先天性心臟病（先心病）是指心臟及大血管在胚胎時期發育障礙或異常，或出生后通道未能自動閉合，導致心臟或大血管出現結構或者功能異常，從而影響人體生理功能的一種疾病[1]。近幾十年來的醫學進步使得越來越多的先心病患兒能夠順利存活到成年。心血管的畸形使得肺部血流量和壓力增大，導致肺血管重塑和功能障礙，部分先天性心臟病會發展為肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），這在一定程度上增加了患者死亡率[2]。歐洲登記研究數據[3]顯示，成人先心病（adult congenital heart disease，ACHD）患者PAH的總體患病率為4%～28%，在中國，總體患病率高達43%[4]。
盡管PAH發病率高，盡早行心導管介入技術及時修復心臟缺陷可以阻止PAH的發展，甚至肺血管的早期改變可以逆轉[5]。我國心導管介入技術已相對成熟，已被廣泛應用于ACHD患者的治療。然而，ACHD-PAH患者相比其他普通先心患者，病情更復雜嚴重，其介入術后嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）發生率更高，應被關注和重視[6]。目前，國內外有關ACHD-PAH患者介入術后不良事件研究較少，缺乏特異性SAE風險篩查工具。本研究旨在構建和驗證適用于我國ACHD-PAH患者介入術后SAE風險預測模型，從而幫助臨床醫生及早識別高危ACHD-PAH患者，及時為其提供預防和治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性納入2018年1月—2022年1月于武漢科技大學附屬武漢市亞洲心臟病醫院接受心臟導管介入術的ACHD-PAH患者。納入標準：① 經超聲心動圖確診為先心病；② 明確診斷為PAH；③ 年齡≥18歲；④ 行心導管介入手術；⑤ 病例資料完整。排除標準：① 介入術前存在或發生過SAE；② 患有存在可能導致實驗室數據異常的相關疾病（如患者術前發生心肌梗死導致肌鈣蛋白升高）；③ 介入與外科手術聯合治療；④ 單次住院期間進行了多次心導管介入術；⑤ 特發性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物所致PAH、結締組織疾病相關PAH、門靜脈高壓相關PAH等其他除先心病以外因素所致的PAH。
PAH的診斷標準為靜息狀態下經右心導管測量的平均肺動脈壓（meanpulmonary arterial hypertension，MPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且肺動脈楔壓≤15 mm Hg。肺動脈高壓的分級標準分別為輕度（25 mm Hg＜MPAP＜35 mm Hg）、中度（35 mm Hg＜MPAP＜45 mm Hg）及重度（MPAP＞45 mm Hg）。
本研究最終納入758例患者。按照入院時間的先后順序將患者按照7∶3的比例隨機分為模型組530例和驗證組228例。基于專家咨詢及文獻回顧擬訂了42個危險因素，每個因子需要5～10例病例進行驗證，同時假設樣本丟失率為20.0%，則所需要的樣本量至少為262例。本研究樣本量符合條件。
1.2 方法
1.2.1 危險因素調查表
42個危險因素如下：（1）一般情況：年齡、性別、身高、體重、身體體重指數、心率、入院途徑；（2）既往史及臨床合并癥：吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、瓣膜病史、心力衰竭病史、腦血管病史、慢性阻塞性肺疾病病史、紫紺、貧血史、肺動脈高壓；（3）手術相關指標：先心病嚴重程度、手術類型、手術風險程度、麻醉程度、美國麻醉醫師協會評分、穿刺部位。患者先心病嚴重程度根據《2020 ESC ACHD指南》[7]分為輕度、中度和重度。手術風險程度根據兒科心導管介入風險評分（Catheterization RISk Score for Pediatrics，CRISP）和先天性心導管結局項目（Congenital Cardiac Catheterization Project on Outcomes，C3PO）創建的風險類別劃分[8-9]；（4）實驗室輔助檢查：鉀測定、鎂測定、鈣測定、N末端B型利鈉肽原、心肌肌鈣蛋白I、天門冬氨酸轉移酶、乳酸脫氫酶、尿酸、甘油三酯、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、紅細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、超敏C反應蛋白，血漿D-2聚體。其中合并癥的診斷均是醫師按其臨床標準、實驗室檢查或其他相關診斷方法所確診的疾病；所有實驗室數據為患者入院后檢查獲得。
1.2.2 觀察終點事件
SAE定義為住院期間患者介入術中或術后發生以下任何一種情況[10]：術中死亡或心臟驟停；住院死亡；需手術干預或引流的心包積液、積血及胸腔積血；需手術或介入的動靜脈損害或血管損傷（如夾層、內膜撕裂、動脈瘤）；需要復律或藥物治療的惡性心律失常；肺損害（肺出血或肺水腫）；急性腎損傷；臂叢神經損傷；出現新的心臟瓣膜反流；栓塞性中風；穿刺部位出血或血腫；計劃外輸血；封堵器錯位或脫落；血栓與栓塞；嚴重感染；過敏性休克；手術結束時未完全解決的心臟傳導阻滯；需大量血管活性藥物或體外膜肺氧合器等血流動力學支持設備放置事件；因導管介入術并發癥而進行的計劃外手術。
1.2.3 資料收集
2022年3月—5月，課題小組成員使用自行設計的資料調查表，通過醫院電子病歷系統完成數據資料收集。為保證數據的真實性及完整性，本研究實行雙人錄入、2次核對，若發現錄入錯誤或差異及時再次核對和更正。
1.3 統計學分析
使用SPSS 26.0軟件分析數據。計數資料用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用分類變量的Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法，非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（QR）］描述，組件比較采用Mann-Whitney U檢驗。通過單因素分析ACHD-PAH患者介入術后SAE的危險因素，并納入多因素logistic回歸分析，選擇逐步向前法建立風險預測模型，入選變量的顯著水平定為P≤0.05。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）檢測模型的區分度，AUC>0.9時有較高準確性。校準度通過Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗（H-L檢驗）和校準曲線圖實現，P＞0.05為良好校正。風險評分為連續型得分，根據其ROC曲線最佳臨界值取整數，對評分進行危險分層劃分（SAE低危和SAE高危）。
1.4 倫理審查
本研究得到武漢科技大學醫學倫理委員會批準（2022116），研究人員在資料收集的過程中嚴格遵循資料保密原則。
2 結果
2.1 ACHD-PAH患者一般資料及SAE發生情況
758例接受介入手術的ACHD患者中男240例（31.7%）、女518例（68.3%），平均年齡43.1（18.0～81.0）歲。最常見的診斷為房間隔缺損（n=372，49.1%），其次為室間隔缺損（n=235，31.0%）、動脈導管未閉（n=140，18.5%）、主肺動脈窗（n=24，3.2%）、單心室（n=18，2.4%）、永存動脈干（n=12，1.6%）、右室雙出口（n=9，1.2%）、大動脈錯位（n=5，0.7%）。
模型組共530例患者，有47例發生SAE，SAE的發生率為8.9%；驗證組共228例患者，有18例發生SAE，SAE的發生率為7.9%。本研究中共65例（8.6%）患者術后發生SAE，15例（2.0%）患者發生2種及以上SAE，其中惡性心律失常22例（33.8%），需引流的心包積液13例（20.0%），肺損傷8例（12.3%），嚴重感染7例（10.8%），封堵器脫落6例（9.2%），動靜脈瘺6例（9.2%），二次開胸止血5例（7.7%），術后使用血流動力學支持設備4例（6.2%），術后24 h內緊急輸血4例（6.2%），過敏性休克3例（4.6%），急性腎損傷3例（4.6%），假性動脈瘤形成3例（4.6%），完全性心臟傳導阻滯2例（3.1%），術后24 h內心臟驟停2例（3.1%），與并發癥有關的死亡2例（3.1%），需胸腔穿刺引流的胸腔積血1例（1.5%），冠狀動脈血栓形成1例（1.5%）。
2.2 ACHD-PAH患者介入術后發生SAE危險因素的單因素分析
模型組按介入術后是否發生SAE分為SAE組（n=483）和非SAE組（n=47）。SAE組和非SAE組年齡、吸煙史、瓣膜病史、心力衰竭病史、肺動脈高壓、先心病嚴重程度、手術類型、手術風險程度、麻醉程度、美國麻醉醫師協會評分、N末端B型利鈉肽原、心肌肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶等差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。
表1
成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重不良事件風險因素的單因素分析［例（%）/M（QR）］
2.3 ACHD-PAH患者介入術后發生SAE風險的多因素分析
在二元logistic回歸分析中，為消除極端值對回歸結果的影響，其中連續變量使用ROC曲線對應截取值進行二分類轉換[11]。Logistic回歸結果表明，年齡≥50歲、心力衰竭病史、中重度肺動脈高壓、中重度先心病、心導管檢查并介入治療、手術全身麻醉以及N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL是ACHD-PAH心導管介入術后SAE的危險因素，最終建立預測模型為P=ex/（1+ex），其中e為自然對數，X=?4.273+1.033×年齡≥50歲+1.947×心力衰竭病史+1.594×中度肺動脈高壓+1.880×重度肺動脈高壓+1.355×中度先心病+1.581×重度先心病+1.846×心導管介入檢查并治療+1.490×全身麻醉+1.057×N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL；見表2。
表2
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重事件的logistic回歸分析結果
我們將模型轉換為評分系統，各預測因子B值乘以10，四舍五入后取整數，得到相應的權重[12]；見表3。
表3
成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后嚴重不良事件風險評分
2.4 ACHD介入術后SAE風險預測模型預測性能
SAE發生率的AUC為0.937［95%CI（0.897，0.976）］，靈敏度為1.000，特異度為0.752，最大約登指數為0.752，表明模型的區分度較好；見圖1。此外，根據Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示χ2=3.847，P=0.797，且預測風險與觀察到的SAE發生率風險之比接近1，表明模型校準度較好；見圖2。
圖1
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重不良事件的ROC曲線圖
圖2
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后嚴重不良事件風險的校準圖形
2.5 ACHD-PAH患者介入術后SAE危險度分層
為進一步簡化SAE風險評估模型，建模組根據評分模型ROC曲線中最佳臨界值50.5取整，將上述評分模型分為兩層，即SAE低危組（0～50分）和SAE高危組（51～139分）[13]。在構建模型隊列中，低危組和高危組患者分別觀察到的SAE發生率為3.1%（12/382）、23.6%（35/148），兩組差異有統計學意義（χ2=55.510，P<0.001）。在驗證模型隊列中，低危組和高危組患者分別觀察到的SAE發生率為3.0%（6/198）、40.0%（12/30），兩組差異有統計學意義（χ2=44.017，P<0.001）。
3 討論
3.1 ACHD伴PAH患者介入術后SAE風險預測模型的應用價值
目前國內外缺少ACHD-PAH患者介入術后SAE風險評分工具，關于患者發病機制、治療、術后護理等方面研究較多，部分學者基于ACHD-PAH患者單項SAE危險因素進行了研究，如Maurer等[14]發現N末端B型利鈉肽原和血清肌酐是患者死亡的獨立危險因素。本研究不僅結局指標SAE種類較為齊全，而且基于臨床數據構建的風險預測模型涵蓋的風險因素較為廣泛，除患者一般資料、既往病史外，還納入了手術指標以及實驗室檢查指標等，能夠實現對于患者術后發生SAE風險的早期預測。本研究結果顯示，模型組和驗證組AUC分別為0.909和0.937，這說明該模型的判別區分能力較好。此外，擬合優度檢驗以及風險校準圖均提示該模型的校準度較好。另外，為了方便模型在實際臨床中的應用，我們將模型轉化為簡易的風險評分量表并建立了危險分層，即SAE低危組（0～50分）和SAE高危組（51～139分），能直觀、量化地為ACHD-PAH患者提供術前風險評估，便于醫務人員早期篩查SAE的高危患者，從而采取針對性的防治。
3.2 ACHD伴PAH患者介入術后發生SAE的獨立影響因素
年齡與手術預后密切相關，有研究[15]表明，患有先心病的老年人是一組具有高發病率、醫療保健利用率和死亡率的特定人群。《2020 ESC ACHD指南》也明確提出老齡ACHD患者較其他老齡人合并癥多且發生較早，因此早期預防和提前護理規劃尤為重要[16]。中重度先心病也是發生SAE的獨立危險因素，意味著患者病情更為嚴重或病種類型更為復雜，增加了介入手術的難度及風險。另外，PAH與ACHD患者心臟缺陷類型和修復早晚有關，如果不盡早治療，隨著疾病發展會顯著增加先心病患者的死亡率，嚴重影響患者生活質量和預后[17]。在本研究中，重度PAH患者介入術后SAE的發生率高達18.8%，約為輕中度PAH患者的3.13～3.91倍，是ACHD-PAH患者介入術后SAE的重要預測因子。
心力衰竭也是先心病患者最常見的死亡原因之一，越來越多的ACHD患者出現晚期心力衰竭，約占該人群的20～50%[18]。心力衰竭意味著患者心功能受損，N末端B型利鈉肽作為我們模型中的唯一生物標志物，不僅是反映心力衰竭的重要指標，也是風險分層和監測ACHD患者的有用工具[19]。Gessler等[20]提出較高的N末端B型利鈉肽原濃度與先心病患者的心室功能障礙或左右心室容量超負荷相關，是患者心臟血流動力學和功能特征的有價值標志物。Popelov等[21]的研究數據顯示，N末端B型利鈉肽原基線測量值與ACHD患者死亡風險增加密切相關，其預測死亡率的最佳鑒別值為630 pg/mL。Bagge等[22]的研究結果發現，N末端B型利鈉肽原水平的變化與較高的不良事件風險相關，每年增加約25%的基線值被認為具有臨床意義。研究還發現，一些N末端B型利鈉肽原水平下降幅度最大的患者發生不良事件的風險也較高。
心導管檢查是診斷PAH方法中的一種，結合急性肺血管擴張試驗，可明確有無PAH及其程度、性質，檢測肺血管反應性，進而判斷手術指征和評估預后[23]。大部分ACHD-PAH患者的最佳治療仍然是通過介入治療及時修復缺陷進行預防，經導管封堵后的患者可能會受益于肺動脈壓的顯著降低[24]。值得注意的是國外介入手術類型常被分為三類，即診斷、介入治療和混合[10]，但本研究收集的病例資料中尚無單獨的介入治療手術，符合手術條件的患者通常在進行心導管檢查后就立即接受介入治療。麻醉程度間接反映手術風險程度，全身麻醉抑制患者呼吸、循環以及中樞神經系統，增加了患者術后SAE風險。本研究結果顯示，全身麻醉患者介入術后發生SAE的風險是局部麻醉患者的4.438倍，是預測SAE的重要風險因素。
本研究也存在一定的局限性：（1）本模型是針對ACHD-PAH患者介入術后總體SAE風險預測，缺乏對于某種特定SAE風險預測評估的能力；（2）本研究有待進一步在多中心患者中驗證；（3）本研究為回顧性研究，無法對SAE各影響因素進行全程追蹤，可能存在未納入的潛在危險因素，未來還需要進一步進行全方位的前瞻性研究；（4）本研究中終點事件SAE的觀察為術中及術后住院患者，缺乏對患者出院后SAE的遠期隨訪觀察。
綜上所述，本研究結果發現患者年齡≥50歲、心力衰竭病史、中重度先心病、中重度肺動脈高壓、心導管介入檢查并治療、手術全身麻醉以及N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL是ACHD-PAH患者心導管介入術后發生SAE的獨立危險因素。據此構建的風險預測模型具有較好的區分度和校準度，而且建立的風險評分可以幫助篩查接受心導管介入手術的高風險ACHD-PAH人群，可作為臨床醫護人員早期制定個性化防治方案的工具。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡娟舟負責數據收集和論文撰寫；張迎紅、張文、黃靜、劉佳、彭盼參與了數據整理分析和論文審閱；張迎紅參與選題和設計，并負責對文章內容進行批評性審閱。
先天性心臟病（先心病）是指心臟及大血管在胚胎時期發育障礙或異常，或出生后通道未能自動閉合，導致心臟或大血管出現結構或者功能異常，從而影響人體生理功能的一種疾病[1]。近幾十年來的醫學進步使得越來越多的先心病患兒能夠順利存活到成年。心血管的畸形使得肺部血流量和壓力增大，導致肺血管重塑和功能障礙，部分先天性心臟病會發展為肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），這在一定程度上增加了患者死亡率[2]。歐洲登記研究數據[3]顯示，成人先心病（adult congenital heart disease，ACHD）患者PAH的總體患病率為4%～28%，在中國，總體患病率高達43%[4]。
盡管PAH發病率高，盡早行心導管介入技術及時修復心臟缺陷可以阻止PAH的發展，甚至肺血管的早期改變可以逆轉[5]。我國心導管介入技術已相對成熟，已被廣泛應用于ACHD患者的治療。然而，ACHD-PAH患者相比其他普通先心患者，病情更復雜嚴重，其介入術后嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）發生率更高，應被關注和重視[6]。目前，國內外有關ACHD-PAH患者介入術后不良事件研究較少，缺乏特異性SAE風險篩查工具。本研究旨在構建和驗證適用于我國ACHD-PAH患者介入術后SAE風險預測模型，從而幫助臨床醫生及早識別高危ACHD-PAH患者，及時為其提供預防和治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性納入2018年1月—2022年1月于武漢科技大學附屬武漢市亞洲心臟病醫院接受心臟導管介入術的ACHD-PAH患者。納入標準：① 經超聲心動圖確診為先心病；② 明確診斷為PAH；③ 年齡≥18歲；④ 行心導管介入手術；⑤ 病例資料完整。排除標準：① 介入術前存在或發生過SAE；② 患有存在可能導致實驗室數據異常的相關疾病（如患者術前發生心肌梗死導致肌鈣蛋白升高）；③ 介入與外科手術聯合治療；④ 單次住院期間進行了多次心導管介入術；⑤ 特發性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物所致PAH、結締組織疾病相關PAH、門靜脈高壓相關PAH等其他除先心病以外因素所致的PAH。
PAH的診斷標準為靜息狀態下經右心導管測量的平均肺動脈壓（meanpulmonary arterial hypertension，MPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）且肺動脈楔壓≤15 mm Hg。肺動脈高壓的分級標準分別為輕度（25 mm Hg＜MPAP＜35 mm Hg）、中度（35 mm Hg＜MPAP＜45 mm Hg）及重度（MPAP＞45 mm Hg）。
本研究最終納入758例患者。按照入院時間的先后順序將患者按照7∶3的比例隨機分為模型組530例和驗證組228例。基于專家咨詢及文獻回顧擬訂了42個危險因素，每個因子需要5～10例病例進行驗證，同時假設樣本丟失率為20.0%，則所需要的樣本量至少為262例。本研究樣本量符合條件。
1.2 方法
1.2.1 危險因素調查表
42個危險因素如下：（1）一般情況：年齡、性別、身高、體重、身體體重指數、心率、入院途徑；（2）既往史及臨床合并癥：吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、瓣膜病史、心力衰竭病史、腦血管病史、慢性阻塞性肺疾病病史、紫紺、貧血史、肺動脈高壓；（3）手術相關指標：先心病嚴重程度、手術類型、手術風險程度、麻醉程度、美國麻醉醫師協會評分、穿刺部位。患者先心病嚴重程度根據《2020 ESC ACHD指南》[7]分為輕度、中度和重度。手術風險程度根據兒科心導管介入風險評分（Catheterization RISk Score for Pediatrics，CRISP）和先天性心導管結局項目（Congenital Cardiac Catheterization Project on Outcomes，C3PO）創建的風險類別劃分[8-9]；（4）實驗室輔助檢查：鉀測定、鎂測定、鈣測定、N末端B型利鈉肽原、心肌肌鈣蛋白I、天門冬氨酸轉移酶、乳酸脫氫酶、尿酸、甘油三酯、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、紅細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、超敏C反應蛋白，血漿D-2聚體。其中合并癥的診斷均是醫師按其臨床標準、實驗室檢查或其他相關診斷方法所確診的疾病；所有實驗室數據為患者入院后檢查獲得。
1.2.2 觀察終點事件
SAE定義為住院期間患者介入術中或術后發生以下任何一種情況[10]：術中死亡或心臟驟停；住院死亡；需手術干預或引流的心包積液、積血及胸腔積血；需手術或介入的動靜脈損害或血管損傷（如夾層、內膜撕裂、動脈瘤）；需要復律或藥物治療的惡性心律失常；肺損害（肺出血或肺水腫）；急性腎損傷；臂叢神經損傷；出現新的心臟瓣膜反流；栓塞性中風；穿刺部位出血或血腫；計劃外輸血；封堵器錯位或脫落；血栓與栓塞；嚴重感染；過敏性休克；手術結束時未完全解決的心臟傳導阻滯；需大量血管活性藥物或體外膜肺氧合器等血流動力學支持設備放置事件；因導管介入術并發癥而進行的計劃外手術。
1.2.3 資料收集
2022年3月—5月，課題小組成員使用自行設計的資料調查表，通過醫院電子病歷系統完成數據資料收集。為保證數據的真實性及完整性，本研究實行雙人錄入、2次核對，若發現錄入錯誤或差異及時再次核對和更正。
1.3 統計學分析
使用SPSS 26.0軟件分析數據。計數資料用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用分類變量的Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法，非正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（QR）］描述，組件比較采用Mann-Whitney U檢驗。通過單因素分析ACHD-PAH患者介入術后SAE的危險因素，并納入多因素logistic回歸分析，選擇逐步向前法建立風險預測模型，入選變量的顯著水平定為P≤0.05。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）檢測模型的區分度，AUC>0.9時有較高準確性。校準度通過Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗（H-L檢驗）和校準曲線圖實現，P＞0.05為良好校正。風險評分為連續型得分，根據其ROC曲線最佳臨界值取整數，對評分進行危險分層劃分（SAE低危和SAE高危）。
1.4 倫理審查
本研究得到武漢科技大學醫學倫理委員會批準（2022116），研究人員在資料收集的過程中嚴格遵循資料保密原則。
2 結果
2.1 ACHD-PAH患者一般資料及SAE發生情況
758例接受介入手術的ACHD患者中男240例（31.7%）、女518例（68.3%），平均年齡43.1（18.0～81.0）歲。最常見的診斷為房間隔缺損（n=372，49.1%），其次為室間隔缺損（n=235，31.0%）、動脈導管未閉（n=140，18.5%）、主肺動脈窗（n=24，3.2%）、單心室（n=18，2.4%）、永存動脈干（n=12，1.6%）、右室雙出口（n=9，1.2%）、大動脈錯位（n=5，0.7%）。
模型組共530例患者，有47例發生SAE，SAE的發生率為8.9%；驗證組共228例患者，有18例發生SAE，SAE的發生率為7.9%。本研究中共65例（8.6%）患者術后發生SAE，15例（2.0%）患者發生2種及以上SAE，其中惡性心律失常22例（33.8%），需引流的心包積液13例（20.0%），肺損傷8例（12.3%），嚴重感染7例（10.8%），封堵器脫落6例（9.2%），動靜脈瘺6例（9.2%），二次開胸止血5例（7.7%），術后使用血流動力學支持設備4例（6.2%），術后24 h內緊急輸血4例（6.2%），過敏性休克3例（4.6%），急性腎損傷3例（4.6%），假性動脈瘤形成3例（4.6%），完全性心臟傳導阻滯2例（3.1%），術后24 h內心臟驟停2例（3.1%），與并發癥有關的死亡2例（3.1%），需胸腔穿刺引流的胸腔積血1例（1.5%），冠狀動脈血栓形成1例（1.5%）。
2.2 ACHD-PAH患者介入術后發生SAE危險因素的單因素分析
模型組按介入術后是否發生SAE分為SAE組（n=483）和非SAE組（n=47）。SAE組和非SAE組年齡、吸煙史、瓣膜病史、心力衰竭病史、肺動脈高壓、先心病嚴重程度、手術類型、手術風險程度、麻醉程度、美國麻醉醫師協會評分、N末端B型利鈉肽原、心肌肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶等差異有統計學意義（P<0.05）；見表1。
表1
成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重不良事件風險因素的單因素分析［例（%）/M（QR）］
2.3 ACHD-PAH患者介入術后發生SAE風險的多因素分析
在二元logistic回歸分析中，為消除極端值對回歸結果的影響，其中連續變量使用ROC曲線對應截取值進行二分類轉換[11]。Logistic回歸結果表明，年齡≥50歲、心力衰竭病史、中重度肺動脈高壓、中重度先心病、心導管檢查并介入治療、手術全身麻醉以及N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL是ACHD-PAH心導管介入術后SAE的危險因素，最終建立預測模型為P=ex/（1+ex），其中e為自然對數，X=?4.273+1.033×年齡≥50歲+1.947×心力衰竭病史+1.594×中度肺動脈高壓+1.880×重度肺動脈高壓+1.355×中度先心病+1.581×重度先心病+1.846×心導管介入檢查并治療+1.490×全身麻醉+1.057×N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL；見表2。
表2
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重事件的logistic回歸分析結果
我們將模型轉換為評分系統，各預測因子B值乘以10，四舍五入后取整數，得到相應的權重[12]；見表3。
表3
成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后嚴重不良事件風險評分
2.4 ACHD介入術后SAE風險預測模型預測性能
SAE發生率的AUC為0.937［95%CI（0.897，0.976）］，靈敏度為1.000，特異度為0.752，最大約登指數為0.752，表明模型的區分度較好；見圖1。此外，根據Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示χ2=3.847，P=0.797，且預測風險與觀察到的SAE發生率風險之比接近1，表明模型校準度較好；見圖2。
圖1
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后發生嚴重不良事件的ROC曲線圖
圖2
預測成人先心病伴肺動脈高壓患者心導管介入術后嚴重不良事件風險的校準圖形
2.5 ACHD-PAH患者介入術后SAE危險度分層
為進一步簡化SAE風險評估模型，建模組根據評分模型ROC曲線中最佳臨界值50.5取整，將上述評分模型分為兩層，即SAE低危組（0～50分）和SAE高危組（51～139分）[13]。在構建模型隊列中，低危組和高危組患者分別觀察到的SAE發生率為3.1%（12/382）、23.6%（35/148），兩組差異有統計學意義（χ2=55.510，P<0.001）。在驗證模型隊列中，低危組和高危組患者分別觀察到的SAE發生率為3.0%（6/198）、40.0%（12/30），兩組差異有統計學意義（χ2=44.017，P<0.001）。
3 討論
3.1 ACHD伴PAH患者介入術后SAE風險預測模型的應用價值
目前國內外缺少ACHD-PAH患者介入術后SAE風險評分工具，關于患者發病機制、治療、術后護理等方面研究較多，部分學者基于ACHD-PAH患者單項SAE危險因素進行了研究，如Maurer等[14]發現N末端B型利鈉肽原和血清肌酐是患者死亡的獨立危險因素。本研究不僅結局指標SAE種類較為齊全，而且基于臨床數據構建的風險預測模型涵蓋的風險因素較為廣泛，除患者一般資料、既往病史外，還納入了手術指標以及實驗室檢查指標等，能夠實現對于患者術后發生SAE風險的早期預測。本研究結果顯示，模型組和驗證組AUC分別為0.909和0.937，這說明該模型的判別區分能力較好。此外，擬合優度檢驗以及風險校準圖均提示該模型的校準度較好。另外，為了方便模型在實際臨床中的應用，我們將模型轉化為簡易的風險評分量表并建立了危險分層，即SAE低危組（0～50分）和SAE高危組（51～139分），能直觀、量化地為ACHD-PAH患者提供術前風險評估，便于醫務人員早期篩查SAE的高危患者，從而采取針對性的防治。
3.2 ACHD伴PAH患者介入術后發生SAE的獨立影響因素
年齡與手術預后密切相關，有研究[15]表明，患有先心病的老年人是一組具有高發病率、醫療保健利用率和死亡率的特定人群。《2020 ESC ACHD指南》也明確提出老齡ACHD患者較其他老齡人合并癥多且發生較早，因此早期預防和提前護理規劃尤為重要[16]。中重度先心病也是發生SAE的獨立危險因素，意味著患者病情更為嚴重或病種類型更為復雜，增加了介入手術的難度及風險。另外，PAH與ACHD患者心臟缺陷類型和修復早晚有關，如果不盡早治療，隨著疾病發展會顯著增加先心病患者的死亡率，嚴重影響患者生活質量和預后[17]。在本研究中，重度PAH患者介入術后SAE的發生率高達18.8%，約為輕中度PAH患者的3.13～3.91倍，是ACHD-PAH患者介入術后SAE的重要預測因子。
心力衰竭也是先心病患者最常見的死亡原因之一，越來越多的ACHD患者出現晚期心力衰竭，約占該人群的20～50%[18]。心力衰竭意味著患者心功能受損，N末端B型利鈉肽作為我們模型中的唯一生物標志物，不僅是反映心力衰竭的重要指標，也是風險分層和監測ACHD患者的有用工具[19]。Gessler等[20]提出較高的N末端B型利鈉肽原濃度與先心病患者的心室功能障礙或左右心室容量超負荷相關，是患者心臟血流動力學和功能特征的有價值標志物。Popelov等[21]的研究數據顯示，N末端B型利鈉肽原基線測量值與ACHD患者死亡風險增加密切相關，其預測死亡率的最佳鑒別值為630 pg/mL。Bagge等[22]的研究結果發現，N末端B型利鈉肽原水平的變化與較高的不良事件風險相關，每年增加約25%的基線值被認為具有臨床意義。研究還發現，一些N末端B型利鈉肽原水平下降幅度最大的患者發生不良事件的風險也較高。
心導管檢查是診斷PAH方法中的一種，結合急性肺血管擴張試驗，可明確有無PAH及其程度、性質，檢測肺血管反應性，進而判斷手術指征和評估預后[23]。大部分ACHD-PAH患者的最佳治療仍然是通過介入治療及時修復缺陷進行預防，經導管封堵后的患者可能會受益于肺動脈壓的顯著降低[24]。值得注意的是國外介入手術類型常被分為三類，即診斷、介入治療和混合[10]，但本研究收集的病例資料中尚無單獨的介入治療手術，符合手術條件的患者通常在進行心導管檢查后就立即接受介入治療。麻醉程度間接反映手術風險程度，全身麻醉抑制患者呼吸、循環以及中樞神經系統，增加了患者術后SAE風險。本研究結果顯示，全身麻醉患者介入術后發生SAE的風險是局部麻醉患者的4.438倍，是預測SAE的重要風險因素。
本研究也存在一定的局限性：（1）本模型是針對ACHD-PAH患者介入術后總體SAE風險預測，缺乏對于某種特定SAE風險預測評估的能力；（2）本研究有待進一步在多中心患者中驗證；（3）本研究為回顧性研究，無法對SAE各影響因素進行全程追蹤，可能存在未納入的潛在危險因素，未來還需要進一步進行全方位的前瞻性研究；（4）本研究中終點事件SAE的觀察為術中及術后住院患者，缺乏對患者出院后SAE的遠期隨訪觀察。
綜上所述，本研究結果發現患者年齡≥50歲、心力衰竭病史、中重度先心病、中重度肺動脈高壓、心導管介入檢查并治療、手術全身麻醉以及N末端B型利鈉肽原≥126.65 pg/mL是ACHD-PAH患者心導管介入術后發生SAE的獨立危險因素。據此構建的風險預測模型具有較好的區分度和校準度，而且建立的風險評分可以幫助篩查接受心導管介入手術的高風險ACHD-PAH人群，可作為臨床醫護人員早期制定個性化防治方案的工具。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡娟舟負責數據收集和論文撰寫；張迎紅、張文、黃靜、劉佳、彭盼參與了數據整理分析和論文審閱；張迎紅參與選題和設計，并負責對文章內容進行批評性審閱。
