隨著心臟瓣膜介入治療領域的快速發展，介入瓣膜治療產品創新研發已成為全球研究的熱點。目前國內介入瓣膜類醫療器械上市產品嚴重缺乏，大規模的介入瓣膜類產品正在進行早期人體試驗或確證性臨床試驗。實施有效的臨床試驗質量控制，對于確保臨床試驗數據用于支持器械產品上市意義重大。筆者通過分析本院介入瓣膜類醫療器械臨床試驗質量控制存在的問題，結合器械產品和疾病的特點，探討此類臨床試驗質量控制要點，對此類臨床試驗規范實施和高質量的完成提供參考和借鑒。
引用本文： 孫金, 張琪, 張迪, 任茜, 周倫, 崔燕燕, 牛靜, 田惜春, 王婧雯, 馬忠英. 介入瓣膜類醫療器械臨床試驗質量控制要點探討. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(9): 1240-1245. doi: 10.7507/1007-4848.202301020 復制
隨著全球人口老齡化加重，心臟瓣膜病患者日益增多，一旦出現癥狀，預后極差，嚴重危害人類健康[1]。外科手術治療目前仍是心臟瓣膜病的標準治療手段，但存在創傷大、并發癥多、風險高、病死率高等不足，導致絕大多數高齡、高危、不能耐受外科手術的瓣膜病患者未得到有效治療[2]。瓣膜病介入治療因其創傷小、恢復快、手術風險低的優點已成為心臟瓣膜病治療的發展趨勢[3]。因此，瓣膜介入治療產品創新研發是目前心臟瓣膜病治療領域研究的熱點。
人工心臟瓣膜類醫療器械屬于高風險第三類醫療器械[4]，需要通過臨床試驗途徑驗證其安全性和有效性，臨床試驗數據的真實可靠是支持該類產品注冊上市的重要依據，質量控制是保證臨床試驗數據質量的重要手段。本文通過梳理本院2019年至今開展瓣膜類臨床試驗情況，結合器械產品及疾病特點，探討質量控制要點，為此類臨床試驗規范實施和高質量完成提供參考。
1 介入瓣膜類醫療器械研發現狀
介入心臟瓣膜是未來發展的重要方向。目前，全球已有多種介入瓣膜被設計研發，產品集中在經導管主動脈瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜、肺動脈瓣膜領域。我國瓣膜介入治療技術起步較晚[5]，介入瓣膜產品嚴重缺乏，國內僅有10個產品上市，包括2017年4月批準的首個經導管主動脈瓣膜，之后相繼批準7個同類產品上市；2020年6月我國批準了首個二尖瓣修復器械產品上市；2022年7月批準首個經導管肺動脈瓣膜系統。
隨著科技發展及我國激勵政策的支持，國內針對解剖特點、植入路徑優化、器械優化等自主創新瓣膜緊跟國際步伐快速發展，2017年至今國家批準進入創新器械特別審查申請的瓣膜介入產品逐漸增多，同時大批優勢創新介入瓣膜進入首次人體研究或臨床試驗階段，比如LuX-Vavle三尖瓣置換裝置、DragonFly-T瓣膜修復系統[6]，Mi-thos?、HighLife二尖瓣置換系統[7]，急需通過安全和有效性驗證助力器械審批上市，然而創新器械存在更多未知風險和挑戰，因此加強臨床試驗質量控制，獲得質量可靠臨床試驗數據至關重要。
2 介入瓣膜類臨床試驗存在問題
2019—2022年本院共承接介入瓣膜類臨床試驗29項，包括經導管主動脈瓣膜系統12項、經導管二尖瓣膜修復/置換系統12項、經導管三尖瓣修復/置換系統5項，經導管肺動脈瓣膜系統1項。結合檢查要點[8]，機構從試驗前、中、后進行全過程質量控制，共發現問題97個，按照問題種類進行分類，問題條數及比例如下（表1）。
表1
質量控制97個問題分類、數量及占比
2.1 方案偏離/違背
減少方案偏離/違背是確保臨床試驗質量的重要手段，質量控制發現此類試驗方案偏離問題主要包括受試者未按方案規定進行隨訪（失訪、隨訪超窗或改為電話訪視）、實驗室檢查漏做或超窗、生命體征漏查、部分影像學檢查數據漏測等。存在個別對于入組受試者評估不嚴/不規范導致違背納入與排除標準問題，比如方案規定胸外科醫師協會（STS）評分需要心臟團隊進行評估，1例受試者STS評分由1名研究者評估，其余2名研究者僅在評估結果上進行簽字確認，未體現多名醫生評估的獨立性，同時根據原始文件逐一核對STS評分條目，發現受試者實際評分不滿足STS評分≥8分的入組要求。
2.2 試驗數據缺失/不可靠
該類試驗中需要收集的影像學數據通常超出醫療常規報告的數值，因與檢查科室溝通不當或受試者體位原因不能報告相應的結果等，導致影像學檢查數據缺失問題較多。其次，研究者本身可能造成療效評估數據不可靠，比如器械操作醫生與器械性能評價醫生不是同一人，可能對器械性能等評價不準確；受疫情等特殊原因影響有時長期安全性隨訪采取電話訪視，在涉及量表評價及受試者信息資料收集方面存在問題。
2.3 試驗數據記錄不一致
不一致問題主要有電子病歷報告表（electronic case report form，e-CRF）與原始記錄不一致，如e-CRF中漏記病史、生命體征、不良事件（adverse event，AE）、合并用藥等，e-CRF中記錄AE名稱和持續時間與原始記錄不一致等；原始記錄文件之間不一致，如住院病歷中手術記錄與病程記錄出血量不一致，住院病歷中知情版本和日期描述與實際知情簽署版本和日期不一致等。
2.4 安全性數據記錄和報告
安全性事件與受試者安全風險直接相關，安全性數據來源于AE、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）、重要不良事件以及器械缺陷。質量控制時發現研究者經常將術后異常認為是術后應激反應，導致AE漏記；同時還存在AE的相關性判斷依據不充分、個別檢查異常值判斷標準前后不一、SAE遲報、SAE報告內容有誤等問題。
2.5 其他
除了上述問題外，還存在其他規范性問題，如試驗器械管理人員簽字不及時、器械運送過程中的溫度記錄導出不及時、未簽署更新版的知情同意書、實驗室檢查報告單未打印或外院報告單缺失、合并用藥漏記及使用時間與實際不符、原始記錄填寫或修改不規范等。
3 瓣膜類醫療器械臨床試驗質量控制要點
在質量控制方面，不同疾病類型的臨床試驗關注的療效評價方法和相關的實驗室檢查指標有所差異，如一般藥物臨床試驗注重方案執行、合并/違禁用藥、試驗藥物管理、安全性記錄和報告、數據記錄和溯源等方面；腫瘤臨床試驗可能額外關注既往病史和治療史，以及腫瘤病理和基因檢測；整形美容類器械試驗需要考慮受試者對美的需求，從而額外關注倫理和知情同意方面等。對于瓣膜類醫療器械臨床試驗具有自身風險特點和獨特性，如試驗器械的植入取決于多個臨床和解剖因素、依賴影像學檢查技術進行治療和評估、介入手術技術和創新器械使受試者安全風險大等，筆者結合疾病本身、器械特點以及質量控制中存在的問題，分析實際操作過程中的不足和難點，總結該類試驗質量控制要點（表2），以便更高效地開展質量控制工作，降低試驗風險。
表2
介入瓣膜類醫療器械常見問題與質量控制要點
3.1 嚴格把控納入排除標準
受試者是臨床試驗對象，選擇符合方案要求的受試人群是試驗成敗的關鍵，瓣膜類器械一旦植入體內，想要取出或更換治療方案對受試者的創傷非常大，需要嚴格把控納入與排除標準。
（1）受試者選擇：此類試驗納入與排除標準設計通常需組建多學科心臟團隊（心血管外科專家至少2名）對受試者進行風險評估，比如結合臨床癥狀和共患疾病評估患者預期生存期，以STS評分、歐洲心臟危險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）和臨床風險評分（Clinical Risk Score，CRS）、虛弱指數等評估外科手術風險，這種評估特別考驗研究者臨床經驗和專業水平，也會直接對試驗器械評價結果和受試者安全帶來風險，因此需關注評估流程合規、結果可靠并有相關佐證性證據支持其符合試驗入組條件的瓣膜病患者。同時確保既往存在嚴重合并癥、治療史、器械材料過敏史、檢查異常及其他不適合入組的受試者均已排除。
（2）影像學檢查：影像學檢查數據是評估納入與排除標準的另一重要依據，質量控制時需通過比對影像學檢查結果和納入與排除標準中涉及條款的符合性，比如通過試驗前影像學檢查了解受試者冠狀動脈情況、鈣化程度、瓣下結構特點、反流程度等心臟及瓣膜解剖結構，輔助判斷納入排除標準，評估手術風險；術中需在超聲引導下再次評估，確定血管入路和手術目標點，為植入物選擇最佳的固定位置，同時監測并發癥，因此需特別重視影像學檢查數據收集和影像的溯源；對于選擇核心實驗室對試驗影像數據等進行第三方評估時，需關注其評估資質、流程標準與方案的一致性以及中心評估與第三方評估的差異性。
3.2 追蹤試驗方案執行情況
方案執行情況是臨床試驗質量控制中最重要的環節，在這方面建議加強實施過程中的質量控制，及時發現問題，采取應對策略，避免或減少問題再次發生，如為受試者補做檢查；出院后無法來院隨訪檢查的，建議受試者在就近其他研究中心或三甲醫院檢查，研究者借助網上問診、電話等手段對受試者進行安全隨訪、檢查結果判讀、收集相關資料和數據等；失訪、檢查超窗、更改隨訪方式等問題應如實上報方案偏離。同時，加強研究者培訓和受試者教育，篩選依從性高的受試者參與試驗。
3.3 關注療效評估數據獲取
此類試驗療效評估大致為3個方面：（1）術后1年內死亡事件；（2）以超聲或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像學檢查結果作為依據，用于術前篩選和精準評估、術中引導和監測、術后即刻療效評估和長期療效監測[9]；（3）涉及研究者主觀評價指標，如器械推送、釋放、回撤等性能，及對六分鐘步行距離、堪薩斯城心肌病調查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分、心功能量表、術后生活質量量表等評估。
3.3.1 研究者的資質
瓣膜類醫療器械多是創新性植入產品，其使用需要依賴于醫生的手術操作技術，研究者（術者）非常重要，不同水平和經驗的研究者可能會導致醫療器械植入效果差異，從而出現不同的評價結果[10]。因此，授權操作器械的研究者應在該領域具備一定經驗水平，由操作者對器械性能、手術過程及瓣膜植入成功等進行客觀、準確評價。同時涉及研究者主觀評價的指標，建議在試驗開始前對研究者進行培訓，統一操作標準，包括但不限于臨床試驗知識、方案、知情、產品操作流程等，如有必要可進行模擬操作，或者授權專人評估或測量，避免評估的差異化。
3.3.2 基于影像學輔助療效評估
心臟瓣膜病的診斷和治療對影像學檢查技術依賴度高，在試驗實施過程中對于涉及療效評價和研究終點的影像學圖像及測量數據應確保收集的完整性和溯源性，作為療效評估的佐證資料，如器械成功率指標需要評估器械進入血管入路、植入于人體合適的解剖位置且輸送系統順利回撤；手術成功率指標需要確定瓣膜介入治療后功能改善程度，瓣膜反流嚴重程度≤2+級；通過超聲報告參數結果評估瓣膜功能，包括瓣膜狹窄、開口面積、壓力梯度、跨瓣壓差、瓣葉啟閉狀態、瓣周漏及瓣口反流程度等。為使影像學數據采集完整，建議固定影像學檢查技師，進行授權和培訓，同時結合方案設計專屬的數據采集模板避免漏測，開通檢查“綠色通道”，保障檢查及時性。
3.3.3 長期隨訪評估數據
介入瓣膜產品臨床應用時間較短，對于其長期有效性、安全性及瓣膜耐久性臨床證據的獲得非常重要，試驗階段需關注長期隨訪數據的記錄和相關資料信息的收集，特別是受試者的生存情況。
3.4 確保試驗數據記錄完整規范
原始記錄和數據真實性將直接影響結果的可靠性，質量控制關注受試者參與試驗情況、知情同意過程、需要收集的生命體征、病史及治療史、實驗室檢查數據、功能性評分、AE/SAE、合并用藥、試驗器械標簽等是否均體現在住院/門診病歷中，手術過程需要特殊收集的數據，如三尖瓣試驗術中需收集右心導管測壓等，應及時體現到手術記錄中，術后特別注意收集重癥室留觀時的隨訪和檢查數據，確保試驗數據的完整性；比對門診/住院病歷、研究病歷、相關表格、實驗室檢查結果等記錄中產生的源數據與e-CRF中錄入數據的一致性，確保數據真實、準確、可溯源，同時源文件或e-CRF中數據修改應有依據，且有軌跡可追溯。
3.5 重視安全性數據記錄和報告
安全性數據記錄和報告是對試驗器械安全性做出準確評價的依據，直接關系著受試者的安全和臨床試驗的質量，質量控制時通過查閱源文件及源數據，溯源醫院信息系統（hospital information system，HIS）或實驗室信息系統（laboratory information system，LIS）等，核對所有安全性事件均被如實記錄和上報。
（1）AE記錄和報告的完整性：受試者個體差異、合并疾病、手術自身風險、試驗用醫療器械等多方面因素均可對受試者安全帶來風險，比如術中或術后出現瓣膜損傷、出血、感染、肝腎功能衰竭以及生命體征和檢驗檢查指標較前嚴重異常等，不同指標病理生理變化持續時間不一，提醒研究者關注術中并發癥、圍術期心肌梗死、卒中、心律失常、血栓等心腦血管不良事件。結合試驗方案、受試者癥狀、給予的治療、檢查檢驗結果等綜合評估，術后出現的惡心、嘔吐、發熱、疼痛及實驗室檢測異常等癥狀是術后應激反應還是應作為AE上報，確保AE/SAE記錄及時、準確、客觀。建議項目組在方案中對常發生的術后實驗室指標或體征等異常作統一規定，明確異常達到什么程度應該上報AE，并對研究者進行培訓，避免AE/SAE瞞報、漏報、錯報等情形。關注AE/SAE判斷的嚴重程度、相同指標的判斷標準統一性，發生AE/SAE受試者治療和隨訪等處置情況。
（2）與試驗器械的相關性判斷合規性：建議質量控制關注以下幾個方面：① AE/SAE器械相關性判斷依據，尤其關注植入器械后出現醫學事件相關性判斷為“無關”的情形；② SAE相關性界定的合理性，關注判定為與疾病相關、與手術本身相關、與術者操作相關、與基礎用藥有關等情況，避免以疾病掩蓋AE/SAE或瞞報；③ 查看SAE報告的時限和程序與現行法規的符合性。
4 討論
介入瓣膜產品的應用使得一些臨床治療需求得到滿足，但心臟瓣膜介入技術是一個不斷發展的治療手段，仍需依靠開展大樣本、規范的臨床試驗來獲取高質量的臨床試驗數據證據，解決臨床面臨的如介入技術改進、瓣膜性能優化、臨床終點的定義等難點和挑戰，基于應用經驗和更多的臨床證據，瓣膜學術研究聯盟（VARC）[11]和二尖瓣學術研究聯盟（MVARC）[12-13]不斷更新和完善共識，對介入心臟瓣膜臨床研究設計和實施具有指導意義。參考國際經驗，國家藥品監督管理局發布了《經導管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗指導原則》[14]，同時在主動脈瓣膜和二尖瓣介入的臨床路徑[15]、置入技術[16-17]、超聲技術[18]等方面出臺了中國專家共識，提供了針對性的指導，但是在三尖瓣[19]、肺動脈瓣膜方面國內外的指導建議較少或缺乏。同時，這些建議和共識偏重于對瓣膜適應證、臨床終點定義、手術評估、介入技術、并發癥處置等方面指導，缺乏針對臨床試驗質量控制方面的經驗。
由于不同的試驗產品和試驗方案設計存在差異，根據試驗特點開展基于風險的質量控制模式，對于確保臨床試驗數據質量意義重大。本院自2019年開始承接介入瓣膜試驗，筆者通過對多項臨床試驗進行質量控制，積累了一些質量控制中的實踐經驗，提示這些方面可能是影響試驗質量的主要風險點，以期以風險點為引導，促進試驗的規范化實施，也為其他研究機構高效、高質量開展瓣膜類臨床試驗質量控制提供借鑒。
臨床試驗質量需要多方管控，鑒于介入瓣膜技術的創新性和高風險性，對臨床試驗各方建立完善的質量保證體系提出更高的要求和挑戰。今后，需要通過多渠道，比如在國家層面，加強監管力度、完善法規體系、出臺相關指導原則等，申辦方通過開展基于風險監查和全程稽查，研究機構通過借助信息化手段、規范研究者行為、制定激勵政策等，加強對試驗全程化的質量管理，助力我國創新醫療器械產品的蓬勃發展。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫金負責查閱資料和論文撰寫；張琪、張迪負責論文修改；任茜、周倫、崔燕燕、牛靜、田惜春負責臨床試驗項目質量控制及問題整理；王婧雯、馬忠英負責文章總體設計和審閱。
隨著全球人口老齡化加重，心臟瓣膜病患者日益增多，一旦出現癥狀，預后極差，嚴重危害人類健康[1]。外科手術治療目前仍是心臟瓣膜病的標準治療手段，但存在創傷大、并發癥多、風險高、病死率高等不足，導致絕大多數高齡、高危、不能耐受外科手術的瓣膜病患者未得到有效治療[2]。瓣膜病介入治療因其創傷小、恢復快、手術風險低的優點已成為心臟瓣膜病治療的發展趨勢[3]。因此，瓣膜介入治療產品創新研發是目前心臟瓣膜病治療領域研究的熱點。
人工心臟瓣膜類醫療器械屬于高風險第三類醫療器械[4]，需要通過臨床試驗途徑驗證其安全性和有效性，臨床試驗數據的真實可靠是支持該類產品注冊上市的重要依據，質量控制是保證臨床試驗數據質量的重要手段。本文通過梳理本院2019年至今開展瓣膜類臨床試驗情況，結合器械產品及疾病特點，探討質量控制要點，為此類臨床試驗規范實施和高質量完成提供參考。
1 介入瓣膜類醫療器械研發現狀
介入心臟瓣膜是未來發展的重要方向。目前，全球已有多種介入瓣膜被設計研發，產品集中在經導管主動脈瓣膜、二尖瓣膜、三尖瓣膜、肺動脈瓣膜領域。我國瓣膜介入治療技術起步較晚[5]，介入瓣膜產品嚴重缺乏，國內僅有10個產品上市，包括2017年4月批準的首個經導管主動脈瓣膜，之后相繼批準7個同類產品上市；2020年6月我國批準了首個二尖瓣修復器械產品上市；2022年7月批準首個經導管肺動脈瓣膜系統。
隨著科技發展及我國激勵政策的支持，國內針對解剖特點、植入路徑優化、器械優化等自主創新瓣膜緊跟國際步伐快速發展，2017年至今國家批準進入創新器械特別審查申請的瓣膜介入產品逐漸增多，同時大批優勢創新介入瓣膜進入首次人體研究或臨床試驗階段，比如LuX-Vavle三尖瓣置換裝置、DragonFly-T瓣膜修復系統[6]，Mi-thos?、HighLife二尖瓣置換系統[7]，急需通過安全和有效性驗證助力器械審批上市，然而創新器械存在更多未知風險和挑戰，因此加強臨床試驗質量控制，獲得質量可靠臨床試驗數據至關重要。
2 介入瓣膜類臨床試驗存在問題
2019—2022年本院共承接介入瓣膜類臨床試驗29項，包括經導管主動脈瓣膜系統12項、經導管二尖瓣膜修復/置換系統12項、經導管三尖瓣修復/置換系統5項，經導管肺動脈瓣膜系統1項。結合檢查要點[8]，機構從試驗前、中、后進行全過程質量控制，共發現問題97個，按照問題種類進行分類，問題條數及比例如下（表1）。
表1
質量控制97個問題分類、數量及占比
2.1 方案偏離/違背
減少方案偏離/違背是確保臨床試驗質量的重要手段，質量控制發現此類試驗方案偏離問題主要包括受試者未按方案規定進行隨訪（失訪、隨訪超窗或改為電話訪視）、實驗室檢查漏做或超窗、生命體征漏查、部分影像學檢查數據漏測等。存在個別對于入組受試者評估不嚴/不規范導致違背納入與排除標準問題，比如方案規定胸外科醫師協會（STS）評分需要心臟團隊進行評估，1例受試者STS評分由1名研究者評估，其余2名研究者僅在評估結果上進行簽字確認，未體現多名醫生評估的獨立性，同時根據原始文件逐一核對STS評分條目，發現受試者實際評分不滿足STS評分≥8分的入組要求。
2.2 試驗數據缺失/不可靠
該類試驗中需要收集的影像學數據通常超出醫療常規報告的數值，因與檢查科室溝通不當或受試者體位原因不能報告相應的結果等，導致影像學檢查數據缺失問題較多。其次，研究者本身可能造成療效評估數據不可靠，比如器械操作醫生與器械性能評價醫生不是同一人，可能對器械性能等評價不準確；受疫情等特殊原因影響有時長期安全性隨訪采取電話訪視，在涉及量表評價及受試者信息資料收集方面存在問題。
2.3 試驗數據記錄不一致
不一致問題主要有電子病歷報告表（electronic case report form，e-CRF）與原始記錄不一致，如e-CRF中漏記病史、生命體征、不良事件（adverse event，AE）、合并用藥等，e-CRF中記錄AE名稱和持續時間與原始記錄不一致等；原始記錄文件之間不一致，如住院病歷中手術記錄與病程記錄出血量不一致，住院病歷中知情版本和日期描述與實際知情簽署版本和日期不一致等。
2.4 安全性數據記錄和報告
安全性事件與受試者安全風險直接相關，安全性數據來源于AE、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）、重要不良事件以及器械缺陷。質量控制時發現研究者經常將術后異常認為是術后應激反應，導致AE漏記；同時還存在AE的相關性判斷依據不充分、個別檢查異常值判斷標準前后不一、SAE遲報、SAE報告內容有誤等問題。
2.5 其他
除了上述問題外，還存在其他規范性問題，如試驗器械管理人員簽字不及時、器械運送過程中的溫度記錄導出不及時、未簽署更新版的知情同意書、實驗室檢查報告單未打印或外院報告單缺失、合并用藥漏記及使用時間與實際不符、原始記錄填寫或修改不規范等。
3 瓣膜類醫療器械臨床試驗質量控制要點
在質量控制方面，不同疾病類型的臨床試驗關注的療效評價方法和相關的實驗室檢查指標有所差異，如一般藥物臨床試驗注重方案執行、合并/違禁用藥、試驗藥物管理、安全性記錄和報告、數據記錄和溯源等方面；腫瘤臨床試驗可能額外關注既往病史和治療史，以及腫瘤病理和基因檢測；整形美容類器械試驗需要考慮受試者對美的需求，從而額外關注倫理和知情同意方面等。對于瓣膜類醫療器械臨床試驗具有自身風險特點和獨特性，如試驗器械的植入取決于多個臨床和解剖因素、依賴影像學檢查技術進行治療和評估、介入手術技術和創新器械使受試者安全風險大等，筆者結合疾病本身、器械特點以及質量控制中存在的問題，分析實際操作過程中的不足和難點，總結該類試驗質量控制要點（表2），以便更高效地開展質量控制工作，降低試驗風險。
表2
介入瓣膜類醫療器械常見問題與質量控制要點
3.1 嚴格把控納入排除標準
受試者是臨床試驗對象，選擇符合方案要求的受試人群是試驗成敗的關鍵，瓣膜類器械一旦植入體內，想要取出或更換治療方案對受試者的創傷非常大，需要嚴格把控納入與排除標準。
（1）受試者選擇：此類試驗納入與排除標準設計通常需組建多學科心臟團隊（心血管外科專家至少2名）對受試者進行風險評估，比如結合臨床癥狀和共患疾病評估患者預期生存期，以STS評分、歐洲心臟危險評估系統（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）和臨床風險評分（Clinical Risk Score，CRS）、虛弱指數等評估外科手術風險，這種評估特別考驗研究者臨床經驗和專業水平，也會直接對試驗器械評價結果和受試者安全帶來風險，因此需關注評估流程合規、結果可靠并有相關佐證性證據支持其符合試驗入組條件的瓣膜病患者。同時確保既往存在嚴重合并癥、治療史、器械材料過敏史、檢查異常及其他不適合入組的受試者均已排除。
（2）影像學檢查：影像學檢查數據是評估納入與排除標準的另一重要依據，質量控制時需通過比對影像學檢查結果和納入與排除標準中涉及條款的符合性，比如通過試驗前影像學檢查了解受試者冠狀動脈情況、鈣化程度、瓣下結構特點、反流程度等心臟及瓣膜解剖結構，輔助判斷納入排除標準，評估手術風險；術中需在超聲引導下再次評估，確定血管入路和手術目標點，為植入物選擇最佳的固定位置，同時監測并發癥，因此需特別重視影像學檢查數據收集和影像的溯源；對于選擇核心實驗室對試驗影像數據等進行第三方評估時，需關注其評估資質、流程標準與方案的一致性以及中心評估與第三方評估的差異性。
3.2 追蹤試驗方案執行情況
方案執行情況是臨床試驗質量控制中最重要的環節，在這方面建議加強實施過程中的質量控制，及時發現問題，采取應對策略，避免或減少問題再次發生，如為受試者補做檢查；出院后無法來院隨訪檢查的，建議受試者在就近其他研究中心或三甲醫院檢查，研究者借助網上問診、電話等手段對受試者進行安全隨訪、檢查結果判讀、收集相關資料和數據等；失訪、檢查超窗、更改隨訪方式等問題應如實上報方案偏離。同時，加強研究者培訓和受試者教育，篩選依從性高的受試者參與試驗。
3.3 關注療效評估數據獲取
此類試驗療效評估大致為3個方面：（1）術后1年內死亡事件；（2）以超聲或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等影像學檢查結果作為依據，用于術前篩選和精準評估、術中引導和監測、術后即刻療效評估和長期療效監測[9]；（3）涉及研究者主觀評價指標，如器械推送、釋放、回撤等性能，及對六分鐘步行距離、堪薩斯城心肌病調查問卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分、心功能量表、術后生活質量量表等評估。
3.3.1 研究者的資質
瓣膜類醫療器械多是創新性植入產品，其使用需要依賴于醫生的手術操作技術，研究者（術者）非常重要，不同水平和經驗的研究者可能會導致醫療器械植入效果差異，從而出現不同的評價結果[10]。因此，授權操作器械的研究者應在該領域具備一定經驗水平，由操作者對器械性能、手術過程及瓣膜植入成功等進行客觀、準確評價。同時涉及研究者主觀評價的指標，建議在試驗開始前對研究者進行培訓，統一操作標準，包括但不限于臨床試驗知識、方案、知情、產品操作流程等，如有必要可進行模擬操作，或者授權專人評估或測量，避免評估的差異化。
3.3.2 基于影像學輔助療效評估
心臟瓣膜病的診斷和治療對影像學檢查技術依賴度高，在試驗實施過程中對于涉及療效評價和研究終點的影像學圖像及測量數據應確保收集的完整性和溯源性，作為療效評估的佐證資料，如器械成功率指標需要評估器械進入血管入路、植入于人體合適的解剖位置且輸送系統順利回撤；手術成功率指標需要確定瓣膜介入治療后功能改善程度，瓣膜反流嚴重程度≤2+級；通過超聲報告參數結果評估瓣膜功能，包括瓣膜狹窄、開口面積、壓力梯度、跨瓣壓差、瓣葉啟閉狀態、瓣周漏及瓣口反流程度等。為使影像學數據采集完整，建議固定影像學檢查技師，進行授權和培訓，同時結合方案設計專屬的數據采集模板避免漏測，開通檢查“綠色通道”，保障檢查及時性。
3.3.3 長期隨訪評估數據
介入瓣膜產品臨床應用時間較短，對于其長期有效性、安全性及瓣膜耐久性臨床證據的獲得非常重要，試驗階段需關注長期隨訪數據的記錄和相關資料信息的收集，特別是受試者的生存情況。
3.4 確保試驗數據記錄完整規范
原始記錄和數據真實性將直接影響結果的可靠性，質量控制關注受試者參與試驗情況、知情同意過程、需要收集的生命體征、病史及治療史、實驗室檢查數據、功能性評分、AE/SAE、合并用藥、試驗器械標簽等是否均體現在住院/門診病歷中，手術過程需要特殊收集的數據，如三尖瓣試驗術中需收集右心導管測壓等，應及時體現到手術記錄中，術后特別注意收集重癥室留觀時的隨訪和檢查數據，確保試驗數據的完整性；比對門診/住院病歷、研究病歷、相關表格、實驗室檢查結果等記錄中產生的源數據與e-CRF中錄入數據的一致性，確保數據真實、準確、可溯源，同時源文件或e-CRF中數據修改應有依據，且有軌跡可追溯。
3.5 重視安全性數據記錄和報告
安全性數據記錄和報告是對試驗器械安全性做出準確評價的依據，直接關系著受試者的安全和臨床試驗的質量，質量控制時通過查閱源文件及源數據，溯源醫院信息系統（hospital information system，HIS）或實驗室信息系統（laboratory information system，LIS）等，核對所有安全性事件均被如實記錄和上報。
（1）AE記錄和報告的完整性：受試者個體差異、合并疾病、手術自身風險、試驗用醫療器械等多方面因素均可對受試者安全帶來風險，比如術中或術后出現瓣膜損傷、出血、感染、肝腎功能衰竭以及生命體征和檢驗檢查指標較前嚴重異常等，不同指標病理生理變化持續時間不一，提醒研究者關注術中并發癥、圍術期心肌梗死、卒中、心律失常、血栓等心腦血管不良事件。結合試驗方案、受試者癥狀、給予的治療、檢查檢驗結果等綜合評估，術后出現的惡心、嘔吐、發熱、疼痛及實驗室檢測異常等癥狀是術后應激反應還是應作為AE上報，確保AE/SAE記錄及時、準確、客觀。建議項目組在方案中對常發生的術后實驗室指標或體征等異常作統一規定，明確異常達到什么程度應該上報AE，并對研究者進行培訓，避免AE/SAE瞞報、漏報、錯報等情形。關注AE/SAE判斷的嚴重程度、相同指標的判斷標準統一性，發生AE/SAE受試者治療和隨訪等處置情況。
（2）與試驗器械的相關性判斷合規性：建議質量控制關注以下幾個方面：① AE/SAE器械相關性判斷依據，尤其關注植入器械后出現醫學事件相關性判斷為“無關”的情形；② SAE相關性界定的合理性，關注判定為與疾病相關、與手術本身相關、與術者操作相關、與基礎用藥有關等情況，避免以疾病掩蓋AE/SAE或瞞報；③ 查看SAE報告的時限和程序與現行法規的符合性。
4 討論
介入瓣膜產品的應用使得一些臨床治療需求得到滿足，但心臟瓣膜介入技術是一個不斷發展的治療手段，仍需依靠開展大樣本、規范的臨床試驗來獲取高質量的臨床試驗數據證據，解決臨床面臨的如介入技術改進、瓣膜性能優化、臨床終點的定義等難點和挑戰，基于應用經驗和更多的臨床證據，瓣膜學術研究聯盟（VARC）[11]和二尖瓣學術研究聯盟（MVARC）[12-13]不斷更新和完善共識，對介入心臟瓣膜臨床研究設計和實施具有指導意義。參考國際經驗，國家藥品監督管理局發布了《經導管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗指導原則》[14]，同時在主動脈瓣膜和二尖瓣介入的臨床路徑[15]、置入技術[16-17]、超聲技術[18]等方面出臺了中國專家共識，提供了針對性的指導，但是在三尖瓣[19]、肺動脈瓣膜方面國內外的指導建議較少或缺乏。同時，這些建議和共識偏重于對瓣膜適應證、臨床終點定義、手術評估、介入技術、并發癥處置等方面指導，缺乏針對臨床試驗質量控制方面的經驗。
由于不同的試驗產品和試驗方案設計存在差異，根據試驗特點開展基于風險的質量控制模式，對于確保臨床試驗數據質量意義重大。本院自2019年開始承接介入瓣膜試驗，筆者通過對多項臨床試驗進行質量控制，積累了一些質量控制中的實踐經驗，提示這些方面可能是影響試驗質量的主要風險點，以期以風險點為引導，促進試驗的規范化實施，也為其他研究機構高效、高質量開展瓣膜類臨床試驗質量控制提供借鑒。
臨床試驗質量需要多方管控，鑒于介入瓣膜技術的創新性和高風險性，對臨床試驗各方建立完善的質量保證體系提出更高的要求和挑戰。今后，需要通過多渠道，比如在國家層面，加強監管力度、完善法規體系、出臺相關指導原則等，申辦方通過開展基于風險監查和全程稽查，研究機構通過借助信息化手段、規范研究者行為、制定激勵政策等，加強對試驗全程化的質量管理，助力我國創新醫療器械產品的蓬勃發展。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫金負責查閱資料和論文撰寫；張琪、張迪負責論文修改；任茜、周倫、崔燕燕、牛靜、田惜春負責臨床試驗項目質量控制及問題整理；王婧雯、馬忠英負責文章總體設計和審閱。
