食管癌是癌癥相關死亡的第六大原因[1]，全球每年超過一半的新發病例在中國。因其侵襲性較高，食管癌患者的遠期預后并不理想。即使在發達國家，單純進行手術治療的食管癌患者5年生存率也不足20%，雖然食管癌的治療取得了一定進展，但患者在接受根治性切除后，其5年內復發率也可達12%[2]。
新輔助治療的出現在一定程度上降低了食管癌患者局部復發和遠處轉移風險，改善了患者遠期預后。食管癌新輔助治療策略主要包括新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy，NRT）、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）、新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）。與此同時隨著免疫治療的出現，其與NCT或NCRT聯合應用于食管癌的治療時，也產生了顯著的療效[3]。多個前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對上述治療方式進行了評估，但研究結果并不一致，例如在荷蘭開展的CROSS研究[4]與我國開展的NEOCRTEC 5010研究[5]，均提示NCRT聯合手術治療與單純手術治療相比，可以顯著提高R0切除率，改善患者總生存期（overall survival，OS）。然而，NeoResⅠ研究[6]結果表明，不建議將放療應用于所有NCT的食管癌患者中。此外，在FFCD9901研究中僅納入了早期食管癌患者，結果表明NCRT組與手術組相比，并未改善患者的R0切除率及3年生存率，提示NCRT并不適用于早期食管癌患者[7]。因此，食管癌新輔助治療的最佳策略仍有待確定。傳統的Meta分析不能同時整合不同治療措施的所有證據，而網狀Meta分析可以對各研究進行直接和間接比較。本研究將對不同新輔助治療策略在食管癌患者中的療效進行分析，以期為臨床治療食管癌提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準：①
研究類型為RCT；② 經組織學證實的食管或胃食管交界處鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）或腺癌（adenocarcinoma，AC）患者，且患者總數>50例；③ 比較以下至少兩種可切除食管癌的治療方法：單獨手術，NCT、NRT、NCRT、術前免疫治療聯合NCT或NCRT后手術治療；④ 對于比較NRT或NCRT的研究，方案中設定的放療劑量應>20 Gy；⑤ 所有類型的手術方式；⑥ 所有類型的化療及放療方案；⑦ 報告中至少包含1項以下臨床結果的研究：OS、術后30 d死亡情況和任何復發模式，包括局部復發和/或遠處轉移。局部復發定義為原發部位復發，包括吻合口或區域淋巴結；遠處轉移定義為遠處淋巴結或器官受累。
1.1.2 排除標準：①
不可切除或已發生轉移的食管癌患者；② 任何術后輔助治療；③ 除診斷活檢及RCT之外的任何術前干預；④ 針對重復發表的文獻，則納入數據報告最新且最全面的文獻；⑤ 非中英文文獻；⑥ 根據當前標準評估，與現階段化療類型或劑量不符的試驗，例如，使用絲裂霉素C、博來霉素和長春堿等藥物已證實與順鉑聯合應用是無效的[8]。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫，檢索時限均為建庫至2022年5月。英文檢索詞包括：esophageal neoplasm、esophagus carcinoma、gastroesophageal carcinoma、gastroesophageal tumor、esophagogastric carcinoma、gastric esophageal cancer、Neoadjuvant chemotherapy、neoadjuvant radiotherapy、neoadjuvant chemoradiotherapy、neoadjuvant chemoradiation、neoadjuvant chemoirradiation、neoadjuvant radiochemotherapy等。中文檢索詞包括：食管癌、食道癌、新輔助化療、新輔助放療、新輔助放化療等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名作者獨立篩選文獻，嚴格按照納入排除標準對所檢索文獻進行篩選，若有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的一般信息：第一作者、發表時間；② 研究對象資料：患者數量、病理分型、腫瘤部位、新輔助治療的具體方案；③ 結局指標：OS、無進展生存期（progression-free Survival，PFS）、無病生存期（disease-free survival，DFS）、術后30 d死亡、治療相關不良事件；④ 偏倚風險評價的關鍵信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價使用Cochrane手冊的RCT偏倚風險工具（RoB2）進行評估，由2位研究者獨立對文獻進行評價，意見不統一時討論決定。整個量表包括以下內容：隨機化過程、與預期干預措施的偏差、報告結果的選擇和總體偏倚。
1.5 統計學分析
對于報告匯總統計數據的研究，直接收集OS的風險比（hazard ratio，HR），在沒有匯總統計數據的情況下，根據Liu等[9]提出的方法，使用Digitizer軟件從文章所提供的Kaplan-Meier曲線中提取數據，同時計算HR。應用相同的方法來獲得DFS和PFS的HR。
數據統計分析以OS的HR作為療效的主要指標。DFS、PFS的HR，術后30 d死亡的相對危險度（relative ratio，RR）以及局部復發和遠處轉移的比值比（odds ratio，OR）可作為OS的支持性指標。網狀Meta分析在RStudio環境下使用R3.6.3軟件進行。應用I2檢驗評估研究結果的異質性，若I2＜50%，則提示各研究間無顯著異質性。使用節點分裂法評估不一致性，若P>0.05，則提示差異無統計學意義，直接比較和間接比較結果一致。對于治療結果的排序應用SUCAR累積概率進行評估，SUCAR數值越大，則提示該治療措施排在第一的可能性越大[10]。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
最終納入文獻24篇[4-7,11-30]，其中中文文獻3篇[18,25,30]，英文文獻21篇[4-7,11-17,19-24,26-29]，共包括5 286例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。由于不同的新輔助治療措施間差異較大，在臨床中無法對參與者施盲，同時納入的大多數研究中沒有給出盲法信息，但是研究的結果不太可能因此而受到影響，因此在評估過程中，對于部分文獻評定為低風險。由于該研究中所納入的研究均是RCT，因此選擇和失訪偏倚被最小化，此外，納入試驗的干預組和對照組之間的失訪沒有顯著不平衡，進一步降低了失訪偏倚。偏倚風險評估結果見圖2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究偏倚風險分析結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 納入研究的證據關系
本研究主要對比了不同新輔助治療措施與手術相比在可切除食管癌患者中的療效，以OS為主要結局指標的證據關系見圖3。
圖3
新輔助治療與食管癌患者OS的證據關系圖
NCRT-S：新輔助放化療聯合手術；NCT-S：新輔助化療聯合手術；NRT-S：新輔助放療聯合手術；S：手術
2.3.2 納入研究的異質性和不一致性檢驗結果
應用I2檢驗評估研究結果的異質性，在對AC患者OS進行分析時，提示NCRT組與手術組間I2值為31.1%，余各組間I2值均為0.0%，提示無明顯異質性。應用節點分離法評估模型的一致性和不一致性，結果顯示兩組間的直接和間接證據均無統計學意義（P>0.05），提示直接比較和間接比較結果一致。
2.3.3 新輔助治療對OS影響
所有研究[4-7,11-30]均對OS進行了報告，結果表明，與單獨手術相比，NCRT［HR=0.77，95%CI（0.70，0.85）］對改善患者OS最為顯著。NCT［HR=0.89，95%CI（0.81，0.98）］較單獨手術而言，也在一定程度上改善了患者的OS。此外，NRT［HR=0.89，95%CI（0.72，1.10）］對于改善OS可能存在一定作用，但差異無統計學意義；見表2。
表2
不同治療措施對可切除食管癌患者影響的網狀Meta分析結果［HR（95%CI)］
2.3.4 新輔助治療對PFS/DFS的影響
13篇文獻[4-7,14,17,19,21-24,27,29]報告了PFS/DFS，Meta分析結果表明，經NCRT［HR=0.72，95%CI（0.64，0.80）］治療的患者，可以獲得更大的生存優勢，其次是NCT［HR=0.80，95%CI（0.71，0.91）］；見表2。
2.3.5 新輔助治療對疾病復發模式的影響
17篇文獻[4,6-7,11,15-19,21-27,29]報告了疾病的復發模式，Meta分析結果顯示，NCRT［OR=0.43，95%CI（0.30，0.58）］及NCT［OR=0.66，95%CI（0.43，0.94）］與單純手術相比，均可降低局部復發率。針對于遠處轉移而言，與單獨手術相比，僅NCRT［OR=0.71，95%CI（0.52，0.93）］可降低遠處轉移的發生率；見表2。
2.3.6 新輔助治療對術后30 d死亡率的影響
12篇文獻[4,7,12-17,19,24,26-27]報告了術后30 d死亡率，在所有新輔助治療措施中，NCRT［RR=1.3，95%CI（0.77，2.2）］在改善OS的同時增加了患者術后發生死亡的風險。
2.3.7 新輔助治療對食管癌不同病理類型的影響
15篇文獻[4-6,11-12,14-16,19,22,24,26,28-30]報告了SCC患者的HR，Meta分析結果表明，NCRT［HR=0.76，95%CI（0.67，0.86）］和NCT［HR=0.86，95%CI（0.76，0.98)］較單純手術而言均對改善OS有優勢。共有8篇文獻[4,6,13,19,22-23,26-27]報告了AC患者的HR，結果表明，僅NCRT［HR=0.77，95%CI（0.64，0.92）］明顯改善OS。
2.4 新輔助治療療效的等級排名
以OS為主要療效指標，網狀Meta分析的SUCRA累積概率排序：NCRT（95.9%）、NCT（50.2%）、NRT（48.4%），當對不同病理類型的食管癌進行排序時，NCRT的排名也處于首位。此外，以PFS或DFS、局部復發或遠處轉移為只要療效指標進行累積概率排序時，NCRT的排名依舊是第1。
2.5 發表偏倚
以OS作為主要療效指標繪制漏斗圖，結果顯示散點圖并不完全對稱，提示可能存在一定的發表偏倚風險；見圖4。
圖4
OS的漏斗圖
3 討論
本篇網狀Meta分析結果表明，NCRT聯合手術治療對于改善可切除食管癌患者的遠期OS最為顯著。此外，我們的研究結果還表明，SCC較AC患者在新輔助治療策略中的獲益更為明顯，同文獻[31-32]研究結果一致。在該篇網狀Meta分析中進一步證實了NCRT可降低局部復發和遠處轉移發生風險，這也在一定程度上解釋了NCRT可以改善食管癌患者OS的原因。
NCT通過對腫瘤進行降期，增加根治性切除和消除微轉移灶的機會，從而降低發生遠處轉移的風險，在局部和全身發揮作用[33]，其安全性和有效性在諸多研究中已得到證實。在早期的探索性研究中，受腫瘤放療技術的影響，且納入樣本量較小，使得研究質量相對較低。許多研究[15,19]表明，NCRT并不能提高患者生存率。近幾十年來，隨著放療技術的不斷發展，臨床上用以確定腫瘤分期檢查手段的多樣化，系統治療和支持措施的改進，NCRT的優勢也逐漸顯現出來，在大多數西方國家，局部晚期可切除食管癌患者術前應用NCRT已成為標準治療方案[34]。與此同時，CROSS研究[4]與NEOCRTEC 5010[5]也進一步證實了NCRT與單純手術治療相比的安全性和可行性。
NCRT、NCT和NRT在治療可切除性食管癌中均優于單純手術治療，但是針對三種治療方式的最大獲益一直存在爭論。例如在von Dobeln等[6]的研究和POER研究[27]中，新輔助治療對于OS改善的結論并不一致。結合現有的研究，在我們的網狀Meta分析中表明，NCRT在改善OS［HR=0.77，95%CI（0.70，0.85）］方面明顯優于NCT［HR=0.89，95%CI（0.81，0.98）］，此外，NCT的可信區間處于無效線附近，這也意味著與NCRT相比，NCT可能存在更多的不確定性。針對NRT［HR=0.89，95%CI（0.72，1.10）］而言，其在改善OS方面則存在更多的不確定性，甚至較單純手術而言有可能給患者帶來一定的危害。
在該篇網狀Meta分析中，盡管NCRT對于改善OS的效果最為顯著，但是該治療方式也增加了術后30 d死亡率［RR=1.3，95%CI（0.77，2.2）］。其原因可能包括：（1）并非所有患者均對放化療敏感，這也就意味著部分患者不能通過放化療進行腫瘤的降期[35]，與此同時錯過了手術切除的最佳時機，加大了手術難度；（2）在進行放化療治療后，使得患者T細胞的增殖能力下降，免疫功能降低[36]，這則有可能使患者對治療過程中的耐受程度降低，進而增加術后30 d死亡的風險。因此在進行新輔助治療前，準確評估患者對放化療的敏感性及耐受性是必要的。此外，部分研究結果也表明，NCRT與NCT或單純手術相比，并未增加術后死亡風險[37]，這也提示我們，在未來的研究設計中，應更加詳盡的對術后結果進行評估。
然而，新輔助治療并非適用于所有患者。最新的Meta分析結果表明，針對于部分早期食管癌，內鏡治療對于改善患者遠期OS療效是確切的[38]。在FFCD9901研究中，納入的患者僅為Ⅰ或Ⅱ期的食管癌患者，結果表明在R0切除率及3年生存率方面，NCRT組與手術組沒有明顯差異，證實NCRT并不適用于早期食管癌患者[7]。隨著免疫治療的出現，其與NCT或NCRT聯合應用于食管癌的治療時，也產生了顯著的療效。最新的Meta分析[39-40]表明，免疫治療聯合NCT對于改善食管癌患者近期療效安全可行，但仍需要進行長期隨訪，以獲取該治療方式的遠期療效，此外尚無研究表明該治療方案優于NCRT。
局限性：（1）在本篇網狀Meta分析中，納入的文獻僅包括了已發表的中英文文獻，因此有可能存在一定的語言及發表偏倚；（2）盡管限制了納入研究的患者數量≥50例，但是部分研究的樣本量依舊較小；（3）在進行數據分析時，所應用的數據為匯總數據，而非每例患者的數據，因此可能存在一些未知或不受控制的混雜因素；（4）盡管已經依據現有的證據排除掉與現階段診療規范不符的研究，但隨著食管癌診療方案的不斷進步，各研究間的治療方式仍存在一定差異，因此可能對該研究結果存在一定的影響，同時也不能使我們確定最佳的NCRT或NCT方案。
綜上所述，對于局部晚期可切除的食管癌患者，NCRT聯合手術治療，對于改善患者的遠期OS最為明顯。但是該治療手段有增加術后30 d死亡率的風險，因此對于放化療敏感人群的選擇以及治療手段的優化可能是未來努力的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：高鑫負責論文設計，實施研究，數據整理與分析，論文撰寫；李慶新、胡尕偉、負責論文審閱與修改；王鑠鏈、許帥、徐子昂負責數據整理與分析；馬文文負責實施研究。
食管癌是癌癥相關死亡的第六大原因[1]，全球每年超過一半的新發病例在中國。因其侵襲性較高，食管癌患者的遠期預后并不理想。即使在發達國家，單純進行手術治療的食管癌患者5年生存率也不足20%，雖然食管癌的治療取得了一定進展，但患者在接受根治性切除后，其5年內復發率也可達12%[2]。
新輔助治療的出現在一定程度上降低了食管癌患者局部復發和遠處轉移風險，改善了患者遠期預后。食管癌新輔助治療策略主要包括新輔助放療（neoadjuvant radiotherapy，NRT）、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）、新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）。與此同時隨著免疫治療的出現，其與NCT或NCRT聯合應用于食管癌的治療時，也產生了顯著的療效[3]。多個前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）對上述治療方式進行了評估，但研究結果并不一致，例如在荷蘭開展的CROSS研究[4]與我國開展的NEOCRTEC 5010研究[5]，均提示NCRT聯合手術治療與單純手術治療相比，可以顯著提高R0切除率，改善患者總生存期（overall survival，OS）。然而，NeoResⅠ研究[6]結果表明，不建議將放療應用于所有NCT的食管癌患者中。此外，在FFCD9901研究中僅納入了早期食管癌患者，結果表明NCRT組與手術組相比，并未改善患者的R0切除率及3年生存率，提示NCRT并不適用于早期食管癌患者[7]。因此，食管癌新輔助治療的最佳策略仍有待確定。傳統的Meta分析不能同時整合不同治療措施的所有證據，而網狀Meta分析可以對各研究進行直接和間接比較。本研究將對不同新輔助治療策略在食管癌患者中的療效進行分析，以期為臨床治療食管癌提供理論基礎。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準：①
研究類型為RCT；② 經組織學證實的食管或胃食管交界處鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）或腺癌（adenocarcinoma，AC）患者，且患者總數>50例；③ 比較以下至少兩種可切除食管癌的治療方法：單獨手術，NCT、NRT、NCRT、術前免疫治療聯合NCT或NCRT后手術治療；④ 對于比較NRT或NCRT的研究，方案中設定的放療劑量應>20 Gy；⑤ 所有類型的手術方式；⑥ 所有類型的化療及放療方案；⑦ 報告中至少包含1項以下臨床結果的研究：OS、術后30 d死亡情況和任何復發模式，包括局部復發和/或遠處轉移。局部復發定義為原發部位復發，包括吻合口或區域淋巴結；遠處轉移定義為遠處淋巴結或器官受累。
1.1.2 排除標準：①
不可切除或已發生轉移的食管癌患者；② 任何術后輔助治療；③ 除診斷活檢及RCT之外的任何術前干預；④ 針對重復發表的文獻，則納入數據報告最新且最全面的文獻；⑤ 非中英文文獻；⑥ 根據當前標準評估，與現階段化療類型或劑量不符的試驗，例如，使用絲裂霉素C、博來霉素和長春堿等藥物已證實與順鉑聯合應用是無效的[8]。
1.2 文獻檢索
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫，檢索時限均為建庫至2022年5月。英文檢索詞包括：esophageal neoplasm、esophagus carcinoma、gastroesophageal carcinoma、gastroesophageal tumor、esophagogastric carcinoma、gastric esophageal cancer、Neoadjuvant chemotherapy、neoadjuvant radiotherapy、neoadjuvant chemoradiotherapy、neoadjuvant chemoradiation、neoadjuvant chemoirradiation、neoadjuvant radiochemotherapy等。中文檢索詞包括：食管癌、食道癌、新輔助化療、新輔助放療、新輔助放化療等。
1.3 文獻篩選及資料提取
由2名作者獨立篩選文獻，嚴格按照納入排除標準對所檢索文獻進行篩選，若有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的一般信息：第一作者、發表時間；② 研究對象資料：患者數量、病理分型、腫瘤部位、新輔助治療的具體方案；③ 結局指標：OS、無進展生存期（progression-free Survival，PFS）、無病生存期（disease-free survival，DFS）、術后30 d死亡、治療相關不良事件；④ 偏倚風險評價的關鍵信息。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險評價使用Cochrane手冊的RCT偏倚風險工具（RoB2）進行評估，由2位研究者獨立對文獻進行評價，意見不統一時討論決定。整個量表包括以下內容：隨機化過程、與預期干預措施的偏差、報告結果的選擇和總體偏倚。
1.5 統計學分析
對于報告匯總統計數據的研究，直接收集OS的風險比（hazard ratio，HR），在沒有匯總統計數據的情況下，根據Liu等[9]提出的方法，使用Digitizer軟件從文章所提供的Kaplan-Meier曲線中提取數據，同時計算HR。應用相同的方法來獲得DFS和PFS的HR。
數據統計分析以OS的HR作為療效的主要指標。DFS、PFS的HR，術后30 d死亡的相對危險度（relative ratio，RR）以及局部復發和遠處轉移的比值比（odds ratio，OR）可作為OS的支持性指標。網狀Meta分析在RStudio環境下使用R3.6.3軟件進行。應用I2檢驗評估研究結果的異質性，若I2＜50%，則提示各研究間無顯著異質性。使用節點分裂法評估不一致性，若P>0.05，則提示差異無統計學意義，直接比較和間接比較結果一致。對于治療結果的排序應用SUCAR累積概率進行評估，SUCAR數值越大，則提示該治療措施排在第一的可能性越大[10]。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
最終納入文獻24篇[4-7,11-30]，其中中文文獻3篇[18,25,30]，英文文獻21篇[4-7,11-17,19-24,26-29]，共包括5 286例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。由于不同的新輔助治療措施間差異較大，在臨床中無法對參與者施盲，同時納入的大多數研究中沒有給出盲法信息，但是研究的結果不太可能因此而受到影響，因此在評估過程中，對于部分文獻評定為低風險。由于該研究中所納入的研究均是RCT，因此選擇和失訪偏倚被最小化，此外，納入試驗的干預組和對照組之間的失訪沒有顯著不平衡，進一步降低了失訪偏倚。偏倚風險評估結果見圖2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究偏倚風險分析結果
2.3 網狀Meta分析結果
2.3.1 納入研究的證據關系
本研究主要對比了不同新輔助治療措施與手術相比在可切除食管癌患者中的療效，以OS為主要結局指標的證據關系見圖3。
圖3
新輔助治療與食管癌患者OS的證據關系圖
NCRT-S：新輔助放化療聯合手術；NCT-S：新輔助化療聯合手術；NRT-S：新輔助放療聯合手術；S：手術
2.3.2 納入研究的異質性和不一致性檢驗結果
應用I2檢驗評估研究結果的異質性，在對AC患者OS進行分析時，提示NCRT組與手術組間I2值為31.1%，余各組間I2值均為0.0%，提示無明顯異質性。應用節點分離法評估模型的一致性和不一致性，結果顯示兩組間的直接和間接證據均無統計學意義（P>0.05），提示直接比較和間接比較結果一致。
2.3.3 新輔助治療對OS影響
所有研究[4-7,11-30]均對OS進行了報告，結果表明，與單獨手術相比，NCRT［HR=0.77，95%CI（0.70，0.85）］對改善患者OS最為顯著。NCT［HR=0.89，95%CI（0.81，0.98）］較單獨手術而言，也在一定程度上改善了患者的OS。此外，NRT［HR=0.89，95%CI（0.72，1.10）］對于改善OS可能存在一定作用，但差異無統計學意義；見表2。
表2
不同治療措施對可切除食管癌患者影響的網狀Meta分析結果［HR（95%CI)］
2.3.4 新輔助治療對PFS/DFS的影響
13篇文獻[4-7,14,17,19,21-24,27,29]報告了PFS/DFS，Meta分析結果表明，經NCRT［HR=0.72，95%CI（0.64，0.80）］治療的患者，可以獲得更大的生存優勢，其次是NCT［HR=0.80，95%CI（0.71，0.91）］；見表2。
2.3.5 新輔助治療對疾病復發模式的影響
17篇文獻[4,6-7,11,15-19,21-27,29]報告了疾病的復發模式，Meta分析結果顯示，NCRT［OR=0.43，95%CI（0.30，0.58）］及NCT［OR=0.66，95%CI（0.43，0.94）］與單純手術相比，均可降低局部復發率。針對于遠處轉移而言，與單獨手術相比，僅NCRT［OR=0.71，95%CI（0.52，0.93）］可降低遠處轉移的發生率；見表2。
2.3.6 新輔助治療對術后30 d死亡率的影響
12篇文獻[4,7,12-17,19,24,26-27]報告了術后30 d死亡率，在所有新輔助治療措施中，NCRT［RR=1.3，95%CI（0.77，2.2）］在改善OS的同時增加了患者術后發生死亡的風險。
2.3.7 新輔助治療對食管癌不同病理類型的影響
15篇文獻[4-6,11-12,14-16,19,22,24,26,28-30]報告了SCC患者的HR，Meta分析結果表明，NCRT［HR=0.76，95%CI（0.67，0.86）］和NCT［HR=0.86，95%CI（0.76，0.98)］較單純手術而言均對改善OS有優勢。共有8篇文獻[4,6,13,19,22-23,26-27]報告了AC患者的HR，結果表明，僅NCRT［HR=0.77，95%CI（0.64，0.92）］明顯改善OS。
2.4 新輔助治療療效的等級排名
以OS為主要療效指標，網狀Meta分析的SUCRA累積概率排序：NCRT（95.9%）、NCT（50.2%）、NRT（48.4%），當對不同病理類型的食管癌進行排序時，NCRT的排名也處于首位。此外，以PFS或DFS、局部復發或遠處轉移為只要療效指標進行累積概率排序時，NCRT的排名依舊是第1。
2.5 發表偏倚
以OS作為主要療效指標繪制漏斗圖，結果顯示散點圖并不完全對稱，提示可能存在一定的發表偏倚風險；見圖4。
圖4
OS的漏斗圖
3 討論
本篇網狀Meta分析結果表明，NCRT聯合手術治療對于改善可切除食管癌患者的遠期OS最為顯著。此外，我們的研究結果還表明，SCC較AC患者在新輔助治療策略中的獲益更為明顯，同文獻[31-32]研究結果一致。在該篇網狀Meta分析中進一步證實了NCRT可降低局部復發和遠處轉移發生風險，這也在一定程度上解釋了NCRT可以改善食管癌患者OS的原因。
NCT通過對腫瘤進行降期，增加根治性切除和消除微轉移灶的機會，從而降低發生遠處轉移的風險，在局部和全身發揮作用[33]，其安全性和有效性在諸多研究中已得到證實。在早期的探索性研究中，受腫瘤放療技術的影響，且納入樣本量較小，使得研究質量相對較低。許多研究[15,19]表明，NCRT并不能提高患者生存率。近幾十年來，隨著放療技術的不斷發展，臨床上用以確定腫瘤分期檢查手段的多樣化，系統治療和支持措施的改進，NCRT的優勢也逐漸顯現出來，在大多數西方國家，局部晚期可切除食管癌患者術前應用NCRT已成為標準治療方案[34]。與此同時，CROSS研究[4]與NEOCRTEC 5010[5]也進一步證實了NCRT與單純手術治療相比的安全性和可行性。
NCRT、NCT和NRT在治療可切除性食管癌中均優于單純手術治療，但是針對三種治療方式的最大獲益一直存在爭論。例如在von Dobeln等[6]的研究和POER研究[27]中，新輔助治療對于OS改善的結論并不一致。結合現有的研究，在我們的網狀Meta分析中表明，NCRT在改善OS［HR=0.77，95%CI（0.70，0.85）］方面明顯優于NCT［HR=0.89，95%CI（0.81，0.98）］，此外，NCT的可信區間處于無效線附近，這也意味著與NCRT相比，NCT可能存在更多的不確定性。針對NRT［HR=0.89，95%CI（0.72，1.10）］而言，其在改善OS方面則存在更多的不確定性，甚至較單純手術而言有可能給患者帶來一定的危害。
在該篇網狀Meta分析中，盡管NCRT對于改善OS的效果最為顯著，但是該治療方式也增加了術后30 d死亡率［RR=1.3，95%CI（0.77，2.2）］。其原因可能包括：（1）并非所有患者均對放化療敏感，這也就意味著部分患者不能通過放化療進行腫瘤的降期[35]，與此同時錯過了手術切除的最佳時機，加大了手術難度；（2）在進行放化療治療后，使得患者T細胞的增殖能力下降，免疫功能降低[36]，這則有可能使患者對治療過程中的耐受程度降低，進而增加術后30 d死亡的風險。因此在進行新輔助治療前，準確評估患者對放化療的敏感性及耐受性是必要的。此外，部分研究結果也表明，NCRT與NCT或單純手術相比，并未增加術后死亡風險[37]，這也提示我們，在未來的研究設計中，應更加詳盡的對術后結果進行評估。
然而，新輔助治療并非適用于所有患者。最新的Meta分析結果表明，針對于部分早期食管癌，內鏡治療對于改善患者遠期OS療效是確切的[38]。在FFCD9901研究中，納入的患者僅為Ⅰ或Ⅱ期的食管癌患者，結果表明在R0切除率及3年生存率方面，NCRT組與手術組沒有明顯差異，證實NCRT并不適用于早期食管癌患者[7]。隨著免疫治療的出現，其與NCT或NCRT聯合應用于食管癌的治療時，也產生了顯著的療效。最新的Meta分析[39-40]表明，免疫治療聯合NCT對于改善食管癌患者近期療效安全可行，但仍需要進行長期隨訪，以獲取該治療方式的遠期療效，此外尚無研究表明該治療方案優于NCRT。
局限性：（1）在本篇網狀Meta分析中，納入的文獻僅包括了已發表的中英文文獻，因此有可能存在一定的語言及發表偏倚；（2）盡管限制了納入研究的患者數量≥50例，但是部分研究的樣本量依舊較小；（3）在進行數據分析時，所應用的數據為匯總數據，而非每例患者的數據，因此可能存在一些未知或不受控制的混雜因素；（4）盡管已經依據現有的證據排除掉與現階段診療規范不符的研究，但隨著食管癌診療方案的不斷進步，各研究間的治療方式仍存在一定差異，因此可能對該研究結果存在一定的影響，同時也不能使我們確定最佳的NCRT或NCT方案。
綜上所述，對于局部晚期可切除的食管癌患者，NCRT聯合手術治療，對于改善患者的遠期OS最為明顯。但是該治療手段有增加術后30 d死亡率的風險，因此對于放化療敏感人群的選擇以及治療手段的優化可能是未來努力的方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：高鑫負責論文設計，實施研究，數據整理與分析，論文撰寫；李慶新、胡尕偉、負責論文審閱與修改；王鑠鏈、許帥、徐子昂負責數據整理與分析；馬文文負責實施研究。
