創新醫療器械的上市審批和臨床應用，需基于高質量臨床研究，證明其可靠性、安全性和有效性。2016年IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment and Long-term follow-up）協作網在IDEAL框架與推薦的基礎上擴展形成了適用于創新醫療器械全生命周期評價的IDEAL-D方法學框架，其包括臨床前開發階段、設計階段、探索階段、評價階段和長期隨訪階段共5個階段。本文旨在基于IDEAL框架與推薦（2019年版），對IDEAL-D框架各階段評價的目的、內容、設計等進行解讀，為創新醫療器械臨床研究的設計和開展提供可操作的方法學指導。
引用本文： 郭瓊, 馮堃, 龍囿霖, 林逸飛, 向瑾, 黃進, 杜亮. 創新醫療器械臨床研究方法學框架解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 828-833. doi: 10.7507/1007-4848.202205018 復制
我國將醫療器械定義為“直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其它類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學、免疫學或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用；其目的是：（1）疾病的診斷、預防、監護、治療或者緩解；（2）損傷的診斷、監護、治療、緩解或者功能補償；（3）生理結構或者生理過程的檢驗、替代、調節或者支持；（4）生命的支持或者維持；（5）妊娠控制；（6）通過對來自人體的樣本進行檢查，為醫療或者診斷目的提供信息[1]。
近年，新材料、5G技術和人工智能的發展推動醫療器械不斷創新，產品更新換代快且新產品不斷涌現，截至2020年12月底，我國有效醫療器械產品數量已達187 062件[2]，2021年國家藥品監督管理局又批準醫療器械首次注冊1 710件[3]。面對日益增長的醫療器械，如何對其安全性和有效性進行科學、快速評估，促進新器械快速上市，同時做好上市后監管，是目前監管當局面臨的最大挑戰之一。
與藥物不同，美國、歐盟和中國對器械均實行按風險分類管理[4]，但其上市管理遠不如藥物嚴格，器械獲準上市并非必須進行臨床試驗[5]。根據風險不同，中國將醫療器械分為三類：第一類器械實行備案管理，免于開展臨床試驗；第二、三類器械實行注冊管理，部分器械可通過同品種器械比較路徑上市而免于開展臨床試驗[1]。在歐盟和美國，器械上市審批歷來以安全性證據為最低要求，部分器械只有很少甚至無臨床證據，僅基于臨床前證據就被批準上市[5]。醫療器械上市審批存在證據質量低、證據不足和證據缺乏等問題，監管不嚴使器械在臨床使用中存在不少安全隱患，如近年來多家廠商召回了安置在數十萬患者體內的植入式心律轉復除顫器導線[6-9]。
為加強醫療器械全生命周期監管，提高其安全性和有效性評價的證據質量，尚需一個方法學框架明確器械全生命周期不同評價階段的證據要求[9]。2009年IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment and Long-term follow-up）協作網提出了IDEAL框架與推薦，旨在對新的外科手術、有創性醫療器械和其它復雜的干預措施提供科學評價路徑，即對外科創新干預從概念提出到不同臨床實踐使用階段分別推薦適當的研究方法和報告規范等[10-12]。IDEAL框架與推薦最初是為創新外科手術設計的，可為醫療器械的全生命周期評估提供模板，但由于醫療器械具有廣泛的臨床前迭代優化和比外科手術更嚴格的監管要求，以及存在首創器械與改進器械的區分等特殊性[9]，IDEAL框架與推薦（2009年版）不完全適用于創新器械。2016年，IDEAL協作網將其擴展形成IDEAL-D框架，以適用于對器械的評價[13]。2019年，IDEAL協作網在IDEAL框架與推薦（2009年版）和IDEAL-D框架的基礎上全面更新了IDEAL框架與推薦，以提供更詳細的指導建議并擴大實際應用范圍，使其也適用于評價治療器械[14-15]。本文將基于最新的IDEAL框架與推薦（2019年版），對適用于醫療器械全生命周期評價的IDEAL-D框架進行解讀。
1 概述
IDEAL框架與推薦（2009年版）主要用于評價創新外科手術，確定了從首次人體使用到長期隨訪的5階段框架，包括設計階段（第1階段）、開發階段（第2a階段）、探索階段（第2b階段）、評價階段（第3階段）和長期隨訪階段（第4階段）[10, 12]。IDEAL-D框架對創新醫療器械的評價路徑也分為5個階段，但由于創新器械的迭代修改大部分都在臨床前完成，故將開發階段（第2a階段）調整為臨床前開發階段（第0階段）[13]。而更新的IDEAL框架與推薦（2019年版）將外科創新技術的評價增加為5個階段，即在保留開發階段（第2a階段）的基礎上新增臨床前評價（Pre-IDEAL階段）[11, 14-15]；見圖1。
圖1
不同版本IDEAL框架與推薦和IDEAL-D框架的階段及區別
不同顏色表示相比于IDEAL框架與推薦（2009年版），IDEAL-D框架（2016年版）和IDEAL框架與推薦（2019年版）的變化
2 臨床前開發階段（第0階段）
醫療器械進入臨床前應開展臨床前評價，論證醫療器械創新概念和技術的可行性，即通過計算機模擬、尸體、動物、模型和成本效益研究等確定患者可能面臨的所有風險及潛在收益，為后期臨床研究提供前期理論數據和風險評估結果[14-15]。在選擇研究類型時，基于動物福利倫理原則，應優先考慮開展尸體和計算機模擬等實驗室研究，當安全性、有效性和可行性等相關證據充分時，則可免于開展動物實驗；當實驗室研究證據不足時，才需進一步開展動物實驗[16]。醫療器械在臨床前開發階段，需對產品工作原理、作用機制、使用材料、功能部件、設計特征、可操作性、安全性和可靠性等各方面進行驗證，任一方面不合格都無法進入臨床評價階段[17]。因此，絕大部分創新器械在臨床前開發階段即被淘汰。有研究[18]發現，學術界提出的創新手術器械，10年內僅9.8%能進入人體研究階段。由此可見，器械的創新迭代優化主要在人體首次使用前完成，臨床前評價對于創新器械評價尤其重要。
創新醫療器械應從哪些方面進行評價，取決于器械類別和器械風險程度。Marcus等[19]在2021年據此提出了一套器械分類、器械風險評估、臨床前研究分類以及基于風險確定評價內容的方法學框架。以下將對該框架的核心內容進行介紹。
2.1 器械分類
目前各國對醫療器械都實行按風險程度分類管理，該框架在遵循美國和歐盟[4]的器械分類方法基礎上進行三層描述分類[19]，該分類有助于闡明不同器械對患者可能造成的傷害。第一層根據器械是否接觸或接近體腔和開放性傷口分為侵入性器械與非侵入性器械；第二層根據器械是否穿透身體表面分為外科器械與非外科器械；第三層對侵入性外科器械進一步細分為手術器械、可吸收手術植入物和不可吸收手術植入物；見表1。
表1
醫療器械分類
2.2 器械風險評估
器械潛在風險程度與其分類相關，如侵入性越強的外科器械具有潛在風險越高，但僅基于分類評估器械風險并不一定恰當，因為同類別器械的風險也可能不同，如心血管導管與縫合針。失效模式與效應分析（failure modes and effects analysis，FMEA）方法可以很好地解決這一問題[20]，其可對目標器械每種潛在失效方式發生的可能性及嚴重程度進行全面、主動評估，并通過矩陣圖確定風險水平；見圖2。
圖2
采用失效模式與效應分析法對器械失效風險分層
可忽略：不便或暫時性不適；輕微：導致無需專業醫療干預的暫時性傷害或損傷；嚴重：導致需要專業醫療干預的損傷或傷害；危險：導致永久性損傷或威脅生命的傷害；災難性：導致死亡；綠色：低風險；橙色：中風險；紅色：高風險
2.3 臨床前研究分類
用于臨床前評價的研究類型廣泛，在評價時應充分考慮所有利益相關者的觀點，評價視角可包括器械、患者、醫生和衛生系統視角[19]。從器械視角評價，臨床前研究首先通過風險評估方法識別可能影響器械固有安全性或有效性的特征，如結構材料、預期適應證等，然后根據特征選擇細胞研究（如細胞毒性試驗）、動物研究（如生殖毒性試驗）和無菌測試等研究類型，以系統地評估器械固有安全性和技術有效性。從患者視角評價，旨在采用患者調查或焦點小組法了解潛在患者對新器械的需求與接受度。從醫生視角評價，主要側重于對醫生偏好、器械實用性和學習曲線的評價，即設計器械應考慮醫生偏好，以提高使用率；評估用戶界面等實用性，以減少誤用的可能；開展用戶學習曲線研究，以確保首次臨床使用前對醫生提供足夠的培訓，并為器械設計與改進提供信息。從衛生系統視角評價，臨床前研究主要采用調查與焦點小組法了解當前醫療保健系統的需求，然后通過經濟學建模、文獻回顧、服務評價等方法評估需求潛在健康效益、健康經濟影響及其與新器械的相關性，最終確定新器械是否滿足目前醫療保健系統的需求，以及是否具有成本效益。
2.4 基于風險的器械評價
從倫理角度考慮，恰當的器械評價既應確保所開展的安全性評估足夠，也需促進創新器械及時應用，因此，針對經FMEA評估后具有不同潛在風險的器械，其推薦需開展的最基本的臨床前評價視角有所不同；見圖3。對于不同類型的器械，各評價視角的具體評價內容也有所差異。對于低風險器械，其潛在風險可控，對患者危害小，可僅開展適當的器械視角評價（例如，對一次性使用手術墊單開展無菌測試）。而對于中風險器械，尤其是涉及患者或醫生操作的器械，使用不當也可能對患者造成嚴重傷害，且患者使用體驗直接影響治療滿意度和依從性[8]，因此，除了開展器械視角評價（例如，對手持式體外沖擊波碎石機開展制造仿真試驗和實驗室臺架試驗等），還應開展患者和醫生視角評價，包括患者對器械的可接受性以及器械對醫生的實用性評價等。對于高風險器械，其潛在危害嚴重且發生率不低，臨床前需從器械、患者、醫生和衛生系統視角開展全面、充分的評價，尤其是衛生系統視角評價有助于判斷器械的需求性和經濟性。例如，比較腦活檢手動穿刺與采用穿刺針引導系統穿刺的風險以判定引導系統的必要性，考慮到高風險器械成本投入高，只有同時滿足需求性與經濟性的高風險器械才適合進入首次人體研究。通過以上分層評價，既可使患者快速受益于低風險創新器械，又可保護患者免受高風險創新器械的傷害。
圖3
不同風險程度器械推薦開展的臨床前評價最基本內容
臨床前評價是創新器械評價的起始階段，涉及知識產權保護和商業利益維護，研究者完成研究后很難完整報告所有研究細節，但完整開展并充分報告臨床前研究情況對下一階段研究開展很有必要。因此，IDEAL框架與推薦認為在首次人體試驗前，應完成臨床前評價并至少公開技術一致性的最小數據集。此外，基于倫理考慮，該階段應注意：（1）盡可能減少動物模型的使用，只有動物模型適用于人類時才使用；（2）模擬研究應考慮人群公平性。
3 設計階段（第1階段）
該階段是創新醫療器械首次應用于人體的階段，旨在通過少于10例的個案報告或小型病例系列研究初步評估器械的安全性、可行性和短期療效，重點是詳細、完整、準確地描述新器械的早期臨床應用數據，尤其是不良事件，為后期開展更大樣本的人體試驗提供前期數據，以最大限度地減少患者傷害[14-15]。在開展任何醫療器械臨床試驗前，首先應接受正式的倫理審批，然后向相應的藥品監督管理部門備案，對具有較高風險的第三類醫療器械還需經國務院藥品監督管理部門批準，隨后在世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構（共17個，我國為中國臨床試驗注冊中心）和美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）注冊，報告新器械的相關信息，避免同行重復既往失敗研究，以履行研究者的倫理義務，最后在獲得受試者的書面知情同意后開始人體試驗[1, 9, 11]。考慮到報告不利結果可能面臨法律方面的挑戰，為鼓勵研究者充分完整報告，IDEAL框架與推薦建議匿名報告[10]，IDEAL-D框架提議通過立法確保那些證明創新器械有害的報告不被用作法律證據，從而保護器械創新[13]。
4 探索階段（第2b階段）
考慮到外科手術具有易變性的特點，IDEAL框架與推薦將第2階段分為2a（開發階段）和2b（探索階段）兩個階段，其中開發階段旨在通過開展單中心小樣本前瞻性隊列研究或病例系列研究對外科創新技術不斷迭代優化，以獲得成熟穩定的優化技術方案；探索階段旨在通過開展更大范圍的研究，如多中心前瞻性隊列研究、可行性隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）評估外科創新技術的穩定性和質量水平，以及下一階段開展確證性RCT的可行性，最終在外科創新技術和開展RCT可行性方面達成共識[14-15]。
與外科手術的迭代優化主要發生于臨床環境不同，器械技術迭代很大程度由研發廠商獨自在首次人體應用前完成，只有多家制造商生產競爭器械時才需達成共識。因此，對于單獨使用的醫療器械，如單個第2階段的前瞻性研究足以促進創新器械發展到第3階段的確證性RCT，則無需再分2a和2b兩個階段。但對于首創器械，尤其是植入式創新器械和作為手術工具的手術機器人或腹腔鏡等器械，因涉及手術技術開發過程，則仍需第2a階段[9]。對于器械技術和適應證的重要改變，建議以圖形形式詳細闡述改變的時間和原因[11]，同時該階段研究應注意盡可能減少學習曲線為患者帶來的潛在危害。
5 評價階段（第3階段）
該階段主要考慮開展多中心大樣本RCT比較外科創新技術與當前標準療法，以獲得外科創新技術安全性與有效性的確切證據，重點是在新技術迭代穩定后到廣泛使用前的時間段快速完成評價，以促進創新技術應用同時確保患者安全[15]。
與外科手術優先考慮多中心RCT不同，醫療器械更新換代快、商業生命周期通常很短、種類多且風險程度不同，采用“一刀切”的方式要求所有新器械開展RCT并不科學也不符合實際，其它可選設計包括前瞻性隊列設計、對照中斷時間序列設計等，但何種設計最合適，仍存在爭議[5]。Páez等[5]認為那些不聲明其具有新作用機制或具有更好效果的創新器械不應開展RCT，并據此提供了一個評價創新治療器械的研究類型選擇框架。IDEAL-D框架建議由監管機構定義需進行RCT的器械類別[13]。該階段研究強調進行獨立監查，關注器械操作標準化和患者參與研究的公平性問題[14]。
6 長期隨訪階段（第4階段）
該階段主要采用觀察性研究如注冊登記研究、罕見病例報告等研究方法，對創新醫療器械的廣泛臨床實踐過程進行長期監測和隨訪，重點關注長期或罕見不良反應、長期療效、適應證改變和創新醫療器械的質量變化[14-15]。該階段需要通過器械注冊登記以獲取長期隨訪數據，考慮到早期開始前瞻性注冊登記有利于研究者提前了解技術改進效果，促進創新技術迅速成熟，同時還可及時發現罕見事件及器械異常報告，有利于保護患者安全[13]，因此，IDEAL-D框架推薦從人體最早應用創新器械時就建立注冊登記系統，以實現對醫療器械全生命周期的連續評價[13]。該階段主要關注數據使用知情同意以及隱私保護等倫理問題[11, 14]。
7 結語
針對醫療器械的IDEAL-D框架主要強調：（1）臨床前評價至關重要，因為器械迭代更新主要發生在人體應用前，如果創新器械評估的方法學框架從首次臨床研究開始，將會忽略大部分的開發過程，故IDEAL-D框架專門提出針對臨床前評價的第0階段[13]；（2）不強制開展RCT，如果監管機構堅持所有器械都要開展RCT，那么證據問題將成為創新器械上市最大的障礙之一[19]；（3）大部分學者認為該框架更適用于風險較高的器械，因為低風險器械可能沒必要進行如此嚴格的評估[9]。
IDEAL框架與推薦和IDEAL-D框架在實際應用中并非完全獨立，一方面，經過適用性調整后，IDEAL框架與推薦（2019年版）也適用于創新醫療器械評估，IDEAL-D框架則專門提出了器械評估的特殊點；另外，外科器械與手術技術的創新有時是相輔相成的，例如，手術機器人和腹腔鏡是外科器械創新，但它作為手術工具開始應用于臨床也伴隨著相應術式的創新，此時應在IDEAL框架與推薦的第1階段充分描述其首次人體使用情況，且同時開展第0階段和第2a階段研究[9]。
IDEAL框架與推薦（2019年版）和IDEAL-D框架詳細描述了器械從早期開發到上市后監測全生命周期各階段的評價核心內容，并為每階段評價提供了特異性建議，為創新醫療器械臨床研究提供了可操作的方法學指導。目前，IDEAL框架與推薦（2019年版）和IDEAL-D框架在創新醫療器械實踐中應用有限，為促進該方法學框架的傳播與推廣，本文為國內學者詳細解讀了框架內容，旨在提升今后醫療器械研究質量。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭瓊提出設想，撰寫論文；馮堃、龍囿霖、林逸飛、向瑾修改論文；杜亮、黃進提出設想，審閱及修改論文。
我國將醫療器械定義為“直接或者間接用于人體的儀器、設備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其它類似或者相關的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學、免疫學或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用；其目的是：（1）疾病的診斷、預防、監護、治療或者緩解；（2）損傷的診斷、監護、治療、緩解或者功能補償；（3）生理結構或者生理過程的檢驗、替代、調節或者支持；（4）生命的支持或者維持；（5）妊娠控制；（6）通過對來自人體的樣本進行檢查，為醫療或者診斷目的提供信息[1]。
近年，新材料、5G技術和人工智能的發展推動醫療器械不斷創新，產品更新換代快且新產品不斷涌現，截至2020年12月底，我國有效醫療器械產品數量已達187 062件[2]，2021年國家藥品監督管理局又批準醫療器械首次注冊1 710件[3]。面對日益增長的醫療器械，如何對其安全性和有效性進行科學、快速評估，促進新器械快速上市，同時做好上市后監管，是目前監管當局面臨的最大挑戰之一。
與藥物不同，美國、歐盟和中國對器械均實行按風險分類管理[4]，但其上市管理遠不如藥物嚴格，器械獲準上市并非必須進行臨床試驗[5]。根據風險不同，中國將醫療器械分為三類：第一類器械實行備案管理，免于開展臨床試驗；第二、三類器械實行注冊管理，部分器械可通過同品種器械比較路徑上市而免于開展臨床試驗[1]。在歐盟和美國，器械上市審批歷來以安全性證據為最低要求，部分器械只有很少甚至無臨床證據，僅基于臨床前證據就被批準上市[5]。醫療器械上市審批存在證據質量低、證據不足和證據缺乏等問題，監管不嚴使器械在臨床使用中存在不少安全隱患，如近年來多家廠商召回了安置在數十萬患者體內的植入式心律轉復除顫器導線[6-9]。
為加強醫療器械全生命周期監管，提高其安全性和有效性評價的證據質量，尚需一個方法學框架明確器械全生命周期不同評價階段的證據要求[9]。2009年IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment and Long-term follow-up）協作網提出了IDEAL框架與推薦，旨在對新的外科手術、有創性醫療器械和其它復雜的干預措施提供科學評價路徑，即對外科創新干預從概念提出到不同臨床實踐使用階段分別推薦適當的研究方法和報告規范等[10-12]。IDEAL框架與推薦最初是為創新外科手術設計的，可為醫療器械的全生命周期評估提供模板，但由于醫療器械具有廣泛的臨床前迭代優化和比外科手術更嚴格的監管要求，以及存在首創器械與改進器械的區分等特殊性[9]，IDEAL框架與推薦（2009年版）不完全適用于創新器械。2016年，IDEAL協作網將其擴展形成IDEAL-D框架，以適用于對器械的評價[13]。2019年，IDEAL協作網在IDEAL框架與推薦（2009年版）和IDEAL-D框架的基礎上全面更新了IDEAL框架與推薦，以提供更詳細的指導建議并擴大實際應用范圍，使其也適用于評價治療器械[14-15]。本文將基于最新的IDEAL框架與推薦（2019年版），對適用于醫療器械全生命周期評價的IDEAL-D框架進行解讀。
1 概述
IDEAL框架與推薦（2009年版）主要用于評價創新外科手術，確定了從首次人體使用到長期隨訪的5階段框架，包括設計階段（第1階段）、開發階段（第2a階段）、探索階段（第2b階段）、評價階段（第3階段）和長期隨訪階段（第4階段）[10, 12]。IDEAL-D框架對創新醫療器械的評價路徑也分為5個階段，但由于創新器械的迭代修改大部分都在臨床前完成，故將開發階段（第2a階段）調整為臨床前開發階段（第0階段）[13]。而更新的IDEAL框架與推薦（2019年版）將外科創新技術的評價增加為5個階段，即在保留開發階段（第2a階段）的基礎上新增臨床前評價（Pre-IDEAL階段）[11, 14-15]；見圖1。
圖1
不同版本IDEAL框架與推薦和IDEAL-D框架的階段及區別
不同顏色表示相比于IDEAL框架與推薦（2009年版），IDEAL-D框架（2016年版）和IDEAL框架與推薦（2019年版）的變化
2 臨床前開發階段（第0階段）
醫療器械進入臨床前應開展臨床前評價，論證醫療器械創新概念和技術的可行性，即通過計算機模擬、尸體、動物、模型和成本效益研究等確定患者可能面臨的所有風險及潛在收益，為后期臨床研究提供前期理論數據和風險評估結果[14-15]。在選擇研究類型時，基于動物福利倫理原則，應優先考慮開展尸體和計算機模擬等實驗室研究，當安全性、有效性和可行性等相關證據充分時，則可免于開展動物實驗；當實驗室研究證據不足時，才需進一步開展動物實驗[16]。醫療器械在臨床前開發階段，需對產品工作原理、作用機制、使用材料、功能部件、設計特征、可操作性、安全性和可靠性等各方面進行驗證，任一方面不合格都無法進入臨床評價階段[17]。因此，絕大部分創新器械在臨床前開發階段即被淘汰。有研究[18]發現，學術界提出的創新手術器械，10年內僅9.8%能進入人體研究階段。由此可見，器械的創新迭代優化主要在人體首次使用前完成，臨床前評價對于創新器械評價尤其重要。
創新醫療器械應從哪些方面進行評價，取決于器械類別和器械風險程度。Marcus等[19]在2021年據此提出了一套器械分類、器械風險評估、臨床前研究分類以及基于風險確定評價內容的方法學框架。以下將對該框架的核心內容進行介紹。
2.1 器械分類
目前各國對醫療器械都實行按風險程度分類管理，該框架在遵循美國和歐盟[4]的器械分類方法基礎上進行三層描述分類[19]，該分類有助于闡明不同器械對患者可能造成的傷害。第一層根據器械是否接觸或接近體腔和開放性傷口分為侵入性器械與非侵入性器械；第二層根據器械是否穿透身體表面分為外科器械與非外科器械；第三層對侵入性外科器械進一步細分為手術器械、可吸收手術植入物和不可吸收手術植入物；見表1。
表1
醫療器械分類
2.2 器械風險評估
器械潛在風險程度與其分類相關，如侵入性越強的外科器械具有潛在風險越高，但僅基于分類評估器械風險并不一定恰當，因為同類別器械的風險也可能不同，如心血管導管與縫合針。失效模式與效應分析（failure modes and effects analysis，FMEA）方法可以很好地解決這一問題[20]，其可對目標器械每種潛在失效方式發生的可能性及嚴重程度進行全面、主動評估，并通過矩陣圖確定風險水平；見圖2。
圖2
采用失效模式與效應分析法對器械失效風險分層
可忽略：不便或暫時性不適；輕微：導致無需專業醫療干預的暫時性傷害或損傷；嚴重：導致需要專業醫療干預的損傷或傷害；危險：導致永久性損傷或威脅生命的傷害；災難性：導致死亡；綠色：低風險；橙色：中風險；紅色：高風險
2.3 臨床前研究分類
用于臨床前評價的研究類型廣泛，在評價時應充分考慮所有利益相關者的觀點，評價視角可包括器械、患者、醫生和衛生系統視角[19]。從器械視角評價，臨床前研究首先通過風險評估方法識別可能影響器械固有安全性或有效性的特征，如結構材料、預期適應證等，然后根據特征選擇細胞研究（如細胞毒性試驗）、動物研究（如生殖毒性試驗）和無菌測試等研究類型，以系統地評估器械固有安全性和技術有效性。從患者視角評價，旨在采用患者調查或焦點小組法了解潛在患者對新器械的需求與接受度。從醫生視角評價，主要側重于對醫生偏好、器械實用性和學習曲線的評價，即設計器械應考慮醫生偏好，以提高使用率；評估用戶界面等實用性，以減少誤用的可能；開展用戶學習曲線研究，以確保首次臨床使用前對醫生提供足夠的培訓，并為器械設計與改進提供信息。從衛生系統視角評價，臨床前研究主要采用調查與焦點小組法了解當前醫療保健系統的需求，然后通過經濟學建模、文獻回顧、服務評價等方法評估需求潛在健康效益、健康經濟影響及其與新器械的相關性，最終確定新器械是否滿足目前醫療保健系統的需求，以及是否具有成本效益。
2.4 基于風險的器械評價
從倫理角度考慮，恰當的器械評價既應確保所開展的安全性評估足夠，也需促進創新器械及時應用，因此，針對經FMEA評估后具有不同潛在風險的器械，其推薦需開展的最基本的臨床前評價視角有所不同；見圖3。對于不同類型的器械，各評價視角的具體評價內容也有所差異。對于低風險器械，其潛在風險可控，對患者危害小，可僅開展適當的器械視角評價（例如，對一次性使用手術墊單開展無菌測試）。而對于中風險器械，尤其是涉及患者或醫生操作的器械，使用不當也可能對患者造成嚴重傷害，且患者使用體驗直接影響治療滿意度和依從性[8]，因此，除了開展器械視角評價（例如，對手持式體外沖擊波碎石機開展制造仿真試驗和實驗室臺架試驗等），還應開展患者和醫生視角評價，包括患者對器械的可接受性以及器械對醫生的實用性評價等。對于高風險器械，其潛在危害嚴重且發生率不低，臨床前需從器械、患者、醫生和衛生系統視角開展全面、充分的評價，尤其是衛生系統視角評價有助于判斷器械的需求性和經濟性。例如，比較腦活檢手動穿刺與采用穿刺針引導系統穿刺的風險以判定引導系統的必要性，考慮到高風險器械成本投入高，只有同時滿足需求性與經濟性的高風險器械才適合進入首次人體研究。通過以上分層評價，既可使患者快速受益于低風險創新器械，又可保護患者免受高風險創新器械的傷害。
圖3
不同風險程度器械推薦開展的臨床前評價最基本內容
臨床前評價是創新器械評價的起始階段，涉及知識產權保護和商業利益維護，研究者完成研究后很難完整報告所有研究細節，但完整開展并充分報告臨床前研究情況對下一階段研究開展很有必要。因此，IDEAL框架與推薦認為在首次人體試驗前，應完成臨床前評價并至少公開技術一致性的最小數據集。此外，基于倫理考慮，該階段應注意：（1）盡可能減少動物模型的使用，只有動物模型適用于人類時才使用；（2）模擬研究應考慮人群公平性。
3 設計階段（第1階段）
該階段是創新醫療器械首次應用于人體的階段，旨在通過少于10例的個案報告或小型病例系列研究初步評估器械的安全性、可行性和短期療效，重點是詳細、完整、準確地描述新器械的早期臨床應用數據，尤其是不良事件，為后期開展更大樣本的人體試驗提供前期數據，以最大限度地減少患者傷害[14-15]。在開展任何醫療器械臨床試驗前，首先應接受正式的倫理審批，然后向相應的藥品監督管理部門備案，對具有較高風險的第三類醫療器械還需經國務院藥品監督管理部門批準，隨后在世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構（共17個，我國為中國臨床試驗注冊中心）和美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）注冊，報告新器械的相關信息，避免同行重復既往失敗研究，以履行研究者的倫理義務，最后在獲得受試者的書面知情同意后開始人體試驗[1, 9, 11]。考慮到報告不利結果可能面臨法律方面的挑戰，為鼓勵研究者充分完整報告，IDEAL框架與推薦建議匿名報告[10]，IDEAL-D框架提議通過立法確保那些證明創新器械有害的報告不被用作法律證據，從而保護器械創新[13]。
4 探索階段（第2b階段）
考慮到外科手術具有易變性的特點，IDEAL框架與推薦將第2階段分為2a（開發階段）和2b（探索階段）兩個階段，其中開發階段旨在通過開展單中心小樣本前瞻性隊列研究或病例系列研究對外科創新技術不斷迭代優化，以獲得成熟穩定的優化技術方案；探索階段旨在通過開展更大范圍的研究，如多中心前瞻性隊列研究、可行性隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）評估外科創新技術的穩定性和質量水平，以及下一階段開展確證性RCT的可行性，最終在外科創新技術和開展RCT可行性方面達成共識[14-15]。
與外科手術的迭代優化主要發生于臨床環境不同，器械技術迭代很大程度由研發廠商獨自在首次人體應用前完成，只有多家制造商生產競爭器械時才需達成共識。因此，對于單獨使用的醫療器械，如單個第2階段的前瞻性研究足以促進創新器械發展到第3階段的確證性RCT，則無需再分2a和2b兩個階段。但對于首創器械，尤其是植入式創新器械和作為手術工具的手術機器人或腹腔鏡等器械，因涉及手術技術開發過程，則仍需第2a階段[9]。對于器械技術和適應證的重要改變，建議以圖形形式詳細闡述改變的時間和原因[11]，同時該階段研究應注意盡可能減少學習曲線為患者帶來的潛在危害。
5 評價階段（第3階段）
該階段主要考慮開展多中心大樣本RCT比較外科創新技術與當前標準療法，以獲得外科創新技術安全性與有效性的確切證據，重點是在新技術迭代穩定后到廣泛使用前的時間段快速完成評價，以促進創新技術應用同時確保患者安全[15]。
與外科手術優先考慮多中心RCT不同，醫療器械更新換代快、商業生命周期通常很短、種類多且風險程度不同，采用“一刀切”的方式要求所有新器械開展RCT并不科學也不符合實際，其它可選設計包括前瞻性隊列設計、對照中斷時間序列設計等，但何種設計最合適，仍存在爭議[5]。Páez等[5]認為那些不聲明其具有新作用機制或具有更好效果的創新器械不應開展RCT，并據此提供了一個評價創新治療器械的研究類型選擇框架。IDEAL-D框架建議由監管機構定義需進行RCT的器械類別[13]。該階段研究強調進行獨立監查，關注器械操作標準化和患者參與研究的公平性問題[14]。
6 長期隨訪階段（第4階段）
該階段主要采用觀察性研究如注冊登記研究、罕見病例報告等研究方法，對創新醫療器械的廣泛臨床實踐過程進行長期監測和隨訪，重點關注長期或罕見不良反應、長期療效、適應證改變和創新醫療器械的質量變化[14-15]。該階段需要通過器械注冊登記以獲取長期隨訪數據，考慮到早期開始前瞻性注冊登記有利于研究者提前了解技術改進效果，促進創新技術迅速成熟，同時還可及時發現罕見事件及器械異常報告，有利于保護患者安全[13]，因此，IDEAL-D框架推薦從人體最早應用創新器械時就建立注冊登記系統，以實現對醫療器械全生命周期的連續評價[13]。該階段主要關注數據使用知情同意以及隱私保護等倫理問題[11, 14]。
7 結語
針對醫療器械的IDEAL-D框架主要強調：（1）臨床前評價至關重要，因為器械迭代更新主要發生在人體應用前，如果創新器械評估的方法學框架從首次臨床研究開始，將會忽略大部分的開發過程，故IDEAL-D框架專門提出針對臨床前評價的第0階段[13]；（2）不強制開展RCT，如果監管機構堅持所有器械都要開展RCT，那么證據問題將成為創新器械上市最大的障礙之一[19]；（3）大部分學者認為該框架更適用于風險較高的器械，因為低風險器械可能沒必要進行如此嚴格的評估[9]。
IDEAL框架與推薦和IDEAL-D框架在實際應用中并非完全獨立，一方面，經過適用性調整后，IDEAL框架與推薦（2019年版）也適用于創新醫療器械評估，IDEAL-D框架則專門提出了器械評估的特殊點；另外，外科器械與手術技術的創新有時是相輔相成的，例如，手術機器人和腹腔鏡是外科器械創新，但它作為手術工具開始應用于臨床也伴隨著相應術式的創新，此時應在IDEAL框架與推薦的第1階段充分描述其首次人體使用情況，且同時開展第0階段和第2a階段研究[9]。
IDEAL框架與推薦（2019年版）和IDEAL-D框架詳細描述了器械從早期開發到上市后監測全生命周期各階段的評價核心內容，并為每階段評價提供了特異性建議，為創新醫療器械臨床研究提供了可操作的方法學指導。目前，IDEAL框架與推薦（2019年版）和IDEAL-D框架在創新醫療器械實踐中應用有限，為促進該方法學框架的傳播與推廣，本文為國內學者詳細解讀了框架內容，旨在提升今后醫療器械研究質量。
利益沖突：無。
作者貢獻：郭瓊提出設想，撰寫論文；馮堃、龍囿霖、林逸飛、向瑾修改論文；杜亮、黃進提出設想，審閱及修改論文。
