引用本文： 邊龍茸, 崔瑩, 羅翀, 李梅, 熊際月, 杜磊, 武忠. 體外循環中血液灌流治療急性A型主動脈夾層患者術后炎癥反應安全性和有效性的隨機對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(4): 532-539. doi: 10.7507/1007-4848.202205082 復制
急性A型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，AAD）是心血管外科的危急重癥，死亡率極高，預后差，40%的患者發病當時即死亡[1]，48 h內死亡率約50%。外科急診手術是挽救患者生命的主要治療方法，手術需要在體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下進行，而CPB過程中釋放的細胞因子和趨化因子加重全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的進展，增加圍術期并發癥發生率及死亡率；炎癥反應可能由夾層所誘導，繼而被CPB加強[2]，而AAD患者手術往往需要較長CPB時間，并且在進行主動脈弓部修復時需要接受深低溫停循環（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）手術，這可能加重炎癥反應[3]。因此，去除炎性細胞因子減輕炎癥反應可能改善AAD患者術后預后結局。
血液灌流（hemoperfusion，HP）是將患者的血液從體內引導至CPB系統內，通過灌流器的吸附作用清除外源性或內源性毒素及代謝產物等致病物質的一種血液凈化治療方式。臨床上常用于聯合血液透析治療尿毒癥患者，以及用于藥物中毒、膿毒血癥[4]以及重癥胰腺炎的治療[5]。近年來，其在急性重癥胰腺炎、膿毒血癥/膿毒性休克的治療中對炎性因子的清除作用引起了研究者的關注，并開始嘗試將其應用于心外科手術中[6-7]。本研究連續納入70例本心臟中心2020年7月—2021年11月擬行主動脈全弓置換手術的AAD患者并于CPB中應用HP治療，探索其能否降低AAD患者術后炎性因子水平，減輕術后炎癥反應，從而改善患者預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續納入本心臟中心2020年7月—2021年11月擬行CPB及DHCA下主動脈全弓置換術的AAD患者。使用隨機信封法將患者按1∶1的比例分配到試驗（HP）組和對照（C）組。HP組手術時于CPB中使用一次性HP灌流器［型號：HA380，珠海健帆生物（中國），基本參數見表1］[8]行HP治療，C組則不使用。
表1
HA380基本參數（
/范圍）
AAD患者納入標準：（1）成年患者（≥18歲）；（2）發病時間≤14 d。排除標準：（1）參與其他干預性試驗的患者；（2）孕婦；（3）CPB下心臟手術史；（4）患者拒絕參加試驗。退出標準：（1）術后3 d內死亡；（2）受試者要求退出試驗。隨訪終點為術后30 d或死亡。
主要終點指標包括術后炎性因子水平、并發癥發生率、全因死亡率等。次要終點指標包括住院時間、血制品用量、住院費用等，安全性指標為術中、術后血紅蛋白濃度、血小板計數，研究流程見圖1。
圖1
研究基本流程
CPB：體外循環；DHCA：深低溫停循環；AAD：急性A型主動脈夾層；HP：血液灌流；C：對照
1.2 手術方法
（1）術前常規禁飲禁食，采集術前血液樣本送檢；（2）入室后常規建立監護，給予咪唑安定、舒芬太尼、順式阿曲庫銨心臟常規麻醉誘導插管，持續泵注丙泊酚和瑞芬太尼，吸入七氟醚，間斷推注舒芬太尼和順式阿曲庫銨維持麻醉深度，給予鼻咽和肛溫檢測，前額及下肢貼腦氧檢測電極片。標準化建立CPB；（3）C組患者常規安裝和實施CPB；HP組患者于CPB側路安裝HA380，在CPB期間持續開放這一側路；（4）使用500 mL乳酸林格液、1 000 mL佳樂施注射液、20 g白蛋白、30 mg肝素預充CPB管路；（5）正中開胸，游離弓上三分支，經股動脈（和/或腋動脈）和上、下腔靜脈插管建立CPB；（6）活化全血凝固時間達480 s后，啟動CPB。CPB期間，流速保持在2 ~ 2.5 L/（min·m2），平均動脈壓維持在50 ~ 70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），紅細胞壓積（hematocrit，HCT）維持在25%左右，并開始進行降溫；（7）降溫至24℃后停循環，順行性腦灌注，放置降主動脈象鼻支架，吻合人工血管及弓部遠端主動脈，嚴密監測雙側腦氧變化，維持雙側腦氧在50%以上，為減少腦缺血，分別按左頸動脈、左鎖骨下動脈、右無名動脈順序重建弓部血管，并適時恢復全身循環；（8）待主動脈手術操作完成后復溫，開放升主動脈，10 min后采集血液標本送檢；（9）血氣、電解質、血流動力學穩定后停機，撤離CPB。1∶1比例給予魚精蛋白拮抗肝素，止血關胸；（10）送入ICU后采集ICU-12 h、24 h、48 h時間點血液樣本送檢。
1.3 隨機分組與盲法
患者入院安排手術后，研究人員向患者家屬解釋研究的背景和意義，并簽署知情同意書。所有知情同意書將單獨保存在文件夾中，由項目負責人保存。在患者進入手術室開始麻醉后，使用隨機數字法產生隨機數字，并將數字放入不透光的信封里，將患者按1∶1的比例分配到兩個治療組。HA380的體積較小，其外形與CPB中使用的傳統濾器相似，僅通過觀察CPB管路很難判斷HA380是否被使用，因此，只有灌注師才知道該設備的使用情況。心臟外科醫生、重癥監護醫生和其他參與治療的醫護人員均不知道患者分組情況。在研究結束和數據分析完成之前，隨機分組的細節將不會被透露。
1.4 樣本量計算與數據分析
樣本量計算使用PASS 15（NCSS，LLC，USA）軟件的兩獨立樣本率樣本量估計方法，根據既往類似研究[9]報道，夾層患者主要術后并發癥發生率33.3%，CPB中使用HP治療組患者并發癥發生率約為8.3%，按照一類錯誤α=0.05，二類錯誤β=0.2；需要樣本量為70例，HP組和C組各35例。
本次統計分析運用SPSS 21.0（IBM，Chicago，IL，USA）軟件。計量資料均進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較使用t′檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。分類資料以頻數和百分比表示，組間比較采用交叉表χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準（批準號：2020年審<233>號），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000034431）。所有患者均簽署知情同意書。
2 結果
本階段研究共連續納入四川大學華西醫院2020年7月—2021年11月間共70例AAD患者， HP及C組各35例。3例（4.29%）患者在術后3 d內死亡，退出試驗，其中HP組死亡2例，1例死于嚴重心功能衰竭，另1例與C組的1例死亡病例死于夾層累及腸系膜上動脈引起的腸道缺血壞死及消化道出血并發癥，為減少偏倚，故在后續數據分析中將此3例死亡病例排除。其余67例患者均生存至隨訪終點（術后30 d），HP組和C組術前基線資料差異無統計學意義；見表2。
表2
兩組患者術前基線資料對比［
/例（%）］
入組患者均接受升主動脈+主動脈全弓置換手術，HP組和C組同期所行其他手術方式（P>0.05）、手術時間（P=0.337）、CPB時間（P=0.762）、DHCA時間（P=0.895）、主動脈阻斷時間（P=0.861）差異均無統計學意義；見表3。
表3
兩組患者術中資料對比［
/例（%）］
住院期間HP組與C組血制品用量（P>0.05），重癥監護室停留時間（P=0.195）、氣管插管時間（P=0.405）、術后住院時間（P=0.167）和住院總費用（P=0.259）等差異無統計學意義；見表4。
表4
兩組患者住院資料對比［
/M（P25，P75）］
術后連續測量血紅蛋白及血小板濃度差異無統計學意義（P>0.05）。HP組患者術后（ICU-12 h）白介素6（interleukin-6，IL-6，P=0.373）、IL-8（P=0.383）、IL-10（P=0.537）等炎性因子水平略低于C組，差異無統計學意義；見表5。
表5
兩組患者安全性指標與炎性指標對比［
/M（P25，P75）］
兩組死亡率差異無統計學意義（P=0.573）。HP組肺部感染（P=0.042）、肝損傷（P=0.027）發生率明顯低于C組，差異有統計學意義， 其余神經系統并發癥、泌尿系統并發癥、心律失常等事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）；見表6。
表6
兩組患者術后30 d終點指標對比［例（%）］
3 討論
AAD的發病機制復雜。研究[10]表明，炎癥在主動脈夾層的病理生理中起著重要作用，對夾層患者的預后有著重要影響：AAD發生后，炎性因子大量產生入血并浸潤主動脈壁及全身組織，進而引起SIRS。而CPB也會導致炎癥反應，炎癥反應可能由AAD所引發，進而被CPB進一步加強，導致更加嚴重的SIRS。CPB引發炎癥反應的主要機制為血液與人工材料的“接觸激活”；另一重要的機制為CPB中補體的激活，CPB開始數分鐘內，即可使補體大量激活而生成過敏毒素C3a、C5a；隨后如單核巨噬細胞系統、淋巴細胞、中性粒細胞等多種炎癥細胞被激活；激活的炎癥細胞會釋放多種炎性因子及炎癥介質，誘發炎癥，導致組織器官的損傷[11]。CPB后發生SIRS的患者血清多種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-10、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等均顯著升高[12]。心臟手術后SIRS的嚴重程度直接關系到圍術期并發癥及患者預后，而炎性因子作為炎癥反應的標志物，其濃度與術后心肺功能、急性腎損傷、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、死亡率等密切相關。AAD患者往往需要較長的手術時間和CPB時間，當需要DHCA時，炎癥反應可能會更嚴重，且會增加神經損傷的風險[3]。因此，減輕炎癥反應對于進一步完善CPB、減少圍術期并發癥，從而改善AAD患者預后具有非常重要的意義。
心臟手術導致炎癥反應的機制有其多樣性，主要原因包括：手術創傷、CPB、缺血/再灌注損傷、主動脈阻斷、低體溫等。圍術期常用的抗炎治療藥物如糖皮質激素、烏司他丁、右美托咪啶、吸入一氧化氮等，能一定程度減少呼吸系統、神經系統、腎臟并發癥，然而對于減輕炎癥反應的效果有限，而且也會帶來相關副作用，如糖皮質激素引起的高血糖和術后感染風險增加[13]，烏司他丁引起粒細胞減少和過敏反應[14]。
在人體內的炎性細胞因子家族主要由分子量為8～30 kDa的小水溶性蛋白和糖蛋白組成，在免疫反應信號轉導途徑中發揮重要的作用[15]。促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡常常決定炎癥的模式。當炎性因子失控釋放和免疫系統過度激活時，一種稱為細胞因子風暴（cytokines storm）[16]的高炎癥狀態就會隨之而來。這明顯增加了術后MODS的發生率和死亡率[17]。
心臟術后炎癥反應主要受IL-6（一種促炎因子）和IL-10（一種抗炎因子）的調節，二者在術后早期即上升，而IL-8及TNF-α等促炎因子水平可被高濃度IL-10抑制至術后6 h。而后IL-10逐漸下降至基線水平，可以解釋IL-6（術后0～24 h）、IL-8（術后6～24 h）、TNF-α（術后24 h）等促炎因子的濃度升高。其中IL-6對炎癥有雙重作用，既是炎癥級聯激活因子，也是抗炎因子，其術后24 h水平的下降可能與對TNF-α活性的負反饋作用有關[18]。本研究中IL-6與IL-10在主動脈開放10 min（T1）即明顯升高，其中IL-10在T1即到達峰值，ICU-24 h（T3）時降至基線水平。而IL-6則繼續上升至ICU-12 h（T2）后逐漸下降，ICU-48 h（T4）時降至基線水平；而IL-8、TNF-α、CRP等指標水平上升較IL-6和IL-10滯后，這與文獻[18]報道炎性因子變化趨勢基本一致。炎性細胞計數在T1時較基線水平下降，這可能與術中出血和CPB造成的血液稀釋有關。
本研究中使用的HA380的吸附柱由中性大孔吸附樹脂（苯乙烯-二乙烯苯）組成，可選擇性吸附分子量在5～60 kDa之間的中分子物質，故而可對大部分炎性細胞因子（8～30 kDa）進行有效吸附。臨床上常用于聯合血液透析治療尿毒癥以及藥物中毒、膿毒血癥以及重癥胰腺炎。有關HP在膿毒血癥/膿毒性休克及重癥胰腺炎的應用研究[4-7]顯示，其可以顯著降低血清炎性因子表達水平，減輕炎癥反應，降低患者死亡率與并發癥發生率。
相關研究[19]顯示，HP在臨床應用中具有良好的安全性，潛在的HP相關風險在于HP灌流器吸附炎性因子的同時，可能會粘附血小板，導致血小板數量減少。同時由于增加了紅細胞與異物的接觸，可能會導致紅細胞破壞。作為預防措施，我們術中監測血小板及血紅蛋白濃度，密切觀察超濾液和尿液的顏色，一旦發現血小板、血紅蛋白濃度下降過快，或者濾出液出現渾濁、變紅，則立即停止HP，并堿化尿液，術后持續監測血紅蛋白及血小板水平。研究過程中未發生設備相關不良事件，HP組術中及術后血紅蛋白濃度及血小板含量較C組未見明顯下降，顯示了CPB中HP治療有較高的安全性。
HP組術后IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、CRP等炎性指標略低于C組，但無顯著性差異，這可能提示了本階段所納入樣本量仍有所不足；另一方面，如能增加一些敏感度和相關性更高的炎癥檢測指標，可能會得出更有意義的結果，如降鈣素原，其相較于CRP及TNF-α等指標對炎癥反應的強度有更好的相關性，敏感度更高[20]。 CPB中HP通過灌流器的吸附作用降低血液中的炎性細胞因子，主要作用時間為心臟手術體外轉流期間。本研究中HP組CPB時間為（221.72±41.02）min，一次性HP灌流器的有效吸附時間可達6 h以上[21]，CPB中的灌流時間不足可能是造成炎性因子吸附效果不顯著的原因之一，CPB后炎性因子水平及炎癥反應高峰期為術后24～72 h，術中炎性因子尚未到達高水平也可能是造成吸附效果不顯著的原因之一。有研究[22]報道在術中進行血液樣本采樣檢測發現CPB中HP治療能夠顯著降低術中炎性細胞因子水平。本研究主要針對術后短期患者的預后情況，因此未對術中血液樣本進行連續采樣分析。本研究結果也提示CPB中HP治療降低術后炎性細胞因子的作用有限。
本研究中，HP組肺部感染發生率較C組低（0.00% vs. 11.76%，P=0.042），表明CPB中HP灌流器對術后早期的肺功能有一定改善。肺微循環是白細胞的“天然蓄水池”，AAD的發生導致炎癥細胞、炎性因子等易在肺組織中蓄積[23]。而術中CPB應用也會引發炎癥反應和缺血/再灌注損傷，造成“二次打擊”（second hit），其可使肺組織內產生劇烈而且持久的炎癥反應，比一次打擊更容易誘發急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[24]。有關研究[25]顯示，降低血漿和肺組織內相關炎性細胞因子的水平可以有效減輕肺組織的炎癥反應，從而減少ALI和ARDS的發生。本研究結果提示CPB中HP治療可能通過去除炎性因子從而達到一定的肺保護作用。
HP組肝損傷發生率明顯低于C組（2.94% vs. 20.58%，P=0.027），AAD導致急性肝功能損傷/肝衰竭的主要機制為缺血/再灌注損傷，而對于合并有心包積液/心臟壓塞或腹腔干受累的患者，更容易發生肝損傷及MODS[16]，而CPB導致的炎癥反應及缺血/再灌注損傷則會進一步加重肝損傷。相關研究[6-7]表明，降低體內的炎性因子水平能有效降低心臟術后肝損傷的發生率。本研究結果也提示CPB中HP治療可能通過去除炎性因子從而起到一定的肝保護效果。
有文獻[26]報道HP救治擠壓綜合征患者的成功案例，擠壓綜合征的一個重要病理機制為橫紋肌溶解，繼而釋放大量肌紅蛋白入血，導致急性腎功能障礙，而肌紅蛋白的分子量為16.7 kDa，在HP的有效吸附范圍內，可以有效降低該類患者血漿肌紅蛋白水平，從而達到腎臟及多器官功能保護的效果[27]。夾層累及肢體的主要供血動脈可造成肢體缺血壞死，圍術期缺血/再灌注損傷以及壞死組織釋放大量肌紅蛋白，極易導致急性腎功能衰竭及多器官功能衰竭。因此，對于夾層累及導致肢體缺血壞死或合并多器官功能障礙的高危人群，CPB中HP治療可能會有更積極的意義。
本研究中兩組在其他術后并發癥如術后心律失常、神經系統并發癥、泌尿系統并發癥的發生率方面差異無統計學意義，提示CPB中HP對于AAD手術患者預后改善有限。
綜上，本次研究結果顯示，CPB中行HP治療在心臟手術中的應用有較高的安全性，HP組炎性因子水平略低于C組，但差異無統計學意義，提示CPB中HP治療對降低AAD患者術后炎癥因子水平可能有一定效果；HP組患者術后肺部感染、肝損傷發生率較C組低，而其他術后相關并發癥兩組無顯著差異，提示CPB中HP治療對于AAD患者預后改善有限；而對于部分肺、肝損傷的高危人群可能具有應用價值，仍需專門研究進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：邊龍茸、崔瑩負責實施研究及撰寫論文；羅翀、李梅、熊際月負責實施研究，收集資料；杜磊、武忠負責研究的選題設計與論文修改。
急性A型主動脈夾層（acute type A aortic dissection，AAD）是心血管外科的危急重癥，死亡率極高，預后差，40%的患者發病當時即死亡[1]，48 h內死亡率約50%。外科急診手術是挽救患者生命的主要治療方法，手術需要在體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下進行，而CPB過程中釋放的細胞因子和趨化因子加重全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的進展，增加圍術期并發癥發生率及死亡率；炎癥反應可能由夾層所誘導，繼而被CPB加強[2]，而AAD患者手術往往需要較長CPB時間，并且在進行主動脈弓部修復時需要接受深低溫停循環（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）手術，這可能加重炎癥反應[3]。因此，去除炎性細胞因子減輕炎癥反應可能改善AAD患者術后預后結局。
血液灌流（hemoperfusion，HP）是將患者的血液從體內引導至CPB系統內，通過灌流器的吸附作用清除外源性或內源性毒素及代謝產物等致病物質的一種血液凈化治療方式。臨床上常用于聯合血液透析治療尿毒癥患者，以及用于藥物中毒、膿毒血癥[4]以及重癥胰腺炎的治療[5]。近年來，其在急性重癥胰腺炎、膿毒血癥/膿毒性休克的治療中對炎性因子的清除作用引起了研究者的關注，并開始嘗試將其應用于心外科手術中[6-7]。本研究連續納入70例本心臟中心2020年7月—2021年11月擬行主動脈全弓置換手術的AAD患者并于CPB中應用HP治療，探索其能否降低AAD患者術后炎性因子水平，減輕術后炎癥反應，從而改善患者預后。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
連續納入本心臟中心2020年7月—2021年11月擬行CPB及DHCA下主動脈全弓置換術的AAD患者。使用隨機信封法將患者按1∶1的比例分配到試驗（HP）組和對照（C）組。HP組手術時于CPB中使用一次性HP灌流器［型號：HA380，珠海健帆生物（中國），基本參數見表1］[8]行HP治療，C組則不使用。
表1
HA380基本參數（/范圍）
AAD患者納入標準：（1）成年患者（≥18歲）；（2）發病時間≤14 d。排除標準：（1）參與其他干預性試驗的患者；（2）孕婦；（3）CPB下心臟手術史；（4）患者拒絕參加試驗。退出標準：（1）術后3 d內死亡；（2）受試者要求退出試驗。隨訪終點為術后30 d或死亡。
主要終點指標包括術后炎性因子水平、并發癥發生率、全因死亡率等。次要終點指標包括住院時間、血制品用量、住院費用等，安全性指標為術中、術后血紅蛋白濃度、血小板計數，研究流程見圖1。
圖1
研究基本流程
CPB：體外循環；DHCA：深低溫停循環；AAD：急性A型主動脈夾層；HP：血液灌流；C：對照
1.2 手術方法
（1）術前常規禁飲禁食，采集術前血液樣本送檢；（2）入室后常規建立監護，給予咪唑安定、舒芬太尼、順式阿曲庫銨心臟常規麻醉誘導插管，持續泵注丙泊酚和瑞芬太尼，吸入七氟醚，間斷推注舒芬太尼和順式阿曲庫銨維持麻醉深度，給予鼻咽和肛溫檢測，前額及下肢貼腦氧檢測電極片。標準化建立CPB；（3）C組患者常規安裝和實施CPB；HP組患者于CPB側路安裝HA380，在CPB期間持續開放這一側路；（4）使用500 mL乳酸林格液、1 000 mL佳樂施注射液、20 g白蛋白、30 mg肝素預充CPB管路；（5）正中開胸，游離弓上三分支，經股動脈（和/或腋動脈）和上、下腔靜脈插管建立CPB；（6）活化全血凝固時間達480 s后，啟動CPB。CPB期間，流速保持在2 ~ 2.5 L/（min·m2），平均動脈壓維持在50 ~ 70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），紅細胞壓積（hematocrit，HCT）維持在25%左右，并開始進行降溫；（7）降溫至24℃后停循環，順行性腦灌注，放置降主動脈象鼻支架，吻合人工血管及弓部遠端主動脈，嚴密監測雙側腦氧變化，維持雙側腦氧在50%以上，為減少腦缺血，分別按左頸動脈、左鎖骨下動脈、右無名動脈順序重建弓部血管，并適時恢復全身循環；（8）待主動脈手術操作完成后復溫，開放升主動脈，10 min后采集血液標本送檢；（9）血氣、電解質、血流動力學穩定后停機，撤離CPB。1∶1比例給予魚精蛋白拮抗肝素，止血關胸；（10）送入ICU后采集ICU-12 h、24 h、48 h時間點血液樣本送檢。
1.3 隨機分組與盲法
患者入院安排手術后，研究人員向患者家屬解釋研究的背景和意義，并簽署知情同意書。所有知情同意書將單獨保存在文件夾中，由項目負責人保存。在患者進入手術室開始麻醉后，使用隨機數字法產生隨機數字，并將數字放入不透光的信封里，將患者按1∶1的比例分配到兩個治療組。HA380的體積較小，其外形與CPB中使用的傳統濾器相似，僅通過觀察CPB管路很難判斷HA380是否被使用，因此，只有灌注師才知道該設備的使用情況。心臟外科醫生、重癥監護醫生和其他參與治療的醫護人員均不知道患者分組情況。在研究結束和數據分析完成之前，隨機分組的細節將不會被透露。
1.4 樣本量計算與數據分析
樣本量計算使用PASS 15（NCSS，LLC，USA）軟件的兩獨立樣本率樣本量估計方法，根據既往類似研究[9]報道，夾層患者主要術后并發癥發生率33.3%，CPB中使用HP治療組患者并發癥發生率約為8.3%，按照一類錯誤α=0.05，二類錯誤β=0.2；需要樣本量為70例，HP組和C組各35例。
本次統計分析運用SPSS 21.0（IBM，Chicago，IL，USA）軟件。計量資料均進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較使用t′檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。分類資料以頻數和百分比表示，組間比較采用交叉表χ2檢驗或Fisher確切概率法。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準（批準號：2020年審<233>號），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000034431）。所有患者均簽署知情同意書。
2 結果
本階段研究共連續納入四川大學華西醫院2020年7月—2021年11月間共70例AAD患者， HP及C組各35例。3例（4.29%）患者在術后3 d內死亡，退出試驗，其中HP組死亡2例，1例死于嚴重心功能衰竭，另1例與C組的1例死亡病例死于夾層累及腸系膜上動脈引起的腸道缺血壞死及消化道出血并發癥，為減少偏倚，故在后續數據分析中將此3例死亡病例排除。其余67例患者均生存至隨訪終點（術后30 d），HP組和C組術前基線資料差異無統計學意義；見表2。
表2
兩組患者術前基線資料對比［/例（%）］
入組患者均接受升主動脈+主動脈全弓置換手術，HP組和C組同期所行其他手術方式（P>0.05）、手術時間（P=0.337）、CPB時間（P=0.762）、DHCA時間（P=0.895）、主動脈阻斷時間（P=0.861）差異均無統計學意義；見表3。
表3
兩組患者術中資料對比［/例（%）］
住院期間HP組與C組血制品用量（P>0.05），重癥監護室停留時間（P=0.195）、氣管插管時間（P=0.405）、術后住院時間（P=0.167）和住院總費用（P=0.259）等差異無統計學意義；見表4。
表4
兩組患者住院資料對比［/M（P25，P75）］
術后連續測量血紅蛋白及血小板濃度差異無統計學意義（P>0.05）。HP組患者術后（ICU-12 h）白介素6（interleukin-6，IL-6，P=0.373）、IL-8（P=0.383）、IL-10（P=0.537）等炎性因子水平略低于C組，差異無統計學意義；見表5。
表5
兩組患者安全性指標與炎性指標對比［/M（P25，P75）］
兩組死亡率差異無統計學意義（P=0.573）。HP組肺部感染（P=0.042）、肝損傷（P=0.027）發生率明顯低于C組，差異有統計學意義， 其余神經系統并發癥、泌尿系統并發癥、心律失常等事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）；見表6。
表6
兩組患者術后30 d終點指標對比［例（%）］
3 討論
AAD的發病機制復雜。研究[10]表明，炎癥在主動脈夾層的病理生理中起著重要作用，對夾層患者的預后有著重要影響：AAD發生后，炎性因子大量產生入血并浸潤主動脈壁及全身組織，進而引起SIRS。而CPB也會導致炎癥反應，炎癥反應可能由AAD所引發，進而被CPB進一步加強，導致更加嚴重的SIRS。CPB引發炎癥反應的主要機制為血液與人工材料的“接觸激活”；另一重要的機制為CPB中補體的激活，CPB開始數分鐘內，即可使補體大量激活而生成過敏毒素C3a、C5a；隨后如單核巨噬細胞系統、淋巴細胞、中性粒細胞等多種炎癥細胞被激活；激活的炎癥細胞會釋放多種炎性因子及炎癥介質，誘發炎癥，導致組織器官的損傷[11]。CPB后發生SIRS的患者血清多種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-10、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等均顯著升高[12]。心臟手術后SIRS的嚴重程度直接關系到圍術期并發癥及患者預后，而炎性因子作為炎癥反應的標志物，其濃度與術后心肺功能、急性腎損傷、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、死亡率等密切相關。AAD患者往往需要較長的手術時間和CPB時間，當需要DHCA時，炎癥反應可能會更嚴重，且會增加神經損傷的風險[3]。因此，減輕炎癥反應對于進一步完善CPB、減少圍術期并發癥，從而改善AAD患者預后具有非常重要的意義。
心臟手術導致炎癥反應的機制有其多樣性，主要原因包括：手術創傷、CPB、缺血/再灌注損傷、主動脈阻斷、低體溫等。圍術期常用的抗炎治療藥物如糖皮質激素、烏司他丁、右美托咪啶、吸入一氧化氮等，能一定程度減少呼吸系統、神經系統、腎臟并發癥，然而對于減輕炎癥反應的效果有限，而且也會帶來相關副作用，如糖皮質激素引起的高血糖和術后感染風險增加[13]，烏司他丁引起粒細胞減少和過敏反應[14]。
在人體內的炎性細胞因子家族主要由分子量為8～30 kDa的小水溶性蛋白和糖蛋白組成，在免疫反應信號轉導途徑中發揮重要的作用[15]。促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡常常決定炎癥的模式。當炎性因子失控釋放和免疫系統過度激活時，一種稱為細胞因子風暴（cytokines storm）[16]的高炎癥狀態就會隨之而來。這明顯增加了術后MODS的發生率和死亡率[17]。
心臟術后炎癥反應主要受IL-6（一種促炎因子）和IL-10（一種抗炎因子）的調節，二者在術后早期即上升，而IL-8及TNF-α等促炎因子水平可被高濃度IL-10抑制至術后6 h。而后IL-10逐漸下降至基線水平，可以解釋IL-6（術后0～24 h）、IL-8（術后6～24 h）、TNF-α（術后24 h）等促炎因子的濃度升高。其中IL-6對炎癥有雙重作用，既是炎癥級聯激活因子，也是抗炎因子，其術后24 h水平的下降可能與對TNF-α活性的負反饋作用有關[18]。本研究中IL-6與IL-10在主動脈開放10 min（T1）即明顯升高，其中IL-10在T1即到達峰值，ICU-24 h（T3）時降至基線水平。而IL-6則繼續上升至ICU-12 h（T2）后逐漸下降，ICU-48 h（T4）時降至基線水平；而IL-8、TNF-α、CRP等指標水平上升較IL-6和IL-10滯后，這與文獻[18]報道炎性因子變化趨勢基本一致。炎性細胞計數在T1時較基線水平下降，這可能與術中出血和CPB造成的血液稀釋有關。
本研究中使用的HA380的吸附柱由中性大孔吸附樹脂（苯乙烯-二乙烯苯）組成，可選擇性吸附分子量在5～60 kDa之間的中分子物質，故而可對大部分炎性細胞因子（8～30 kDa）進行有效吸附。臨床上常用于聯合血液透析治療尿毒癥以及藥物中毒、膿毒血癥以及重癥胰腺炎。有關HP在膿毒血癥/膿毒性休克及重癥胰腺炎的應用研究[4-7]顯示，其可以顯著降低血清炎性因子表達水平，減輕炎癥反應，降低患者死亡率與并發癥發生率。
相關研究[19]顯示，HP在臨床應用中具有良好的安全性，潛在的HP相關風險在于HP灌流器吸附炎性因子的同時，可能會粘附血小板，導致血小板數量減少。同時由于增加了紅細胞與異物的接觸，可能會導致紅細胞破壞。作為預防措施，我們術中監測血小板及血紅蛋白濃度，密切觀察超濾液和尿液的顏色，一旦發現血小板、血紅蛋白濃度下降過快，或者濾出液出現渾濁、變紅，則立即停止HP，并堿化尿液，術后持續監測血紅蛋白及血小板水平。研究過程中未發生設備相關不良事件，HP組術中及術后血紅蛋白濃度及血小板含量較C組未見明顯下降，顯示了CPB中HP治療有較高的安全性。
HP組術后IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、CRP等炎性指標略低于C組，但無顯著性差異，這可能提示了本階段所納入樣本量仍有所不足；另一方面，如能增加一些敏感度和相關性更高的炎癥檢測指標，可能會得出更有意義的結果，如降鈣素原，其相較于CRP及TNF-α等指標對炎癥反應的強度有更好的相關性，敏感度更高[20]。 CPB中HP通過灌流器的吸附作用降低血液中的炎性細胞因子，主要作用時間為心臟手術體外轉流期間。本研究中HP組CPB時間為（221.72±41.02）min，一次性HP灌流器的有效吸附時間可達6 h以上[21]，CPB中的灌流時間不足可能是造成炎性因子吸附效果不顯著的原因之一，CPB后炎性因子水平及炎癥反應高峰期為術后24～72 h，術中炎性因子尚未到達高水平也可能是造成吸附效果不顯著的原因之一。有研究[22]報道在術中進行血液樣本采樣檢測發現CPB中HP治療能夠顯著降低術中炎性細胞因子水平。本研究主要針對術后短期患者的預后情況，因此未對術中血液樣本進行連續采樣分析。本研究結果也提示CPB中HP治療降低術后炎性細胞因子的作用有限。
本研究中，HP組肺部感染發生率較C組低（0.00% vs. 11.76%，P=0.042），表明CPB中HP灌流器對術后早期的肺功能有一定改善。肺微循環是白細胞的“天然蓄水池”，AAD的發生導致炎癥細胞、炎性因子等易在肺組織中蓄積[23]。而術中CPB應用也會引發炎癥反應和缺血/再灌注損傷，造成“二次打擊”（second hit），其可使肺組織內產生劇烈而且持久的炎癥反應，比一次打擊更容易誘發急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[24]。有關研究[25]顯示，降低血漿和肺組織內相關炎性細胞因子的水平可以有效減輕肺組織的炎癥反應，從而減少ALI和ARDS的發生。本研究結果提示CPB中HP治療可能通過去除炎性因子從而達到一定的肺保護作用。
HP組肝損傷發生率明顯低于C組（2.94% vs. 20.58%，P=0.027），AAD導致急性肝功能損傷/肝衰竭的主要機制為缺血/再灌注損傷，而對于合并有心包積液/心臟壓塞或腹腔干受累的患者，更容易發生肝損傷及MODS[16]，而CPB導致的炎癥反應及缺血/再灌注損傷則會進一步加重肝損傷。相關研究[6-7]表明，降低體內的炎性因子水平能有效降低心臟術后肝損傷的發生率。本研究結果也提示CPB中HP治療可能通過去除炎性因子從而起到一定的肝保護效果。
有文獻[26]報道HP救治擠壓綜合征患者的成功案例，擠壓綜合征的一個重要病理機制為橫紋肌溶解，繼而釋放大量肌紅蛋白入血，導致急性腎功能障礙，而肌紅蛋白的分子量為16.7 kDa，在HP的有效吸附范圍內，可以有效降低該類患者血漿肌紅蛋白水平，從而達到腎臟及多器官功能保護的效果[27]。夾層累及肢體的主要供血動脈可造成肢體缺血壞死，圍術期缺血/再灌注損傷以及壞死組織釋放大量肌紅蛋白，極易導致急性腎功能衰竭及多器官功能衰竭。因此，對于夾層累及導致肢體缺血壞死或合并多器官功能障礙的高危人群，CPB中HP治療可能會有更積極的意義。
本研究中兩組在其他術后并發癥如術后心律失常、神經系統并發癥、泌尿系統并發癥的發生率方面差異無統計學意義，提示CPB中HP對于AAD手術患者預后改善有限。
綜上，本次研究結果顯示，CPB中行HP治療在心臟手術中的應用有較高的安全性，HP組炎性因子水平略低于C組，但差異無統計學意義，提示CPB中HP治療對降低AAD患者術后炎癥因子水平可能有一定效果；HP組患者術后肺部感染、肝損傷發生率較C組低，而其他術后相關并發癥兩組無顯著差異，提示CPB中HP治療對于AAD患者預后改善有限；而對于部分肺、肝損傷的高危人群可能具有應用價值，仍需專門研究進一步驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：邊龍茸、崔瑩負責實施研究及撰寫論文；羅翀、李梅、熊際月負責實施研究，收集資料；杜磊、武忠負責研究的選題設計與論文修改。
