隨著免疫療法的出現，晚期肺癌患者的治療發生了革命性的變化。然而，并不是所有的患者都能從免疫治療中同等獲益。近年來，腸道菌群與免疫治療療效的聯系逐漸受到學者們的關注，在免疫檢查點抑制劑治療過程中，抗生素、質子泵抑制劑等藥物的使用會影響患者腸道菌群，進而影響免疫檢查點抑制劑的療效，導致患者較差的預后。本篇綜述將討論抗生素和質子泵抑制劑通過影響腸道菌群的多樣性，進而降低免疫治療療效，以便于臨床醫師在臨床實踐中更加合理地使用相關藥物，改善患者的預后。
肺癌占全球癌癥死亡總數的18.4%，是全世界癌癥死亡的主要原因，手術切除是早期肺癌的主要治療方法，但超過半數的肺癌患者在診斷時出現局部晚期或伴發轉移性，使得手術切除變得困難[1-2]。傳統的放化療方案一直是晚期肺癌患者治療的主要方法，在過去的10年里，伴隨著細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-cell lymphocyte 4，CTLA-4）、程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑的出現，晚期肺癌患者的治療發生了革命性的變化。與傳統的細胞毒性藥物相比，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）具有潛在的長期持久反應，并且擁有較低的毒性[3]。ICI阻斷腫瘤細胞免疫耐受途徑的過度表達，允許免疫系統保持抗癌活性，這些藥物不僅能調動免疫系統攻擊腫瘤細胞，還能引起記憶T細胞的長期反應，從而降低腫瘤殘留或復發的風險，但只有少數患者獲得了臨床益處，仍有相當比例的患者未表現出長期反應[4]。識別免疫治療潛在的獲益人群是目前臨床研究的主要方向，臨床上已采用腫瘤突變負荷、錯配修復狀態和PD-L1表達作為免疫治療的預測生物標記物，部分學者提出腫瘤浸潤淋巴細胞、中性粒細胞與淋巴細胞的比率和外周細胞因子等潛在性生物標記物來預測治療反應，并取得了一些進展，但效果均不理想[5-7]。隨著臨床使用的增加，腫瘤學家正在研究組織生物標記之外的因素以增強對其機制的理解，例如伴隨藥物的影響，這可能會影響治療結果，從而突出了主要和次要的治療耐藥機制[8]。抗生素及質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），PPI的使用對接受ICI治療的患者有負面影響，單獨或聯合用藥可能會降低ICI的療效。盡管具體的機制仍不清楚，但是這種負面影響被認為是影響人體正常微生物，尤其是腸道菌群，進而影響免疫調節。隨著免疫治療在臨床治療中應用的不斷深入，在晚期癌癥患者的管理中，優化治療方案并減少抗生素及PPI的使用是必要的。
1 抗生素對免疫治療療效的影響
1.1 抗生素與腸道菌群
腸道微生物群被認為是影響ICI療效的潛在介質。腸道微生物群對ICI療效的影響已通過糞便微生物群移植得到證實，與移植了無反應患者糞便的小鼠相比，移植了有反應患者糞便微生物的無菌小鼠對ICI的反應得到改善[9]。最近對各種癌癥［包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）］的研究發現，ICI應答者與無應答者相比，糞腸桿菌[9]、雙歧桿菌[10]、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）[11]等有益微生物的多樣性和富集程度更高。Katayama等[12]的研究表明，與乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌含量較低的患者相比，乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌含量較高的患者接受ICI治療后的治療失敗時間更長。Derosa等[13]對接受一線或二線ICI治療的晚期NSCLC患者中進行鳥槍法宏基因組學的微生物組分析發現 ，基線Akk與更好的客觀緩解率和總生存期（overall survival，OS）相關，并且發現抗生素的使用影響患者對 ICI 的反應。Hakozaki等[14]對接受ICI單藥治療的70例晚期 NSCLC患者進行前瞻性分析，采用16S rRNA測序顯示，接受抗生素治療的患者在基線時腸道菌群的α多樣性較低，梭狀芽孢桿菌、乳球菌和不動桿菌的表達不足，患者的OS較短，在未接受抗生素治療的OS較短的患者中同樣觀察到腸道菌群具有較低的α多樣性，同時在出現具有臨床意義（≥2級）免疫相關不良事件（immune-related adverse events，IrAEs）的患者之間也觀察到了腸道微生物群組成的差異；乳酸桿菌和拉烏爾菌在irAEs不太嚴重的患者中富集，而不動桿菌與更嚴重的irAEs相關。這表明腸道菌群不僅影響免疫治療的療效，同時還與患者不良反應的發生及發展相關。伴隨16S rRNA測序，鳥槍法宏基因組學等微生物測序技術的發展，目前對腸道微生物群的復雜組成以及對免疫治療療效影響的認識正在不斷加深。抗生素暴露會損害腸道微生物群的體內平衡，導致微生物多樣性和豐度降低，進而對免疫系統產生影響，最終削弱免疫治療的療效。正如Ochi等[15]的研究所示，抗生素對ICI療效的影響因晚期非小細胞肺癌患者PD-L1表達而異，在PD-L1表達>50%的患者中發現負面影響，而在PD-L1表達<50%的患者中則沒有。由此可見，人體本身的免疫狀態，腫瘤細胞的免疫表達以及具有廣泛個體差異的腸道菌群，都可能是抗生素影響免疫治療療效的因素，其中復雜的生理病理機制將是未來研究的方向。
1.2 抗生素的累積使用及類型
抗生素的累積使用是ICI臨床療效的一個獨立的重要預后因素，Tinsley等[16]對291例接受ICI治療的晚期癌癥患者研究發現，抗生素的使用是接受ICI治療的晚期癌癥患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS的獨立負預測因子，累積療程抗生素（同時或連續使用抗生素超過7 d）會導致不良預后，未接受抗生素治療的患者具有最長的中位PFS（中位PFS為6.3個月）和最長的中位OS（中位OS為21.7個月），服用一個療程抗生素的患者PFS和OS降低（中位PFS為3.7個月；中位OS為17.7個月），接受抗生素累積療程的患者的PFS和OS明顯更差（中位PFS為2.8個月，中位OS為6.3個月）。此外，抗生素的類型也是影響ICI療效的重要因素。Kulkarni 等[17]的研究發現，在NSCLC中，哌拉西林他唑巴坦等廣譜抗生素的使用與不良預后顯著相關，并且一代頭孢菌素或青霉素類抗生素的使用同樣與不良結局相關。Santoni等[18]在對249例NSCLC、腎細胞癌和尿路上皮癌患者的回顧性研究中發現，在PD-1/PD-L1抑制劑治療之前或期間使用β-內酰胺類抑制劑、氟喹諾酮類或大環內酯類藥物會導致患者的PFS和OS顯著縮短。同樣的，Lu等[19]發現，與未接受抗生素治療的患者相比，ICI治療前30 d接受抗生素治療的患者表現出較短的OS（中位OS，266 d vs. 455 d，HR=2.9），與接受其他廣譜抗生素的患者相比，接受氟喹諾酮的患者OS較短（中位OS，121 d vs. 370 d，HR=1.58）。廣譜抗生素中氟喹諾酮類藥物在調節腸道微生物群方面發揮著重要作用，其改變程度因所用氟喹諾酮類藥物的種類而異,環丙沙星的使用會導致糞腸桿菌、乳球菌和擬桿菌的豐度減少，但擬桿菌的豐度增加，而莫西沙星會減少糞腸桿菌和擬桿菌的豐度,左氧氟沙星減少革蘭陽性厭氧菌的豐度，包括雙歧桿菌[20-23]。抗生素的類型以及累積使用時間都是影響ICI療效的關鍵因素，對于需使用抗生素治療的患者，臨床醫師應當考慮盡可能的減少抗生素的使用時間，并減少廣譜抗生素的使用，尤其是氟喹諾酮類藥物。
1.3 抗生素的暴露時間及途徑
除抗生素的類型外，抗生素的暴露時間同樣是影響ICI療效的關鍵因素。Derosa等[24]在對360例NSCLC或腎細胞癌患者的隊列研究中發現，ICI治療前接受β-內酰胺類、氟喹諾酮類或磺胺類藥物治療的患者PFS和OS較短，相較于治療前30 d內使用抗生素，在ICI治療前60 d內使用抗生素的影響較小。相比之下，也有研究報告了陰性結果，即抗生素的使用不影響ICI的療效。Kaderbhai等[25]對74例NSCLS患者的研究發現，在納武利尤單抗治療前3個月或治療期間使用抗生素對患者的緩解率或PFS沒有顯著影響。同時，Hakozaki等[26]發現，在納武利尤單抗治療后30 d內使用抗生素對生存率有負面影響的趨勢，但沒有統計學意義。Pinato等[27]對包括196例接受ICI治療的NSCLC、黑色素瘤和其他癌癥患者的觀察性研究發現，與在免疫治療期間接受抗生素治療的患者相比，在免疫治療前30 d接受抗生素治療的患者與較差的治療反應和較差的OS相關，其中可能的機制是廣譜抗生素的使用會影響巨噬細胞和細胞毒性T細胞，從而導致粘膜和全身免疫的持續損傷，而這些影響的最關鍵時間似乎是開始ICI前30 d。ICI治療期間使用抗生素不影響生存率，這可能是因為ICI不僅重新激活細胞毒性T細胞，還調節記憶T細胞，首次注射ICI引起的T細胞免疫改變可能會持續影響，這也解釋了部分僅在免疫治療期間使用抗生素的研究未顯示出統計學意義的原因，在未來的研究中抗生素暴露時間也應重點考慮。除抗生素的抗菌譜、暴露時間、累積使用時間外，抗生素的使用途徑也是影響免疫治療療效的潛在因素。Mielgo-Rubio等[28]報告稱，與接受口服抗生素的患者相比，接受靜脈注射抗生素的晚期NSCLC患者的OS和PFS更短。盡管大量研究表明，抗生素會對免疫治療療效產生不利影響，但是部分學者認為可能是患者更差的生存狀態，導致抗生素的使用更加頻繁，進而造成不良預后。Cortellini等[29]的研究發現抗生素治療僅降低接受帕博利珠單抗單藥治療患者PFS和OS，而非化療患者的PFS和OS，這就為抗生素作為真正的免疫調節劑而非掩蓋潛在的不良預后特征增加了進一步的證據。盡管抗生素可能會干擾腸道菌群，從而對ICI的療效產生不利影響，但在有明確需求時，不應拒絕使用抗生素，然而，應該考慮避免在免疫治療前使用抗生素，并盡可能減少靜脈使用抗生素。
2 質子泵抑制劑對免疫治療療效的影響
PPI通常用于腫瘤治療患者以減少胃腸道癥狀，預防癌癥治療引起的胃粘膜損傷。與抗生素直接影響腸道菌群相比，其影響是間接的。PPI通過抑制胃酸分泌改變腸道的pH水平，從而影響腸道菌群數量和類型[30]。PPI對胃腸道微生物群的影響還可能通過非pH依賴機制誘導激素變化和改變細菌對底物的分解模式干擾營養吸收[31]。或者，PPI可能通過減少炎性細胞的促炎細胞因子和粘附分子的分泌，發揮抗炎作用，直接抑制免疫系統[32]。上述機制是這種聯系的一種潛在解釋，但實際機制仍不清楚，期待更多基礎研究去揭示PPI使用和ICI療效降低之間的關系。Baek等[33]對1 646例晚期NSCLC患者研究發現，與不使用PPI相比，使用PPI的患者全因死亡率風險增加28%［HR=1.28，95%CI（1.13，1.46）］。Qin等[34]對包括7項研究，3 340例晚期癌癥患者的Meta分析顯示，使用PPI對ICI的療效有不利影響，患者具有較短的PFS以及OS；PPI的使用增加了28%的進展風險［HR=1.28，95%CI（1.17，1.40）］，并增加了39%的死亡風險［HR=1.39，95%CI（1.26，1.54）］。但值得關注的是，Liu等[35]對納入17項研究，包含9978例患者的Meta分析顯示，在接受ICI治療的實體癌（包含非小細胞肺癌，黑色素瘤和尿路上皮癌）患者中，PPI的使用與較差的OS［HR=1.29，95%CI（1.10，1.50）］顯著相關，而不是PFS［HR=1.19，95%CI（0.98，1.44）］。而在肺癌亞組分析中，PPI的使用與NSCLC患者的PFS降低有關，并且在ICI開始前30 d和治療期間使用PPI的患者有著更差的預后，這表明PPI對ICI療效的影響可能與癌癥的類型相關，NSCLC的患者在ICI治療前或治療期間應謹慎使用PPI。此外，更多的臨床試驗以及相關機制研究對于闡明PPI使用與ICI療效的臨床相關性是非常必要的。
在PPI與抗生素聯合使用的研究隊列中，Chalabi等[36]發現，在接受阿替麗珠單抗治療的肺癌患者中，PPI的使用與更大的進展和死亡風險相關，而抗生素的使用與更大的死亡風險相關。隨后，Giordan等[37]在接受抗PD-1治療的肺癌患者中發現，單獨使用抗生素或PPI是疾病進展的危險因素，兩者都增加相似的HR值，但抗生素和PPI聯合使用不會進一步增加風險，同時使用抗生素或PPI沒有顯著增加不良反應的發生率。目前的研究表明PPI對ICI治療有不良影響，與抗生素相似，藥物使用的暴露時間、累計使用時間也是影響免疫治療療效的潛在因素。ICI反應中涉及的微生物機制也應在未來進行探索，以便合理使用相關藥物，優化患者的管理。
3 討論
腸道菌群是通過垂直傳播而遺傳獲得，在出生后不久，在飲食、藥物或環境暴露等因素的影響下，逐漸形成穩定的微生物群，盡管具有廣泛的個體差異，但在個體中具有相對的時間穩定性[38-39]。腸道微生物群通過局部和全身免疫調節作用觸發了平衡的促炎和抗炎信號，在癌癥免疫調節的充當關鍵角色。微生物群可通過識別微生物相關分子模式的Toll樣受體和產生具有免疫調節功能的代謝物來促進免疫調節[40]。一些細菌家族及菌種與ICI治療反應以及ICI相關毒性有關[9, 41-42]。這些研究清楚地強調了微生物群在癌癥免疫治療中的關鍵作用，但所鑒定的細菌是多樣的，并且微生物群的代謝活性以及代謝產物同樣可能是關鍵參數，復雜的相互作用機制限制了使用這些微生物群標記來預測ICI反應。腸道和肺部微生物群相互連接，由于“腸-肺軸”的存在，當一個粘膜區室發生變化時會通過淋巴和血液循環的復雜雙向軸直接影響遠處的粘膜部位[43]。肺部微生物群的組成調節健康的宿主肺部免疫系統，但是目前對于肺部微生物群與免疫治療的相關研究較少，肺部微生物群的組成及代謝與免疫治療的聯系或許是未來研究的方向。抗生素以及PPI通過直接或間接的機制影響腸道菌群，進而影響免疫系統，對免疫治療產生不良影響。然而，對更大人群的進一步前瞻性研究對證實這些發現是必不可少的。糞便分析也有助于確定影響患者預后的共生細菌種類，并將微生物群的調節作新的治療靶點，以更好的改善免疫治療患者的預后。抗生素和PPI的使用是否是純粹的預后指標，或者是否損害免疫治療的療效，仍然是一個有爭議的話題，然而，目前的數據表明臨床醫師在使用相關藥物前應當謹慎。盡管抗生素以及PPI會對免疫治療產生不利影響，但是臨床上不可避免出現相關藥物需求時，仍應繼續使用，盡可能的減少廣譜抗生素的使用，減少抗生素以及PPI的暴露劑量和累積使用時間，盡可能的避免在免疫治療前一個月內使用抗生素及PPI或許是目前可行的解決方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：王琪負責查閱文獻及文章撰寫；單一波，孫飛責文章內容調整、語言修改及潤色；史宏燦負責文章總體設想和構思
肺癌占全球癌癥死亡總數的18.4%，是全世界癌癥死亡的主要原因，手術切除是早期肺癌的主要治療方法，但超過半數的肺癌患者在診斷時出現局部晚期或伴發轉移性，使得手術切除變得困難[1-2]。傳統的放化療方案一直是晚期肺癌患者治療的主要方法，在過去的10年里，伴隨著細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-cell lymphocyte 4，CTLA-4）、程序性細胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑的出現，晚期肺癌患者的治療發生了革命性的變化。與傳統的細胞毒性藥物相比，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）具有潛在的長期持久反應，并且擁有較低的毒性[3]。ICI阻斷腫瘤細胞免疫耐受途徑的過度表達，允許免疫系統保持抗癌活性，這些藥物不僅能調動免疫系統攻擊腫瘤細胞，還能引起記憶T細胞的長期反應，從而降低腫瘤殘留或復發的風險，但只有少數患者獲得了臨床益處，仍有相當比例的患者未表現出長期反應[4]。識別免疫治療潛在的獲益人群是目前臨床研究的主要方向，臨床上已采用腫瘤突變負荷、錯配修復狀態和PD-L1表達作為免疫治療的預測生物標記物，部分學者提出腫瘤浸潤淋巴細胞、中性粒細胞與淋巴細胞的比率和外周細胞因子等潛在性生物標記物來預測治療反應，并取得了一些進展，但效果均不理想[5-7]。隨著臨床使用的增加，腫瘤學家正在研究組織生物標記之外的因素以增強對其機制的理解，例如伴隨藥物的影響，這可能會影響治療結果，從而突出了主要和次要的治療耐藥機制[8]。抗生素及質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），PPI的使用對接受ICI治療的患者有負面影響，單獨或聯合用藥可能會降低ICI的療效。盡管具體的機制仍不清楚，但是這種負面影響被認為是影響人體正常微生物，尤其是腸道菌群，進而影響免疫調節。隨著免疫治療在臨床治療中應用的不斷深入，在晚期癌癥患者的管理中，優化治療方案并減少抗生素及PPI的使用是必要的。
1 抗生素對免疫治療療效的影響
1.1 抗生素與腸道菌群
腸道微生物群被認為是影響ICI療效的潛在介質。腸道微生物群對ICI療效的影響已通過糞便微生物群移植得到證實，與移植了無反應患者糞便的小鼠相比，移植了有反應患者糞便微生物的無菌小鼠對ICI的反應得到改善[9]。最近對各種癌癥［包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）］的研究發現，ICI應答者與無應答者相比，糞腸桿菌[9]、雙歧桿菌[10]、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）[11]等有益微生物的多樣性和富集程度更高。Katayama等[12]的研究表明，與乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌含量較低的患者相比，乳酸桿菌和梭狀芽孢桿菌含量較高的患者接受ICI治療后的治療失敗時間更長。Derosa等[13]對接受一線或二線ICI治療的晚期NSCLC患者中進行鳥槍法宏基因組學的微生物組分析發現 ，基線Akk與更好的客觀緩解率和總生存期（overall survival，OS）相關，并且發現抗生素的使用影響患者對 ICI 的反應。Hakozaki等[14]對接受ICI單藥治療的70例晚期 NSCLC患者進行前瞻性分析，采用16S rRNA測序顯示，接受抗生素治療的患者在基線時腸道菌群的α多樣性較低，梭狀芽孢桿菌、乳球菌和不動桿菌的表達不足，患者的OS較短，在未接受抗生素治療的OS較短的患者中同樣觀察到腸道菌群具有較低的α多樣性，同時在出現具有臨床意義（≥2級）免疫相關不良事件（immune-related adverse events，IrAEs）的患者之間也觀察到了腸道微生物群組成的差異；乳酸桿菌和拉烏爾菌在irAEs不太嚴重的患者中富集，而不動桿菌與更嚴重的irAEs相關。這表明腸道菌群不僅影響免疫治療的療效，同時還與患者不良反應的發生及發展相關。伴隨16S rRNA測序，鳥槍法宏基因組學等微生物測序技術的發展，目前對腸道微生物群的復雜組成以及對免疫治療療效影響的認識正在不斷加深。抗生素暴露會損害腸道微生物群的體內平衡，導致微生物多樣性和豐度降低，進而對免疫系統產生影響，最終削弱免疫治療的療效。正如Ochi等[15]的研究所示，抗生素對ICI療效的影響因晚期非小細胞肺癌患者PD-L1表達而異，在PD-L1表達>50%的患者中發現負面影響，而在PD-L1表達<50%的患者中則沒有。由此可見，人體本身的免疫狀態，腫瘤細胞的免疫表達以及具有廣泛個體差異的腸道菌群，都可能是抗生素影響免疫治療療效的因素，其中復雜的生理病理機制將是未來研究的方向。
1.2 抗生素的累積使用及類型
抗生素的累積使用是ICI臨床療效的一個獨立的重要預后因素，Tinsley等[16]對291例接受ICI治療的晚期癌癥患者研究發現，抗生素的使用是接受ICI治療的晚期癌癥患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS的獨立負預測因子，累積療程抗生素（同時或連續使用抗生素超過7 d）會導致不良預后，未接受抗生素治療的患者具有最長的中位PFS（中位PFS為6.3個月）和最長的中位OS（中位OS為21.7個月），服用一個療程抗生素的患者PFS和OS降低（中位PFS為3.7個月；中位OS為17.7個月），接受抗生素累積療程的患者的PFS和OS明顯更差（中位PFS為2.8個月，中位OS為6.3個月）。此外，抗生素的類型也是影響ICI療效的重要因素。Kulkarni 等[17]的研究發現，在NSCLC中，哌拉西林他唑巴坦等廣譜抗生素的使用與不良預后顯著相關，并且一代頭孢菌素或青霉素類抗生素的使用同樣與不良結局相關。Santoni等[18]在對249例NSCLC、腎細胞癌和尿路上皮癌患者的回顧性研究中發現，在PD-1/PD-L1抑制劑治療之前或期間使用β-內酰胺類抑制劑、氟喹諾酮類或大環內酯類藥物會導致患者的PFS和OS顯著縮短。同樣的，Lu等[19]發現，與未接受抗生素治療的患者相比，ICI治療前30 d接受抗生素治療的患者表現出較短的OS（中位OS，266 d vs. 455 d，HR=2.9），與接受其他廣譜抗生素的患者相比，接受氟喹諾酮的患者OS較短（中位OS，121 d vs. 370 d，HR=1.58）。廣譜抗生素中氟喹諾酮類藥物在調節腸道微生物群方面發揮著重要作用，其改變程度因所用氟喹諾酮類藥物的種類而異,環丙沙星的使用會導致糞腸桿菌、乳球菌和擬桿菌的豐度減少，但擬桿菌的豐度增加，而莫西沙星會減少糞腸桿菌和擬桿菌的豐度,左氧氟沙星減少革蘭陽性厭氧菌的豐度，包括雙歧桿菌[20-23]。抗生素的類型以及累積使用時間都是影響ICI療效的關鍵因素，對于需使用抗生素治療的患者，臨床醫師應當考慮盡可能的減少抗生素的使用時間，并減少廣譜抗生素的使用，尤其是氟喹諾酮類藥物。
1.3 抗生素的暴露時間及途徑
除抗生素的類型外，抗生素的暴露時間同樣是影響ICI療效的關鍵因素。Derosa等[24]在對360例NSCLC或腎細胞癌患者的隊列研究中發現，ICI治療前接受β-內酰胺類、氟喹諾酮類或磺胺類藥物治療的患者PFS和OS較短，相較于治療前30 d內使用抗生素，在ICI治療前60 d內使用抗生素的影響較小。相比之下，也有研究報告了陰性結果，即抗生素的使用不影響ICI的療效。Kaderbhai等[25]對74例NSCLS患者的研究發現，在納武利尤單抗治療前3個月或治療期間使用抗生素對患者的緩解率或PFS沒有顯著影響。同時，Hakozaki等[26]發現，在納武利尤單抗治療后30 d內使用抗生素對生存率有負面影響的趨勢，但沒有統計學意義。Pinato等[27]對包括196例接受ICI治療的NSCLC、黑色素瘤和其他癌癥患者的觀察性研究發現，與在免疫治療期間接受抗生素治療的患者相比，在免疫治療前30 d接受抗生素治療的患者與較差的治療反應和較差的OS相關，其中可能的機制是廣譜抗生素的使用會影響巨噬細胞和細胞毒性T細胞，從而導致粘膜和全身免疫的持續損傷，而這些影響的最關鍵時間似乎是開始ICI前30 d。ICI治療期間使用抗生素不影響生存率，這可能是因為ICI不僅重新激活細胞毒性T細胞，還調節記憶T細胞，首次注射ICI引起的T細胞免疫改變可能會持續影響，這也解釋了部分僅在免疫治療期間使用抗生素的研究未顯示出統計學意義的原因，在未來的研究中抗生素暴露時間也應重點考慮。除抗生素的抗菌譜、暴露時間、累積使用時間外，抗生素的使用途徑也是影響免疫治療療效的潛在因素。Mielgo-Rubio等[28]報告稱，與接受口服抗生素的患者相比，接受靜脈注射抗生素的晚期NSCLC患者的OS和PFS更短。盡管大量研究表明，抗生素會對免疫治療療效產生不利影響，但是部分學者認為可能是患者更差的生存狀態，導致抗生素的使用更加頻繁，進而造成不良預后。Cortellini等[29]的研究發現抗生素治療僅降低接受帕博利珠單抗單藥治療患者PFS和OS，而非化療患者的PFS和OS，這就為抗生素作為真正的免疫調節劑而非掩蓋潛在的不良預后特征增加了進一步的證據。盡管抗生素可能會干擾腸道菌群，從而對ICI的療效產生不利影響，但在有明確需求時，不應拒絕使用抗生素，然而，應該考慮避免在免疫治療前使用抗生素，并盡可能減少靜脈使用抗生素。
2 質子泵抑制劑對免疫治療療效的影響
PPI通常用于腫瘤治療患者以減少胃腸道癥狀，預防癌癥治療引起的胃粘膜損傷。與抗生素直接影響腸道菌群相比，其影響是間接的。PPI通過抑制胃酸分泌改變腸道的pH水平，從而影響腸道菌群數量和類型[30]。PPI對胃腸道微生物群的影響還可能通過非pH依賴機制誘導激素變化和改變細菌對底物的分解模式干擾營養吸收[31]。或者，PPI可能通過減少炎性細胞的促炎細胞因子和粘附分子的分泌，發揮抗炎作用，直接抑制免疫系統[32]。上述機制是這種聯系的一種潛在解釋，但實際機制仍不清楚，期待更多基礎研究去揭示PPI使用和ICI療效降低之間的關系。Baek等[33]對1 646例晚期NSCLC患者研究發現，與不使用PPI相比，使用PPI的患者全因死亡率風險增加28%［HR=1.28，95%CI（1.13，1.46）］。Qin等[34]對包括7項研究，3 340例晚期癌癥患者的Meta分析顯示，使用PPI對ICI的療效有不利影響，患者具有較短的PFS以及OS；PPI的使用增加了28%的進展風險［HR=1.28，95%CI（1.17，1.40）］，并增加了39%的死亡風險［HR=1.39，95%CI（1.26，1.54）］。但值得關注的是，Liu等[35]對納入17項研究，包含9978例患者的Meta分析顯示，在接受ICI治療的實體癌（包含非小細胞肺癌，黑色素瘤和尿路上皮癌）患者中，PPI的使用與較差的OS［HR=1.29，95%CI（1.10，1.50）］顯著相關，而不是PFS［HR=1.19，95%CI（0.98，1.44）］。而在肺癌亞組分析中，PPI的使用與NSCLC患者的PFS降低有關，并且在ICI開始前30 d和治療期間使用PPI的患者有著更差的預后，這表明PPI對ICI療效的影響可能與癌癥的類型相關，NSCLC的患者在ICI治療前或治療期間應謹慎使用PPI。此外，更多的臨床試驗以及相關機制研究對于闡明PPI使用與ICI療效的臨床相關性是非常必要的。
在PPI與抗生素聯合使用的研究隊列中，Chalabi等[36]發現，在接受阿替麗珠單抗治療的肺癌患者中，PPI的使用與更大的進展和死亡風險相關，而抗生素的使用與更大的死亡風險相關。隨后，Giordan等[37]在接受抗PD-1治療的肺癌患者中發現，單獨使用抗生素或PPI是疾病進展的危險因素，兩者都增加相似的HR值，但抗生素和PPI聯合使用不會進一步增加風險，同時使用抗生素或PPI沒有顯著增加不良反應的發生率。目前的研究表明PPI對ICI治療有不良影響，與抗生素相似，藥物使用的暴露時間、累計使用時間也是影響免疫治療療效的潛在因素。ICI反應中涉及的微生物機制也應在未來進行探索，以便合理使用相關藥物，優化患者的管理。
3 討論
腸道菌群是通過垂直傳播而遺傳獲得，在出生后不久，在飲食、藥物或環境暴露等因素的影響下，逐漸形成穩定的微生物群，盡管具有廣泛的個體差異，但在個體中具有相對的時間穩定性[38-39]。腸道微生物群通過局部和全身免疫調節作用觸發了平衡的促炎和抗炎信號，在癌癥免疫調節的充當關鍵角色。微生物群可通過識別微生物相關分子模式的Toll樣受體和產生具有免疫調節功能的代謝物來促進免疫調節[40]。一些細菌家族及菌種與ICI治療反應以及ICI相關毒性有關[9, 41-42]。這些研究清楚地強調了微生物群在癌癥免疫治療中的關鍵作用，但所鑒定的細菌是多樣的，并且微生物群的代謝活性以及代謝產物同樣可能是關鍵參數，復雜的相互作用機制限制了使用這些微生物群標記來預測ICI反應。腸道和肺部微生物群相互連接，由于“腸-肺軸”的存在，當一個粘膜區室發生變化時會通過淋巴和血液循環的復雜雙向軸直接影響遠處的粘膜部位[43]。肺部微生物群的組成調節健康的宿主肺部免疫系統，但是目前對于肺部微生物群與免疫治療的相關研究較少，肺部微生物群的組成及代謝與免疫治療的聯系或許是未來研究的方向。抗生素以及PPI通過直接或間接的機制影響腸道菌群，進而影響免疫系統，對免疫治療產生不良影響。然而，對更大人群的進一步前瞻性研究對證實這些發現是必不可少的。糞便分析也有助于確定影響患者預后的共生細菌種類，并將微生物群的調節作新的治療靶點，以更好的改善免疫治療患者的預后。抗生素和PPI的使用是否是純粹的預后指標，或者是否損害免疫治療的療效，仍然是一個有爭議的話題，然而，目前的數據表明臨床醫師在使用相關藥物前應當謹慎。盡管抗生素以及PPI會對免疫治療產生不利影響，但是臨床上不可避免出現相關藥物需求時，仍應繼續使用，盡可能的減少廣譜抗生素的使用，減少抗生素以及PPI的暴露劑量和累積使用時間，盡可能的避免在免疫治療前一個月內使用抗生素及PPI或許是目前可行的解決方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：王琪負責查閱文獻及文章撰寫；單一波，孫飛責文章內容調整、語言修改及潤色；史宏燦負責文章總體設想和構思