主要更新內容
1.1 初始評估
腳注“a：在評估縱隔腫瘤時，與胸部CT檢測相比，胸部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可更好地區分惡性腫瘤與囊腫，從而可能避免非必要的胸腺切除術。”更新為“在評估縱隔腫塊時，與胸部CT檢測相比，胸部MRI可以更好地區分惡性腫瘤、囊腫或胸腺增生，從而可能避免非必要的胸腺切除術”。補充說明了胸部MRI也更能區分胸腺惡性腫瘤和胸腺增生，相對更加嚴謹。
1.2 初始管理
修改腳注“c：可切除性的確定應由胸外科醫生進行，主要關注胸部腫瘤”改為“可切除性的確定應由胸外科醫生進行，主要關注胸部腫瘤，并根據需要與內科腫瘤學進行多學科會診。可切除性定義為完全（R0）切除。”添加了按需采取多學科會診的建議，并定義了可切除性，明確劃分了初始治療不同的路徑，較為重要。
1.3 術后管理和治療
在R0切除侵犯包膜的胸腺瘤或胸腺癌及Ⅱ～Ⅳ期胸腺腫瘤考慮術后放療處，添加腳注“g：這種情況下輔助放療的決策應基于多學科評估”。
1.4 局部晚期、晚期或復發性疾病
《指南》更新中特別增加“所有患者都應由胸腺癌和胸腺瘤管理經驗豐富的多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）管理”；見圖1左上角。孤立性轉移或胸膜同側轉移，添加“醫學無法手術/無法切除”及對應的治療方法：“考慮局部治療或系統全身治療”。腳注代碼修改：g→h；i→j；j→k。關于脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像（F-18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）范圍：全身或顱底至大腿中部放入m腳注，內容未改動。添加局部治療腳注l：局部治療可包括圖像引導的熱消融或放療。
關于新添加的局部治療包含的熱消融，它是一種常用的治療腫瘤的微創方法，尤其是肝臟腫瘤[8]。在1例應用射頻消融的晚期胸腺瘤的報道[9]中，由于該病例不具備根治性手術切除的可行性，且對化療無反應，又鑒于胸腺組織熱導率較高，允許更好的消融，因而報告者的MDT考慮并采用射頻消融，療效肯定。報道團隊將成果歸功于多學科治療，并建議在充分設計臨床試驗條件下評估熱消融可行性。Dong等[10]報道組織學亞型A、AB、B1的胸腺瘤惡性潛力低，對這類無法手術的Ⅰ期胸腺瘤患者進行消融治療。 CT引導的射頻消融治療有3個值得關注的優點：首先，手術時間短，費用低；其次，可在CT指導下進行，且不需要開胸手術；第三，該研究效果良好，5年總生存率為100.0%（13/13），5年無病生存率為92.3%（12/13）。
多模式治療中，輔助治療對局部晚期胸腺瘤有益，尤其是特定病理特征（pT3或腫瘤直徑＜5 cm），但此結果仍需進一步研究證實[10]。
1.5 放療原則
修改放療技術“與調強放療相比，質子治療已被證明可以改善放射劑量，從而更好地保留正常器官（肺、心臟和食管），局部控制良好，毒性低，適于某些患者。”，刪除了“某些患者”，該更新表示《指南》對質子治療更大適用范圍的肯定。Vogel等[11]在2011—2015年進行了首個質子治療胸腺腫瘤的隊列和前瞻性系列研究，結果顯示早期毒性低；中位隨訪2年，局部控制率達100%；3年總體生存率94% （95% 置信區間 63%～99%）。研究[12-13]顯示質子治療比其他放療方法具有更低的誘發惡性腫瘤的風險、更低的毒性、更好的劑量節約和更長的生存期。
1.6 全身治療原則
在胸腺癌的二線推薦治療方案中，取消“奧曲肽±強的松”治療方案。《指南》小組以多項研究顯示沒有反應奧曲肽和強的松對胸腺癌患者有效的理由，刪除該方案。Loehrer等[14]報道奧曲肽加強的松未得出總有效率報告，認為奧曲肽單獨和加強的松能夠在選定的胸腺瘤患者中產生客觀反應，但長效奧曲肽在晚期胸腺瘤或胸腺癌患者中的作用仍有待進一步研究。Palmieri等[15]報道奧曲肽加強的松的總有效率為37%。綜合來看，根據目前研究，奧曲肽加強的松對于胸腺瘤的治療可產生反應且頗有研究前景[16]，但對于晚期胸腺瘤和胸腺癌，目前治療效果待定，也沒有被《指南》列入二線推薦治療的方案。
1.7 世界衛生組織組織學分類
增加腳注“a：由兩種或兩種以上組織類型組成的胸腺瘤被稱為‘胸腺瘤’，以10%的增量列出組成部分”。 已經證明，大多數胸腺瘤顯示混合組織學[17]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的組織學分類[18]中指出混合型胸腺瘤的報告需完全基于不同胸腺瘤的成分比例，因此《指南》添加了該腳注，對報告胸腺瘤的情況進行了規范化。《指南》還在胸腺癌分型中修改“胸腺癌”為“胸腺癌，非特指型（NOS）”。
1.8 多學科評估和管理
《指南》更新了在術后輔助放療時決策應基于MDT評估，和在局部晚期、晚期或復發疾病部分要求所有患者都應由在管理胸腺癌和胸腺瘤方面有經驗的MDT管理。
鑒于疾病的評估和管理需要復雜的臨床決策，國內外也越來越提倡MDT的參與，以確保由一系列具有不同專業知識的專業人員進行及時和適當的護理[19]。在胸腺瘤和胸腺癌方面，是否采用MDT評估管理效果無明確研究，因此參考普遍的MDT和腫瘤方面的研究來討論。研究[20]顯示，經過MDT會議討論后的患者生存結果改善的證據有限。但通過MDT會議討論，4%～45%的患者診斷報告會有所修正。經過MDT會議討論的患者更有可能接受更準確和完整的術前分期，以及新輔助/輔助治療。因此在胸腺瘤和胸腺癌診療中引入MDT有意義。國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（ITMIG）由放射科醫生、胸外科醫生、病理學家、醫學腫瘤學家、放射腫瘤學家和神經學家組成，他們對胸腺瘤和胸腺癌的基礎、臨床和轉化不斷研究，這種MDT供給了大規模的國際數據，支持了臨床研究，標準化了臨床管理[21]。
在構建MDT時，引入質量評估工具將MDT的決策能力從82.2%提高至92.7%[22]。國內研究中，王倉紅等[23]構建的腫瘤MDT診療模式評價指標體系可作為評估MDT的參考，但在相關研究中仍然缺乏長期數據。
1.9 其他更新
手術切除原則、放療原則、系統性全身治療和WHO組織學分類部分更新、完善了參考文獻。最新版本增加了縮略語板塊便于查閱。
2 《指南》主要內容
2.1 縱隔腫瘤的初始評估
對于縱隔腫瘤患者，首先，需要進行全面病史采集和體格檢查，推薦的初始輔助檢查有胸部增強CT、血清人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、全血細胞計數、血小板計數；其次，根據臨床指征選擇進行氟脫氧葡萄糖-正電子發射計算機斷層顯像/電子計算機斷層（FDG-PET/CT）（全身或顱底至大腿中部）、肺功能檢查、胸部MRI。影像學檢查對患者的初始評估不可或缺，強調發現局部侵襲性疾病和遠處轉移，對患者進行適當的分層治療，而后進行相應的預后管理[24]。
可能是胸腺腫瘤的指征包括前縱隔部有明確腫瘤、腫瘤標志物為陰性、無其他淋巴結增大、甲狀腺不連續。若經過判斷不太可能是胸腺腫瘤，則考慮進行組織活檢，視情況參閱對應疾病指南。
對于局部晚期或評估不可切除的胸腺腫瘤患者行經胸腔細針活檢，在不可行細針穿刺活檢或細針穿刺活檢無診斷價值時可行開放手術活檢。如果根據臨床特點和影像表現強烈懷疑是可切除的胸腺腫瘤時，因腫瘤包膜受侵時其有很大的播種轉移風險，應避免手術活檢。
活檢應在無菌環境下行細針活檢，局部麻醉，由影像學引導，當患者屏氣時活檢針穿刺入可疑病灶。病變用或不用生理鹽水沖洗抽吸，收集2～3個樣本用于細胞學和細菌學檢查。操作后行透視或胸部X線片檢查以排除氣胸和出血。應避免胸膜入路進行，否則將有很大風險引起胸膜腔內擴散，使Ⅰ期腫瘤轉為Ⅳ期腫瘤。活檢可用于指導患者治療，但不能單一使用活檢初始形態學評估預測臨床結果，臨床上常通過分期預測臨床結果[25]。
2.2 分期
NCCN指南中記錄了Masaoka-Koga（MK）、TNM和美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）預后分期3種分期標準。MK系統是過去10年中應用最廣泛的分期系統，最近已被更新的TNM系統所取代，盡管如此仍有不少指南仍使用MK分期[26]。研究[27]證實了MK分期和TNM分期系統對于胸腺上皮腫瘤中腫瘤參數的生存預測的有效性，也揭示了MK分期中Ⅰ～Ⅱ分期定義和TNM分期系統中T2～T3分期定義的潛在局限性，并提出可以增加受累器官進行更細致的分期，以提供更好的預后指導。
2.2.1 MK分期診斷標準
Ⅰ期：肉眼和顯微鏡下均無包膜侵犯。Ⅱ期：（1）顯微鏡下包膜侵犯；（2）肉眼侵犯周圍脂肪組織或與縱隔胸膜或心包粘連但未侵犯。Ⅲ期：肉眼侵犯鄰近器官（即心包、大血管、肺）：（1）未侵犯大血管；（2）伴大血管侵犯；Ⅳ期：（1）胸膜或心包播散；（2）淋巴或血行轉移[28-29]。
2.2.2 TNM分期
見2017年出版的第八屆AJCC/國際癌癥控制聯盟TNM分期標準。
2.3 胸腺腫瘤的初始治療
所有患者均應當由具有胸腺癌和胸腺瘤治療、管理經驗豐富的MDT管理。應主要關注胸部腫瘤，由胸外科醫生仔細評估確定可切除性，局部晚期（不可切除）和Ⅱ期以上的可切除性應由MDT評估（可切除指能夠完全切除或R0切除），并在MDT會診中根據需要選擇與腫瘤內科會診。治療方法根據可切除性選擇。
評估為可切除的胸腺腫瘤，目前的手術方法主要有微創（minimally invasive surgery，MIS）胸腺切除術和開放（open thymectomy，OT）胸腺切除術。
隨著時間的推移，MIS在胸腺瘤切除術中的應用已經顯著增加，MIS在胸腺瘤切除術中的R0切除率與OT相似[30]。研究[31]表明，在選定的胸腺惡性腫瘤患者中，MIS相比于OT也僅在出血量減少和住院時間縮短方面差異有統計學意義，在手術時間和并發癥方面并無差異。因此，建議在可以達到完全切除腫瘤并且在外科醫生掌握微創專業技術知識的情況下可以考慮MIS。但同時并不是所有患者都適合MIS，建議在膈神經、無名靜脈或其他大血管受累等高度懷疑縱隔結構侵犯的患者，最好接受OT治療[32]。
手術前，應評估患者的重癥肌無力體征和癥狀，并在手術前進行藥物控制。手術中完全切除連續性和非連續性病變，檢查胸膜表面是否有胸膜轉移，若有且可切除則以達到完全大體切除為宜。腫瘤完全切除過程中可能需要切除鄰近結構。胸腺癌切除時應考慮適當的系統淋巴結取樣，因為這樣可以進行更準確的病理分期。
此外為防止嚴重呼吸系統并發癥，應盡量避免雙側膈神經切除。手術時手術夾應放置于近邊緣區域、殘留病灶或未切除的腫瘤黏附于正常組織的區域，以幫助指導精準放療。
2.4 術后治療及術后管理
目前胸腺瘤和胸腺癌術后放療的效果仍存在爭議。Zhang等[33]通過監測、流行病學調查和 SEER數據庫研究2010—2019年期間診斷為胸腺瘤和胸腺癌的患者，進行傾向性評分匹配分析，認為對于ⅡB～Ⅳ期胸腺瘤和ⅡB期胸腺癌患者，術后放療與總生存率和腫瘤特異性生存率改善相關。一項Meta分析[34]顯示術后放療對于早期腫瘤（Ⅰ～ⅡA期）患者，未發現明顯的總生存獲益。但對于胸腺癌患者和Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤患者，與未接受術后放療的患者相比，接受術后放療的患者術后放療效果有顯著優勢，總生存得到改善[35-37]。術后治療方案選擇主要取決于手術的切除情況，《指南》中根據術后病理評估的情況進行不同的術后治療和管理建議。
2.4.1 R0切除（無殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤、無包膜侵犯的胸腺癌及Ⅰ期腫瘤的患者，無需采取術后治療。在術后管理上，每6～12個月復查胸部CT，監測復發情況，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
對于侵犯包膜的胸腺瘤或胸腺癌及Ⅱ～Ⅳ期胸腺腫瘤患者，考慮術后放療，總劑量45～50 Gy。在術后管理上，每6個月檢查胸部CT造影，監測復發，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
2.4.2 R1切除（顯微鏡下殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤患者采用術后放療，胸腺癌患者采用術后放療加化療（此處治療方法意見各不相同），放療劑量為54 Gy。術后管理上，每6個月檢查胸部CT造影監測復發，持續2年，之后胸腺癌5年內每年復查1次，胸腺瘤10年內每年復查1次。
2.4.3 R2切除（肉眼下殘留腫瘤）術后治療
對于胸腺瘤和胸腺癌患者都采用根治性放療加化療（此處治療方法意見各不相同），放療總劑量為60～70 Gy。術后管理復查情況上同R1切除部分。
2.5 腫瘤局部晚期、晚期和復發的治療
2.5.1 胸腺瘤或胸腺癌局部晚期的治療
評估為不可切除的局部晚期腫瘤需進行同步放化療，施行根治性放療，放療劑量為60～70 Gy。
對于有切除可能性的腫瘤，先實行化療，后檢查胸部CT造影，對有臨床指征的患者進行FDG PET/CT檢查（全身或顱底至大腿中部），確定是否可切除。若為不可切除，進行放療，選擇性進行化療。若評價為可切除，進行手術切除原發腫瘤和孤立轉移灶，并考慮術后放療。術后管理同R1切除的復查原則。
2.5.2 孤立性轉移或同側胸膜轉移
對于有切除可能性的腫瘤，原則同2.5.1有切除可能性的腫瘤。對于確定可切除的腫瘤，行切除術后考慮化療或放療。對于醫學上無法手術切除的腫瘤考慮局部治療或全身治療。局部治療可包括影像引導下的熱消融或放療。對于復發患者， Bott等[38]的研究中，25例患者在初次切除后出現復發或疾病進展（10例胸腺癌，15例胸腺瘤），其中11例（44%）接受了共16次的再次手術（1～4次），半數的再次手術獲得R0切除，但大多數手術患者（11例中的9例，82%）再次復發。其認為再切除后大多數患者會再次復發，因此只應在選定的患者中考慮行再次手術治療。
2.5.3 有胸腔外轉移證據
對于有胸腔外轉移證據的胸腺瘤或胸腺癌進行全身系統化療。
2.6 放療原則
放療的建議一般由有胸腺瘤和胸腺癌管理經驗的放射腫瘤醫生提出。通常在以下3種情況下應用放療：（1）輔助治療以降低手術切除后復發的風險；（2）不能手術患者的最終治療；（3）姑息性治療，以控制或預防腫瘤引起的癥狀，放療的劑量、靶區方案，取決于放療指征與手術切除病灶的完整性[21]。目前放療在胸腺腫瘤方面主要在術后輔助治療中發揮重要作用，Falkson等[36]關于手術、放療和全身治療的系統綜述顯示，術后放療在胸腺腫瘤患者生存獲益方面有著最有力的證據。
2.7 化療原則
2.7.1 胸腺瘤的化療方案
2.7.1.1 CAP方案（首選一線化療方案）
CAP方案包括：靜脈注射順鉑50 mg/m2，第1 d；靜脈注射多柔比星50 mg/m2，第1 d；靜脈注射環磷酰胺500 mg/m2，第1 d，每3周為1個療程。Falkson等[36]報道蒽環類化療在胸腺瘤患者中平均緩解率為70%。在化療相關研究中，由于一般預后較差的患者選擇做化療，因此對于以化療為初始治療的晚期或預后較差患者不同化療方案在部分統計學數值上差異不大， Ma等[39]的研究顯示Ⅲ/ⅣA期和ⅣB期疾病患者在接受不同一線化療方案后的長期無進展生存時間和總生存期相似。但這并不能否認目前一線化療的治療效果，因為其也用于一些患者術后治療。
2.7.1.2 胸腺瘤二線化療其他推薦藥物
包括依托泊苷、依維莫司、5-Fu和亞葉酸鈣、吉西他濱±卡陪他濱、異環磷酰胺、奧曲肽（適用于核醫學掃描評估為高奧曲肽攝入疾病時）±潑尼松、紫杉醇、培美曲塞。患者不能耐受一線聯合治療方案，考慮二線系統性全身治療方案[40]。
2.7.2 胸腺癌的化療方案
2.7.2.1 卡鉑/紫杉醇方案（首選一線化療方案）
包括卡鉑用藥時曲線下面積（area under drug time curve，AUC）6、紫杉醇200 mg/m2，每3周為1個療程。
2.7.2.2 胸腺癌二線化療其他推薦藥物
包括依維莫司、5-Fu和亞葉酸鈣、吉西他濱±卡陪他濱、樂伐替尼（副作用較大可能需要頻繁減量）、紫杉醇、帕博利珠單抗（不建議用于胸腺瘤患者，且在胸腺癌患者中，免疫相關不良事件發生率高于其他大多惡性腫瘤）、培美曲塞、舒尼替尼。此外，依托泊苷和異環磷酰胺在某些情況下有效[41]。
2.7.3 胸腺瘤和胸腺癌的一線化療其他推薦方案
2.7.3.1 潑尼松CAP方案
包括順鉑30 mg/m2，第1～3 d；靜脈注射連續輸注多柔比星20 mg/（m2·d），第1～3 d；靜脈注射環磷酰胺500 mg/m2，第1 d；潑尼松100 mg/d，第1～5 d。每3周為1個療程。
2.7.3.2 ADOC方案
靜脈注射順鉑50 mg/m2，第1 d；靜脈注射多柔比星40 mg/m2，第1 d；靜脈注射長春新堿0.6 mg/m2，第3 d。每3周為1個療程。
2.7.3.3 PE方案
靜脈注射順鉑60 mg/m2，第1 d；靜脈注射依托泊苷120 mg/（m2·d），第1～3 d。每3周為1個療程。
2.7.3.4 異環磷酰胺/依托泊苷/順鉑方案
異環磷酰胺 1.2 g/m2，第1～4 d；依托泊苷 75 mg/m2，第1～4 d；順鉑20 mg/m2，第1～4 d。每3周為1個療程。
2.8 組織學分類
《指南》收錄的為WHO組織學分類（紅字部分為更新內容）。一項納入181例患者的研究[42]肯定了了WHO組織學分類的可行性和診斷價值。同時該組織學分類也受到廣泛認可。
2.8.1 胸腺瘤的亞型
WHO 胸腺瘤亞型組織學分類見表1。
表1
世界衛生組織胸腺瘤亞型組織學分類[18]
2.8.2 胸腺癌亞型
胸腺癌亞型具體內容見表2。
表2
胸腺癌亞型[18]
3 小結
《NCCN胸腺瘤和胸腺癌臨床實踐指南》 為胸腺腫瘤的臨床診治提供了重要指導，國內不少診治指南也建議以NCCN指南作為參考。此次最新版本《指南》更新內容不多，但關于《指南》中未更新提及的其他診療方法、原則和流程也在不斷被研究，不斷進步。目前胸腺瘤和胸腺癌的前沿發展有很多值得展望的部分。在治療方面，胸腺癌靶向治療較為匱乏，主要受制于現有的分子研究資料，隨著測序技術的探索和發展，腫瘤分子圖譜的豐富及惡變演進機制研究的更新，為相關治療手段的開發提供了光明前景，相信未來會有更多的研究成果納入指南。目前受限于胸腺瘤和胸腺癌患者數量較少，很多大規模前瞻性研究和臨床試驗的進行開展較慢，因此《指南》鼓勵患者積極參加臨床試驗，爭取患者最大獲益的同時，也希望可助力推動胸腺瘤和胸腺癌診治理念的升級和手段的進步。
利益沖突：無。
作者貢獻：李家賀、向光宇參與起草，撰寫論文；張繼朋、賈澄輝參與設計及修改論文；常婷、阮哲、鞏俐參與修改論文；盧強參與選題和設計，修改論文。
