研究者發起的臨床研究（investigator-initiated research，IIR）日益增多，但目前國內對IIR的認知和管理均處于起步階段，尚缺乏具體、可操作性強的實施流程指導。筆者結合自身實踐經驗、既往文獻報道和目前政策規定，以前瞻性IIR為例，將IIR的實施流程總結為14個步驟：研究立項、倫理審查、研究注冊、研究備案、病例報告表設計、數據庫建立、標準操作規程制作、研究者培訓、知情同意、數據采集、數據錄入、數據核查、數據鎖定和數據歸檔。
引用本文： 戴維, 魏星, 王雅琴, 劉楊珺, 廖佳, 謝少華, 胡彬, 余鴻凡, 蒲楊, 徐瑋, 趙宇倩, 劉芳, 劉曉琴, 莊翔, 沈碧玉, 萬紹平, 李強, 石丘玲. 研究者發起的臨床研究實施流程探討. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(2): 299-304. doi: 10.7507/1007-4848.202210076 復制
隨著國內醫療機構對臨床研究的重視，研究者發起的臨床研究（investigator-initiated research， IIR）日益增多。2021年，國家層面正式出臺了《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試行）》，將IIR定義為非以藥品、醫療器械注冊上市為目的的臨床研究[1-2] 。對于以注冊上市為目標的臨床試驗，國內早有相應的實施規范，比如藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）[3]；而對于IIR，目前國內研究者和管理者對其認知尚處于初級階段。
臨床研究實施是指研究設計完成后，從開始籌備到數據采集、錄入完畢，研究資料歸檔的全過程[4]，是保證臨床研究質量的關鍵。長期以來，由于資助不足和政策不完善等原因，IIR在實施過程中存在倫理意識淡薄、注冊不被重視、知情同意書簽署不規范、數據管理不完善等問題[5]。本次國家層面出臺的“IIR管理辦法”對開展IIR提出了一些原則性要求，但缺乏具體的操作細則。另外，國內一些機構制定的實施流程也未對IIR的實施過程和注意事項進行詳細說明[6]。綜上，在實踐過程中，IIR研究者亟需具體、可操作性強的指導。
筆者團隊近幾年組織開展了較多IIR，包括前瞻性隊列研究[7]、大型診斷性研究[8]和多中心隨機對照研究[9]等，具有一些可操作性強且符合國內外規范的實踐經驗。故筆者結合自身實踐經驗、既往文獻報道和目前政策規定，以前瞻性IIR為例，將IIR的具體實施過程總結如下（圖1），供同行探討。
圖1
研究者發起的臨床研究實施流程
1 準備階段
1.1 研究立項
狹義上的研究立項指IIR完成設計后，通過相關管理部門（GCP中心、科技部、臨床研究部或學術委員會）的形式審查和科學性審查等的過程[6]。IIR管理辦法中明確規定了醫療衛生機構進行科學性審查的內容和要求，著重強調3點[1-2]：（1）科學性審查，需獨立開展，研究者不能參與；（2）審查專家，包括專業和方法學專家，干預性研究還應有外單位專家；（3）審查內容，包括研究方案的全部內容，如研究目的、研究設計以及研究的必要性和可行性等。此處研究立項與基金獲得資助的立項不同。雖然目前一些醫療衛生機構采用基金獲得資助即立項的管理方式，但根據最新IIR管理辦法中的規定，即使獲得基金資助的項目，也應該再次進行科學性審查。
1.2 倫理審查
為了保護患者的合法權益，前瞻性和回顧性IIR研究均需通過倫理審查后才能開展[10]。倫理審查一般在本單位倫理委員會進行。對于沒有成立倫理委員會的機構，可以在其它權威機構進行。一般情況下，倫理審查至少需要提交研究方案和知情同意書或知情同意豁免申請書。對于一些獲得基金資助的IIR，雖然在申請基金時已通過倫理委員會的初步審查，但是在研究開展前仍需要再次進行倫理審查。因為前者屬于申請倫理，后者屬于實施倫理，其審查的目的、內容和意義均不同[11]。對于多中心IIR，每個中心均需要通過所在機構的倫理審查才能開始研究；為了保護患者隱私和明確各方權益，主中心和分中心之間還應簽署《臨床研究合作協議》或《數據共享協議》等類似文件[12]。在研究進行過程中，如果研究方案進行了修改，需要再次提交倫理委員會進行修正案審查。根據筆者的經驗，一個高質量的臨床研究，往往會在實施過程中進行多次研究方案優化和多輪倫理審查。
1.3 研究注冊
研究注冊是指將臨床研究方案的摘要信息提交到可公開訪問的網絡注冊平臺，經過審核并取得注冊號的過程[13]。其主要目的是提高臨床研究的透明度和提升公眾的參與度，以避免研究結果的選擇性發表和重復性研究[10, 13]。研究注冊一般需要上傳倫理審查信息、研究方案和知情同意書，故研究注冊應在通過倫理審查后進行。研究注冊最初來源于對臨床試驗的要求，故其一般是針對前瞻性臨床研究而言；而對于回顧性臨床研究是否需要注冊，可能尚存在爭議。干預性研究均需要注冊，觀察性研究目前也建議注冊，且注冊應在第1例患者入組前進行[10]。但是考慮到國內過去大量的臨床研究未進行注冊，中國臨床試驗注冊中心在過去15年一直提供補注冊（定義為第1例參試者入組后進行的注冊）服務[14]。但自2022年7月5日起，中國臨床試驗注冊中心已經暫停了補注冊服務。
目前國際認可的臨床研究注冊機構為世界衛生組織臨床試驗注冊平臺一級注冊機構和國際編輯委員會認可的注冊機構，包括中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov、德國臨床試驗注冊中心、日本臨床試驗注冊協作網等[15]。目前中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov為國內研究者最常用的注冊機構。如果是在中國開展的IIR，應避免在兩個機構重復注冊，因為兩者是等效的，而且目前更鼓勵在研究開展國進行注冊。如果是國際性多中心IIR，可同時在研究實施國注冊，但需要在世界衛生組織臨床試驗注冊平臺申請唯一識別碼，以避免重復統計[14]。對于多中心研究，注冊應由牽頭單位（主中心）進行，參與單位（分中心）不需要再次注冊。在研究開始入組患者后、研究方案更改并進行倫理修正后以及研究結束后，研究者有責任和義務在注冊平臺及時更新研究的最新信息和狀態。因此，對于一個前瞻性IIR，通常需要多次更新注冊信息，且注冊信息需與最終投稿文章中的內容保持一致。
1.4 研究備案
IIR在通過倫理審查后和入組患者前，需在國家醫學研究登記備案信息系統進行備案。研究備案的內容和要求與研究注冊類似，區別是：研究備案是2021年10月1日國內出臺的IIR管理辦法中的要求[1]；而研究注冊是從2005年7月1日開始，國際醫學雜志編輯委員會倡議實行的國際臨床研究規范[13]。備案登錄的賬號由所在單位賬號注冊授權給研究者，而研究注冊的賬號一般由研究者自行在注冊平臺進行申請。多中心IIR由牽頭單位進行備案，參與單位（分中心）一般不需要再次備案。另外，對于涉及中國人類遺傳資源的IIR，還需要滿足《人類遺傳資源管理條例實施細則》的備案和審批要求[16]。對于干細胞或體細胞IIR，需要按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》進行備案和管理[17]。
1.5 病例報告表設計
病例報告表（case report form，CRF）是指IIR中記錄每一個研究對象數據的文件，一般包括由研究對象填寫的CRF（比如自評癥狀量表）和由研究者填寫的CRF（比如臨床信息）[18-19]。CRF主要有紙質版和電子版兩種形式。國內大部分IIR仍采用紙質版CRF采集數據，后期再錄入電子系統進行分析，這不僅費時費力，且不利于保存和共享[20]。電子化數據管理系統（electronic data capture，EDC）極大提高了研究質量和研究效率[21]，目前在國內日益受到研究者歡迎。CRF設計在GCP研究中已有相應的規范[22]，但對于IIR，尚缺乏相應的指導規范。基于筆者的經驗和既往文獻[18-19] ，我們認為需要注意以下幾點：（1）CRF收集的數據點位（字段）需全面；（2）數據點位應標準化，其定義最好與國際通行的標準接軌（比如手術并發癥的定義）；（3）數據點位的定義應具有自明性（比如有注釋、顏色提示或配套說明文件等）；（4）若采用EDC系統，變量命名應盡量規范；（5）患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）量表需遵循原量表的格式；（6）CRF表單應按照主題、邏輯和時間分類（比如手術當天需填寫的信息設計為手術表單）；（7）排版美觀，邏輯清楚，重點突出。
CRF表單的設計與研究方案設計和數據庫建立密切相關，若同時進行這三方面的工作，可能效率更高。另外，目前國內尚沒有統一的、標準化的專病診療術語命名和對應的變量命名，這使得同類研究數據往往難以整合和共享。故有研究者[23-24]建議開發專病臨床數據交換標準協會CRF，以使IIR研究更加規范和促進數據共享。然而，該愿望的實現可能需要國內權威機構來牽頭進行，可能尚需要較長的時間[25]。
1.6 數據庫建立
數據庫建立是將所有的研究數據或CRF表單進行有組織的集合，并通過測試后可用于數據管理、數據采集、數據錄入、數據分析或數據共享等的過程[26]。若采用紙質版CRF，一般是在數據采集后，將數據錄入電子化系統形成數據庫。若采用EDC系統，則可同時進行CRF表單設計和數據庫建設；因為所有CRF表單匯總，加上一些邏輯設置、用戶添加、權限分配等功能，基本形成一個數據庫[27]。數據庫建立的常用工具有Excel、SPSS、EpiData、Access、非商業化EDC（ResMan、REDCap）、商業化EDC等，研究者可根據研究內容和自身情況選擇合適的工具[10, 26]。
1.7 標準操作規程制作
標準操作規程（standard operating procedure，SOP）是指為保障臨床研究實施的標準化和同質化而制定的全面且詳細的書面操作說明[22, 28]。SOP與研究方案有所不同，它是對研究實施過程中任務分工的安排和每一個操作步驟的詳細說明，具有可操作性強的特點[28]。IIR的管理在全國都剛起步，目前尚沒有SOP制作的指南[6]。筆者認為IIR的SOP至少應包括研究執行階段的內容，即知情同意、數據采集、數據錄入、數據核查、數據鎖定和數據歸檔，因為這些內容涉及到了臨床研究最重要的“數據管理”[28]。對于多研究者和多中心參與的臨床研究，由于大多數研究者并不知道研究的意義和操作步驟，SOP的制作更是必不可少。一個大型的IIR，詳盡細致的SOP可能達上百頁，一般作為參考資料使用。在實際操作過程中，制作一些簡明扼要的SOP（比如一頁紙的入組SOP、干預SOP或質控SOP）也是非常重要的，這能使研究者快速了解研究步驟和相關的要求。制作SOP可能很難一步到位，為避免影響研究進度，可在研究開展過程中逐漸完善[22]。
1.8 研究者培訓
研究者培訓是在患者正式入組前，對所有參研人員進行研究方案的介紹和研究實施SOP的培訓，是確保IIR實施質量的關鍵[29]。研究者培訓可采用線下或線上會議等多種形式。對于不同角色和不同環節的研究者，培訓的時間和內容可以不一樣。對于多中心IIR研究，不同中心啟動的時間可能不一樣，故可以對不同的中心分別培訓。另外，可參照GCP規范，在培訓結束后進行相應考核[29]。
2 執行階段
2.1 知情同意
一般情況下，前瞻性IIR均應獲得患者知情同意才能開始入組。少數情況下，比如基于大樣本人群的觀察性研究或者生物樣本研究，也可以在倫理審查階段申請“知情同意豁免”或者采用“事先知情同意預授權”[30]。回顧性IIR通常不需要知情同意，因為獲得知情同意不現實或不可能，但需要在倫理審查階段申請“知情同意豁免”[10, 31]。知情同意書需要在倫理審查時進行提交，由倫理委員會審查其規范性、完整性和語言通俗性[32]。在實施知情同意的過程中，需要注意以下幾點：在患者入組前進行，研究者要充分告知，患者需充分理解，簽名者的身份需合法，研究者和受試者的簽字需完整和準確，給患者一份副本[33]。知情同意書多采用紙質版的形式，但目前電子版和電話知情同意日益受到歡迎[34]。電子知情同意具有方便、高效等優點，在國外已有相應的法規來支持其應用。但在國內，電子知情同意的應用還處于初級階段，目前尚缺乏相應的法規[34-35]。
2.2 數據采集
數據采集是指將患者的數據寫入紙質版CRF或EDC系統的過程[36]。IIR的數據一般可分為PRO數據（比如患者自評癥狀量表）和傳統臨床數據（比如手術病理信息、影像資料、檢驗數據等）兩類。PRO數據應讓患者自己進行填寫，如果患者填寫有困難，可考慮由研究者或者患者代理人進行輔助。傳統臨床數據可通過人工錄入、自動導入等方式進行采集[37]。由于數據采集的及時性、完整性和準確性直接關系到臨床研究的成敗，故對于不可補救的數據，比如患者在某個特定時間點的癥狀數據，尤其需要重點關注。相對于紙質版CRF數據采集，EDC系統具有方便、無需二次數據錄入、可進行過程質控和實時在線質控等優點，近年來日益受到研究者的歡迎。但是EDC系統前期設計相對復雜，且多需要收費，故研究者應根據研究類型和自身情況，選擇合適的數據采集方式[36]。另外，對于隨機、盲法IIR，數據采集過程中還需注意分組隱匿和盲法操作。
2.3 數據錄入
對于采用紙質版CRF的IIR，往往需要在數據采集完成后，將數據錄入數據庫。對于采用EDC系統的IIR，在采集數據時，也同時錄入至EDC系統[38]。為保證數據錄入準確性，可采取雙錄入的形式[39]。對于不可補救或會增加額外工作量的數據，比如患者的實時癥狀、年收入等電子病歷系統一般不記錄的數據，需要及時進行采集和錄入。而對于客觀長期存在的數據，比如電子病歷系統中的臨床數據，可行延遲補錄。
2.4 數據核查
數據核查的主要目的是檢查數據的完整性、準確性和有效性[22, 40]，它不僅包括原始數據核查，還包括違背方案核查、隨機化核查、盲態核查和數據錄入核查等。IIR的數據核查可參考臨床試驗數據管理指南[22]：對于關鍵性指標，應100%核查；而非關鍵性指標，可采取隨機抽查10%的病例；可接受的錯誤率為：數值型數據≤0.2%，文本型數據≤0.5%；若大于此標準，需進行100%核查。鑒于目前IIR的數據采集方式復雜，其數據核查方式也可以靈活多樣，如可采取雙錄入核查+隨機抽查、單錄入+校對核查+隨機抽查、自動掃描錄入+校對核查+隨機抽查等方式[41]。既往的臨床試驗多采用紙質版CRF和雙錄入核查的方式，但該方式費時費力。鑒于目前EDC的應用日漸增多，且EDC可采用預先設定時間窗、范圍、邏輯等形式在數據錄入時就進行過程質控，可能采用單錄入+校對核查+隨機抽查的方式更優。但具體哪種方式更優，這可能需要高質量的研究來明確。另外，所有數據錄入完畢后，還應將數據導出做簡單的描述性統計，進行針對專業知識、邏輯性錯誤和異常值的核查[41]。
2.5 數據鎖定
數據鎖定是為防止對數據庫內容進行隨意修改，而解除所有研究者的數據庫編輯權限的過程[22]。鎖定后的數據可導出進行最終分析和用于歸檔[41-42]，去掉患者身份標志的數據集可用于數據共享[43]。臨床研究通常數據量巨大，即使經過仔細的數據核查后，也很難保證100%準確。故在數據庫鎖定后，若發現有數據錯誤，研究者可對CRF表格進行修改，數據庫也可進行解鎖修改和再鎖定[42]。但數據更改的過程和原因應詳細記錄。另外，對于長期隊列或需長期隨訪的數據庫，可采用相應的CRF表單保持開放或定期解鎖和再鎖定數據庫的形式。
2.6 數據歸檔
IIR的數據歸檔是指將所有研究相關的紙質文件（如知情同意書、CRF、 SOP等）和電子文件（如eCRF、核查軌跡、鎖定后的數據庫等）進行整理，并存儲在安全的地方（如防火帶鎖的文件柜和機構服務器）的過程[42]。其目的是確保IIR數據的真實和可溯源。機構監管部門或政府管理部門，可按照相關規定，隨時查閱歸檔資料。按照最新規定[1]：自IIR研究結束之日起，數據檔案的保存時間需≥10年。
3 總結
本文按照時間順序，簡要總結了前瞻性IIR開展的14個步驟和注意事項。但對于每個步驟的定義，可能也不完全準確，有的定義可能尚需要進一步探討。鑒于篇幅有限和IIR的復雜性，本文沒有面面俱到，也未能深入闡述某一方面的內容。比如對于大型、企業資助或者藥物方面的IIR，可能還需要簽訂較多合同和設立數據安全和監查委員會等。另外，筆者主要從事非藥物方面的IIR，故對于藥物方面的IIR，可能也有一些遺漏之處。最后，目前國家已啟動建設一批臨床研究國家級質量評價和促進中心，后續必將會有更多的技術指南和標準規范出臺，故本文所述內容還需要不斷地進行修正和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：戴維負責論文撰寫；魏星、王雅琴、劉楊珺、廖佳、謝少華、胡彬、余鴻凡、蒲楊、徐瑋、趙宇倩、劉芳、劉曉琴、莊翔、沈碧玉、萬紹平負責論文修改和論文審閱；李強、石丘玲參與選題，并負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
隨著國內醫療機構對臨床研究的重視，研究者發起的臨床研究（investigator-initiated research， IIR）日益增多。2021年，國家層面正式出臺了《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法（試行）》，將IIR定義為非以藥品、醫療器械注冊上市為目的的臨床研究[1-2] 。對于以注冊上市為目標的臨床試驗，國內早有相應的實施規范，比如藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP）[3]；而對于IIR，目前國內研究者和管理者對其認知尚處于初級階段。
臨床研究實施是指研究設計完成后，從開始籌備到數據采集、錄入完畢，研究資料歸檔的全過程[4]，是保證臨床研究質量的關鍵。長期以來，由于資助不足和政策不完善等原因，IIR在實施過程中存在倫理意識淡薄、注冊不被重視、知情同意書簽署不規范、數據管理不完善等問題[5]。本次國家層面出臺的“IIR管理辦法”對開展IIR提出了一些原則性要求，但缺乏具體的操作細則。另外，國內一些機構制定的實施流程也未對IIR的實施過程和注意事項進行詳細說明[6]。綜上，在實踐過程中，IIR研究者亟需具體、可操作性強的指導。
筆者團隊近幾年組織開展了較多IIR，包括前瞻性隊列研究[7]、大型診斷性研究[8]和多中心隨機對照研究[9]等，具有一些可操作性強且符合國內外規范的實踐經驗。故筆者結合自身實踐經驗、既往文獻報道和目前政策規定，以前瞻性IIR為例，將IIR的具體實施過程總結如下（圖1），供同行探討。
圖1
研究者發起的臨床研究實施流程
1 準備階段
1.1 研究立項
狹義上的研究立項指IIR完成設計后，通過相關管理部門（GCP中心、科技部、臨床研究部或學術委員會）的形式審查和科學性審查等的過程[6]。IIR管理辦法中明確規定了醫療衛生機構進行科學性審查的內容和要求，著重強調3點[1-2]：（1）科學性審查，需獨立開展，研究者不能參與；（2）審查專家，包括專業和方法學專家，干預性研究還應有外單位專家；（3）審查內容，包括研究方案的全部內容，如研究目的、研究設計以及研究的必要性和可行性等。此處研究立項與基金獲得資助的立項不同。雖然目前一些醫療衛生機構采用基金獲得資助即立項的管理方式，但根據最新IIR管理辦法中的規定，即使獲得基金資助的項目，也應該再次進行科學性審查。
1.2 倫理審查
為了保護患者的合法權益，前瞻性和回顧性IIR研究均需通過倫理審查后才能開展[10]。倫理審查一般在本單位倫理委員會進行。對于沒有成立倫理委員會的機構，可以在其它權威機構進行。一般情況下，倫理審查至少需要提交研究方案和知情同意書或知情同意豁免申請書。對于一些獲得基金資助的IIR，雖然在申請基金時已通過倫理委員會的初步審查，但是在研究開展前仍需要再次進行倫理審查。因為前者屬于申請倫理，后者屬于實施倫理，其審查的目的、內容和意義均不同[11]。對于多中心IIR，每個中心均需要通過所在機構的倫理審查才能開始研究；為了保護患者隱私和明確各方權益，主中心和分中心之間還應簽署《臨床研究合作協議》或《數據共享協議》等類似文件[12]。在研究進行過程中，如果研究方案進行了修改，需要再次提交倫理委員會進行修正案審查。根據筆者的經驗，一個高質量的臨床研究，往往會在實施過程中進行多次研究方案優化和多輪倫理審查。
1.3 研究注冊
研究注冊是指將臨床研究方案的摘要信息提交到可公開訪問的網絡注冊平臺，經過審核并取得注冊號的過程[13]。其主要目的是提高臨床研究的透明度和提升公眾的參與度，以避免研究結果的選擇性發表和重復性研究[10, 13]。研究注冊一般需要上傳倫理審查信息、研究方案和知情同意書，故研究注冊應在通過倫理審查后進行。研究注冊最初來源于對臨床試驗的要求，故其一般是針對前瞻性臨床研究而言；而對于回顧性臨床研究是否需要注冊，可能尚存在爭議。干預性研究均需要注冊，觀察性研究目前也建議注冊，且注冊應在第1例患者入組前進行[10]。但是考慮到國內過去大量的臨床研究未進行注冊，中國臨床試驗注冊中心在過去15年一直提供補注冊（定義為第1例參試者入組后進行的注冊）服務[14]。但自2022年7月5日起，中國臨床試驗注冊中心已經暫停了補注冊服務。
目前國際認可的臨床研究注冊機構為世界衛生組織臨床試驗注冊平臺一級注冊機構和國際編輯委員會認可的注冊機構，包括中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov、德國臨床試驗注冊中心、日本臨床試驗注冊協作網等[15]。目前中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov為國內研究者最常用的注冊機構。如果是在中國開展的IIR，應避免在兩個機構重復注冊，因為兩者是等效的，而且目前更鼓勵在研究開展國進行注冊。如果是國際性多中心IIR，可同時在研究實施國注冊，但需要在世界衛生組織臨床試驗注冊平臺申請唯一識別碼，以避免重復統計[14]。對于多中心研究，注冊應由牽頭單位（主中心）進行，參與單位（分中心）不需要再次注冊。在研究開始入組患者后、研究方案更改并進行倫理修正后以及研究結束后，研究者有責任和義務在注冊平臺及時更新研究的最新信息和狀態。因此，對于一個前瞻性IIR，通常需要多次更新注冊信息，且注冊信息需與最終投稿文章中的內容保持一致。
1.4 研究備案
IIR在通過倫理審查后和入組患者前，需在國家醫學研究登記備案信息系統進行備案。研究備案的內容和要求與研究注冊類似，區別是：研究備案是2021年10月1日國內出臺的IIR管理辦法中的要求[1]；而研究注冊是從2005年7月1日開始，國際醫學雜志編輯委員會倡議實行的國際臨床研究規范[13]。備案登錄的賬號由所在單位賬號注冊授權給研究者，而研究注冊的賬號一般由研究者自行在注冊平臺進行申請。多中心IIR由牽頭單位進行備案，參與單位（分中心）一般不需要再次備案。另外，對于涉及中國人類遺傳資源的IIR，還需要滿足《人類遺傳資源管理條例實施細則》的備案和審批要求[16]。對于干細胞或體細胞IIR，需要按照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》進行備案和管理[17]。
1.5 病例報告表設計
病例報告表（case report form，CRF）是指IIR中記錄每一個研究對象數據的文件，一般包括由研究對象填寫的CRF（比如自評癥狀量表）和由研究者填寫的CRF（比如臨床信息）[18-19]。CRF主要有紙質版和電子版兩種形式。國內大部分IIR仍采用紙質版CRF采集數據，后期再錄入電子系統進行分析，這不僅費時費力，且不利于保存和共享[20]。電子化數據管理系統（electronic data capture，EDC）極大提高了研究質量和研究效率[21]，目前在國內日益受到研究者歡迎。CRF設計在GCP研究中已有相應的規范[22]，但對于IIR，尚缺乏相應的指導規范。基于筆者的經驗和既往文獻[18-19] ，我們認為需要注意以下幾點：（1）CRF收集的數據點位（字段）需全面；（2）數據點位應標準化，其定義最好與國際通行的標準接軌（比如手術并發癥的定義）；（3）數據點位的定義應具有自明性（比如有注釋、顏色提示或配套說明文件等）；（4）若采用EDC系統，變量命名應盡量規范；（5）患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）量表需遵循原量表的格式；（6）CRF表單應按照主題、邏輯和時間分類（比如手術當天需填寫的信息設計為手術表單）；（7）排版美觀，邏輯清楚，重點突出。
CRF表單的設計與研究方案設計和數據庫建立密切相關，若同時進行這三方面的工作，可能效率更高。另外，目前國內尚沒有統一的、標準化的專病診療術語命名和對應的變量命名，這使得同類研究數據往往難以整合和共享。故有研究者[23-24]建議開發專病臨床數據交換標準協會CRF，以使IIR研究更加規范和促進數據共享。然而，該愿望的實現可能需要國內權威機構來牽頭進行，可能尚需要較長的時間[25]。
1.6 數據庫建立
數據庫建立是將所有的研究數據或CRF表單進行有組織的集合，并通過測試后可用于數據管理、數據采集、數據錄入、數據分析或數據共享等的過程[26]。若采用紙質版CRF，一般是在數據采集后，將數據錄入電子化系統形成數據庫。若采用EDC系統，則可同時進行CRF表單設計和數據庫建設；因為所有CRF表單匯總，加上一些邏輯設置、用戶添加、權限分配等功能，基本形成一個數據庫[27]。數據庫建立的常用工具有Excel、SPSS、EpiData、Access、非商業化EDC（ResMan、REDCap）、商業化EDC等，研究者可根據研究內容和自身情況選擇合適的工具[10, 26]。
1.7 標準操作規程制作
標準操作規程（standard operating procedure，SOP）是指為保障臨床研究實施的標準化和同質化而制定的全面且詳細的書面操作說明[22, 28]。SOP與研究方案有所不同，它是對研究實施過程中任務分工的安排和每一個操作步驟的詳細說明，具有可操作性強的特點[28]。IIR的管理在全國都剛起步，目前尚沒有SOP制作的指南[6]。筆者認為IIR的SOP至少應包括研究執行階段的內容，即知情同意、數據采集、數據錄入、數據核查、數據鎖定和數據歸檔，因為這些內容涉及到了臨床研究最重要的“數據管理”[28]。對于多研究者和多中心參與的臨床研究，由于大多數研究者并不知道研究的意義和操作步驟，SOP的制作更是必不可少。一個大型的IIR，詳盡細致的SOP可能達上百頁，一般作為參考資料使用。在實際操作過程中，制作一些簡明扼要的SOP（比如一頁紙的入組SOP、干預SOP或質控SOP）也是非常重要的，這能使研究者快速了解研究步驟和相關的要求。制作SOP可能很難一步到位，為避免影響研究進度，可在研究開展過程中逐漸完善[22]。
1.8 研究者培訓
研究者培訓是在患者正式入組前，對所有參研人員進行研究方案的介紹和研究實施SOP的培訓，是確保IIR實施質量的關鍵[29]。研究者培訓可采用線下或線上會議等多種形式。對于不同角色和不同環節的研究者，培訓的時間和內容可以不一樣。對于多中心IIR研究，不同中心啟動的時間可能不一樣，故可以對不同的中心分別培訓。另外，可參照GCP規范，在培訓結束后進行相應考核[29]。
2 執行階段
2.1 知情同意
一般情況下，前瞻性IIR均應獲得患者知情同意才能開始入組。少數情況下，比如基于大樣本人群的觀察性研究或者生物樣本研究，也可以在倫理審查階段申請“知情同意豁免”或者采用“事先知情同意預授權”[30]。回顧性IIR通常不需要知情同意，因為獲得知情同意不現實或不可能，但需要在倫理審查階段申請“知情同意豁免”[10, 31]。知情同意書需要在倫理審查時進行提交，由倫理委員會審查其規范性、完整性和語言通俗性[32]。在實施知情同意的過程中，需要注意以下幾點：在患者入組前進行，研究者要充分告知，患者需充分理解，簽名者的身份需合法，研究者和受試者的簽字需完整和準確，給患者一份副本[33]。知情同意書多采用紙質版的形式，但目前電子版和電話知情同意日益受到歡迎[34]。電子知情同意具有方便、高效等優點，在國外已有相應的法規來支持其應用。但在國內，電子知情同意的應用還處于初級階段，目前尚缺乏相應的法規[34-35]。
2.2 數據采集
數據采集是指將患者的數據寫入紙質版CRF或EDC系統的過程[36]。IIR的數據一般可分為PRO數據（比如患者自評癥狀量表）和傳統臨床數據（比如手術病理信息、影像資料、檢驗數據等）兩類。PRO數據應讓患者自己進行填寫，如果患者填寫有困難，可考慮由研究者或者患者代理人進行輔助。傳統臨床數據可通過人工錄入、自動導入等方式進行采集[37]。由于數據采集的及時性、完整性和準確性直接關系到臨床研究的成敗，故對于不可補救的數據，比如患者在某個特定時間點的癥狀數據，尤其需要重點關注。相對于紙質版CRF數據采集，EDC系統具有方便、無需二次數據錄入、可進行過程質控和實時在線質控等優點，近年來日益受到研究者的歡迎。但是EDC系統前期設計相對復雜，且多需要收費，故研究者應根據研究類型和自身情況，選擇合適的數據采集方式[36]。另外，對于隨機、盲法IIR，數據采集過程中還需注意分組隱匿和盲法操作。
2.3 數據錄入
對于采用紙質版CRF的IIR，往往需要在數據采集完成后，將數據錄入數據庫。對于采用EDC系統的IIR，在采集數據時，也同時錄入至EDC系統[38]。為保證數據錄入準確性，可采取雙錄入的形式[39]。對于不可補救或會增加額外工作量的數據，比如患者的實時癥狀、年收入等電子病歷系統一般不記錄的數據，需要及時進行采集和錄入。而對于客觀長期存在的數據，比如電子病歷系統中的臨床數據，可行延遲補錄。
2.4 數據核查
數據核查的主要目的是檢查數據的完整性、準確性和有效性[22, 40]，它不僅包括原始數據核查，還包括違背方案核查、隨機化核查、盲態核查和數據錄入核查等。IIR的數據核查可參考臨床試驗數據管理指南[22]：對于關鍵性指標，應100%核查；而非關鍵性指標，可采取隨機抽查10%的病例；可接受的錯誤率為：數值型數據≤0.2%，文本型數據≤0.5%；若大于此標準，需進行100%核查。鑒于目前IIR的數據采集方式復雜，其數據核查方式也可以靈活多樣，如可采取雙錄入核查+隨機抽查、單錄入+校對核查+隨機抽查、自動掃描錄入+校對核查+隨機抽查等方式[41]。既往的臨床試驗多采用紙質版CRF和雙錄入核查的方式，但該方式費時費力。鑒于目前EDC的應用日漸增多，且EDC可采用預先設定時間窗、范圍、邏輯等形式在數據錄入時就進行過程質控，可能采用單錄入+校對核查+隨機抽查的方式更優。但具體哪種方式更優，這可能需要高質量的研究來明確。另外，所有數據錄入完畢后，還應將數據導出做簡單的描述性統計，進行針對專業知識、邏輯性錯誤和異常值的核查[41]。
2.5 數據鎖定
數據鎖定是為防止對數據庫內容進行隨意修改，而解除所有研究者的數據庫編輯權限的過程[22]。鎖定后的數據可導出進行最終分析和用于歸檔[41-42]，去掉患者身份標志的數據集可用于數據共享[43]。臨床研究通常數據量巨大，即使經過仔細的數據核查后，也很難保證100%準確。故在數據庫鎖定后，若發現有數據錯誤，研究者可對CRF表格進行修改，數據庫也可進行解鎖修改和再鎖定[42]。但數據更改的過程和原因應詳細記錄。另外，對于長期隊列或需長期隨訪的數據庫，可采用相應的CRF表單保持開放或定期解鎖和再鎖定數據庫的形式。
2.6 數據歸檔
IIR的數據歸檔是指將所有研究相關的紙質文件（如知情同意書、CRF、 SOP等）和電子文件（如eCRF、核查軌跡、鎖定后的數據庫等）進行整理，并存儲在安全的地方（如防火帶鎖的文件柜和機構服務器）的過程[42]。其目的是確保IIR數據的真實和可溯源。機構監管部門或政府管理部門，可按照相關規定，隨時查閱歸檔資料。按照最新規定[1]：自IIR研究結束之日起，數據檔案的保存時間需≥10年。
3 總結
本文按照時間順序，簡要總結了前瞻性IIR開展的14個步驟和注意事項。但對于每個步驟的定義，可能也不完全準確，有的定義可能尚需要進一步探討。鑒于篇幅有限和IIR的復雜性，本文沒有面面俱到，也未能深入闡述某一方面的內容。比如對于大型、企業資助或者藥物方面的IIR，可能還需要簽訂較多合同和設立數據安全和監查委員會等。另外，筆者主要從事非藥物方面的IIR，故對于藥物方面的IIR，可能也有一些遺漏之處。最后，目前國家已啟動建設一批臨床研究國家級質量評價和促進中心，后續必將會有更多的技術指南和標準規范出臺，故本文所述內容還需要不斷地進行修正和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：戴維負責論文撰寫；魏星、王雅琴、劉楊珺、廖佳、謝少華、胡彬、余鴻凡、蒲楊、徐瑋、趙宇倩、劉芳、劉曉琴、莊翔、沈碧玉、萬紹平負責論文修改和論文審閱；李強、石丘玲參與選題，并負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
