引用本文： 馬翔, 藺瑞江, 馬敏杰, 曹雄, 梁秋豪, 韓志偉, 徐上清, 韓彪. 循環腫瘤細胞聯合影像學特征預測肺亞實性結節浸潤性模型的建立和驗證. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(2): 198-204. doi: 10.7507/1007-4848.202204041 復制
近年來，肺腺癌已經成為最常見的肺癌類型，每年全世界因肺腺癌死亡的人數達到50 多萬人[1]。在2021年新發布的第五版胸部腫瘤世界衛生組織分類中將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）定義為前驅體病變，而微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類到浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）[2]。早期肺腺癌常表現為孤立性亞實性結節，根據是否有實性成分，分為純磨玻璃結節和部分實性結節（part-solid nodules，PSN）[3]。研究[4-8]表明，CT影像學特征（結節成分、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征）對協助診斷肺亞實性結節浸潤性具有重要的參考價值。但是由于浸潤前病變（AAH、AIS）與浸潤性病變（MIA、IAC）存在相同的CT影像學特征，因此單憑影像學特征不能完全區分亞實性結節的浸潤性。目前液體活檢技術因具有更好的預知性和便捷性，已經成為一種可以輔助診斷肺惡性腫瘤侵入性和預后的新方法[9-10]。通過無創液體活檢方法檢測循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs） ，聯合CT影像學特征，可以輔助診斷肺腺癌的浸潤性[11]。因此本研究旨在探討CTCs聯合影像學特征建立的模型對肺亞實性結節腫瘤浸潤性的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入標準：（1）在蘭州大學第一醫院行肺部腫瘤手術，且病理報告結果為AAH、AIS 、MIA、IAC（由2名經驗豐富的高年資病理診斷醫師診斷，當結果不一致時經綜合討論達成一致）；（2）胸部CT顯示為直徑≤3 cm亞實性結節；（3）術前未行抗腫瘤治療；（4）有完整病例資料患者［年齡、性別、吸煙史、臨床癥狀、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細胞角蛋白19的可溶性片段（cyfra21-1，CA211）］。
回顧性納入2019年2月—2022年2月在我院胸外科行肺部腫瘤手術治療并且符合病理要求的296例患者，其中男130例、女166例，中位年齡62.00歲。應用隨機數字法按3∶1將患者分為訓練集和內部驗證集，其中訓練集213例、內部驗證集83例。根據術后病理報告結果，分為浸潤前病變組（AAH和AIS）與浸潤性病變組（MIA和IAC），其中訓練集包括AAH 9例、AIS 47例、MIA 9例、IAC 148 例；內部驗證集包括AAH 2例、AIS 15例、MIA 4例、IAC 62 例。
1.2 影像學特征的收集
由2名經驗豐富的高年資影像科醫師通過胸部CT分別獨立判定影像學特征［結節直徑（由高年資影像科醫師單獨測量，最終結果取兩者的平均值）、結節成分、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征］，當結果不一致時經綜合討論達成一致。
1.3 循環腫瘤細胞的檢測方法
使用美國新澤西州Becton和Dickinsongon公司生產的edta抗凝管進行外周血樣本收集，然后將血液樣本保存在4℃冰箱中，并在4 h內將標本處理。CytoploRare?檢測試劑盒（GenoSaber Biotech，上海，中國）為CTCs的檢測和富集試劑盒。富集過程：裂解紅細胞和去除白細胞，然后在室溫下檢測探針孵育40 min，隨后反復洗滌并洗脫檢測探頭。擴增過程：將剩余的殘留物用熒光定量聚合酶鏈法進行擴增，并得到最終結果[12]。
1.4 統計學分析
正態分布的連續變量采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗，非正態分布的連續變量采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述。分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。首先對訓練集行logistic單因素分析，將分析結果中差異有統計學意義的變量（P≤0.05）納入logistic多因素分析，找出獨立危險因素（P≤0.05），建立預測模型，繪制Nomogram圖，并對模型進行內部驗證。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），和校準曲線檢驗模型并計算敏感性、特異性、陽性預測率、陰性預測和準確性。在所有分析中，雙側P≤0.05 為差異有統計學意義。采用 SPSS 26.0 軟件、R 3.6.1 軟件和MedCal軟件進行統計分析。
1.5 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第一醫院倫理委員會批準，批準號：LDYYLL2022-333。
2 結果
2.1 一般資料
訓練集中，浸潤性病變組與浸潤前病變組的年齡、結節直徑、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征以及CEA差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別、吸煙史、臨床表現、胸膜凹陷征、NES以及CA211差異均無統計學意義（P>0.05）；內部驗證集中，浸潤性病變組與浸潤前病變組的結節成分、毛刺征及CEA差異有統計學意義（P＜0.05）；見表1。
表1
全組 296 例患者的一般資料［M（P25，P75）/例（%）］
2.2 Nomogram預測模型的建立和驗證
訓練集通過logistic多因素回歸分析結果顯示：年齡（P=0.004）、CTCs（P＜0.001）、結節成分（P<0.001）、分葉征（P=0.001）、毛刺征（P=0.009）是亞實性結節浸潤性的獨立危險因素；見表2。同時計算出訓練集霍斯默-萊梅肖檢驗值為0.247（P>0.05），說明觀測數據和回歸模型擬合狀態良好。隨后建立Nomogram預測模型，并繪制列線圖；見圖1。
表2
訓練集的logistic 單因素及多因素分析
表3
訓練集、驗證集和訓練集亞組分析的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確性
圖1
Nomogram預測模型的列線圖
CTCs：循環腫瘤細胞
訓練集Nomogram預測模型的AUC為0.914（0.872，0.956），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.856（0.794，0.917），P=0.003］和單獨CTCs預測模型的AUC［0.750（0.675，0.825），P=0.001］；見圖2a；訓練集的Nomogram預測模型敏感性為0.90，特異性為0.80，準確性為0.87；見表3。內部驗證集Nomogram預測模型的AUC為0.894（0.823，0.965），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.793（0.682，0.905），P=0.023］和單獨CTCs預測模型的AUC ［0.628（0.459，0.798），P=0.014］；見圖2b；內部驗證集的Nomogram預測模型敏感性為0.74，特異性為0.94，準確性為0.84；見表3。訓練集的C指數為0.914，矯正C指數為0.902；內部驗證集的C指數為0.894，矯正C指數為0.843；見圖2c～d。
圖2
Nomogram預測模型的建立和驗證
a：訓練集3種模型受試者工作特征曲線；b：內部驗證集3種模型受試者工作特征曲線；c：訓練集 C 指數；d：內部驗證集 C 指數
2.3 訓練集不同結節直徑的Nomogram預測模型的建立和驗證
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為5～20 mm的AUC為0.902（0.848，0.955），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.827（0.752，0.903），P=0.003］和單獨CTCs預測模型的AUC［0.739（0.651，0.827），P=0.002］，敏感性為0.83，特異性為0.85，準確性為0.84；見表3、圖3a。
圖3
訓練集不同直徑亞組的受試者工作特征曲線
a：結節直徑 5～20 mm；b：結節直徑 10～20 mm；c：結節直徑 21～30 mm
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為10～20 mm的AUC為0.913（0.860，0.966），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.830（0.740，0.921），P=0.013］和單獨CTCs預測模型的AUC ［0.762（0.667，0.857），P＜0.001］，敏感性為0.80，特異性為0.89，準確性為0.84；見表3、圖3b。
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為21～30 mm的AUC為0.873（0.730，1.000），影像學特征預測模型的AUC為［0.833（0.660，1.000），P=0.661］，單獨CTCs預測模型的AUC［0.775（0.572，0.978），P=0.181］，差異均無統計學意義。敏感性為0.94，特異性為0.78，準確性為0.93；見表3、圖3c。
3 討論
如今，肺腺癌已經成為最常見的肺癌病理類型，約占原發肺癌的60%。相關研究[13]表明，AAH和AIS患者術后5年無病生存率幾乎達到 100%，而IAC患者術后5年無病生存率僅為80%，因此如何早期診斷肺腺癌病理亞型對降低患者死亡率具有重要意義。早期腺癌常表現為孤立性亞實性肺結節，根據是否有實性成分分為磨玻璃結節和PSN，相關研究[4-8]表明，通過低劑量螺旋CT的檢查及肺部結節的影像學形態（例如結節直徑、結節成分中的混合實性結節、胸膜牽拉征、分葉征和毛刺征等）有助于診斷亞實性肺結節的浸潤性。然而僅憑CT影像學特征并不能有效區分結節的浸潤性。同時相關研究[14-17]表明，血清中一些腫瘤標志物如CA211可以預測肺癌患者的浸潤性和預后。尤其是以CTCs為代表的液體活檢技術的出現，為早期診斷肺亞實性結節浸潤性提供了新的思路，液體活檢的標本相比于肺結節組織較容易獲得，無創便捷，只需術前抽取患者少量外周靜脈血即可作為檢測標本，并且適用于動態連續性監測。此外，液體活檢的癌細胞、大分子在可見病灶形成之前就會被釋放到血液里，具有一定的預知性，能反映腫瘤原發灶和轉移灶的綜合信息[11]。目前，關于預測肺純磨玻璃結節的浸潤性已有許多研究并且其價值已得到廣泛證實，而對于影像學特征聯合CTCs預測肺亞實性結節腫瘤浸潤性的研究還尚不多見。因此，本研究通過CT影像學特征聯合CTCs建立預測模型，進行內部驗證，初步證實了其在肺亞實性結節腫瘤浸潤性診斷中的應用效果。
本研究中我們納入的影像學特征包括：結節直徑、結節成分、胸膜牽拉征、分葉征和毛刺征，通過訓練集logistic 多因素回歸分析發現，結節成分、分葉征和毛刺征是影響肺癌浸潤程度的獨立危險因素（P<0.05），這與其它研究[18-21]結果一致。同時，研究[9-11]發現，CTCs同樣是影響肺癌浸潤性和預后的危險因素之一。根據多因素logistic回歸結果，繪制Nomogram圖，結果發現，患者的年齡、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征可以預測亞實性結節的浸潤性。隨后我們分別建立CTCs預測模型、影像學特征預測模型并與Nomogram預測模型進行了比較。研究結果顯示，訓練集CTCs模型的敏感性和特異性分別為0.68和0.71，影像學特征預測模型的敏感性和特異性分別為0.78和0.84，Nomogram預測模型的敏感性和特異性分別達到了0.90和0.80，Nomogram預測模型的AUC值顯著優于CTCs和影像學特征模型。在內部驗證集中，我們建立的預測模型的AUC值顯著優于CTCs和影像學特征模型。隨后對訓練集進行亞組分析，進一步驗證在不同結節直徑范圍下Nomogram預測模型的診斷效能。結節直徑5～20 mm和10～20 mm的亞組中，Nomogram預測模型的AUC分別為0.902和0.913，顯著優于影像學特征模型和CTCs模型。在結節直徑21～30 mm亞組中，Nomogram預測模型的AUC與影像學特征模型和CTCs模型的AUC差異均無統計學意義，但是Nomogram預測模型、影像學特征模型和CTCs模型的敏感性分別為0.94、0.89和0.70，Nomogram預測模型的敏感性明顯高于其它兩種模型，敏感性越高，說明模型的效能越好。以上結果表明，我們建立的Nomogram預測模型其診斷效能明顯優于影像學特征模型，并且提高了單獨用CTCs判斷結節浸潤性的準確性。
在模型預測精度的驗證方面，本次研究中訓練集的C指數為0.914，矯正C指數為0.902；驗證集的C指數為0.894，矯正C指數為0.843，證實了模型同樣具有較好的預測精度。該研究結果為CT影像學特征聯合CTCs預測肺亞實性結節浸潤程度提供了較好的指導依據，可以有效幫助指導臨床工作。
本研究存在以下不足：（1）此研究為回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的；（2）我們的研究樣本量小，沒有外部驗證集，缺乏普遍適用性。
綜上所述，本次研究中我們發現年齡、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征是預測肺亞實性結節浸潤程度的獨立危險因素，并依此建立了一個預測模型，該模型具有較好的實用性和診斷意義，為肺亞實性結節浸潤程度的鑒別提供了新的依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬翔負責論文構思及設計，篩選文獻，質量評估，數據整理及分析，論文撰寫與修改；藺瑞江、馬敏杰、曹雄、梁秋豪、韓志偉、徐上清進行篩選文獻，提取資料，質量評估；韓彪進行論文質量評價，修改論文。
近年來，肺腺癌已經成為最常見的肺癌類型，每年全世界因肺腺癌死亡的人數達到50 多萬人[1]。在2021年新發布的第五版胸部腫瘤世界衛生組織分類中將非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）定義為前驅體病變，而微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）依然歸類到浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）[2]。早期肺腺癌常表現為孤立性亞實性結節，根據是否有實性成分，分為純磨玻璃結節和部分實性結節（part-solid nodules，PSN）[3]。研究[4-8]表明，CT影像學特征（結節成分、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征）對協助診斷肺亞實性結節浸潤性具有重要的參考價值。但是由于浸潤前病變（AAH、AIS）與浸潤性病變（MIA、IAC）存在相同的CT影像學特征，因此單憑影像學特征不能完全區分亞實性結節的浸潤性。目前液體活檢技術因具有更好的預知性和便捷性，已經成為一種可以輔助診斷肺惡性腫瘤侵入性和預后的新方法[9-10]。通過無創液體活檢方法檢測循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs） ，聯合CT影像學特征，可以輔助診斷肺腺癌的浸潤性[11]。因此本研究旨在探討CTCs聯合影像學特征建立的模型對肺亞實性結節腫瘤浸潤性的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入標準：（1）在蘭州大學第一醫院行肺部腫瘤手術，且病理報告結果為AAH、AIS 、MIA、IAC（由2名經驗豐富的高年資病理診斷醫師診斷，當結果不一致時經綜合討論達成一致）；（2）胸部CT顯示為直徑≤3 cm亞實性結節；（3）術前未行抗腫瘤治療；（4）有完整病例資料患者［年齡、性別、吸煙史、臨床癥狀、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、細胞角蛋白19的可溶性片段（cyfra21-1，CA211）］。
回顧性納入2019年2月—2022年2月在我院胸外科行肺部腫瘤手術治療并且符合病理要求的296例患者，其中男130例、女166例，中位年齡62.00歲。應用隨機數字法按3∶1將患者分為訓練集和內部驗證集，其中訓練集213例、內部驗證集83例。根據術后病理報告結果，分為浸潤前病變組（AAH和AIS）與浸潤性病變組（MIA和IAC），其中訓練集包括AAH 9例、AIS 47例、MIA 9例、IAC 148 例；內部驗證集包括AAH 2例、AIS 15例、MIA 4例、IAC 62 例。
1.2 影像學特征的收集
由2名經驗豐富的高年資影像科醫師通過胸部CT分別獨立判定影像學特征［結節直徑（由高年資影像科醫師單獨測量，最終結果取兩者的平均值）、結節成分、胸膜凹陷征、分葉征、毛刺征］，當結果不一致時經綜合討論達成一致。
1.3 循環腫瘤細胞的檢測方法
使用美國新澤西州Becton和Dickinsongon公司生產的edta抗凝管進行外周血樣本收集，然后將血液樣本保存在4℃冰箱中，并在4 h內將標本處理。CytoploRare?檢測試劑盒（GenoSaber Biotech，上海，中國）為CTCs的檢測和富集試劑盒。富集過程：裂解紅細胞和去除白細胞，然后在室溫下檢測探針孵育40 min，隨后反復洗滌并洗脫檢測探頭。擴增過程：將剩余的殘留物用熒光定量聚合酶鏈法進行擴增，并得到最終結果[12]。
1.4 統計學分析
正態分布的連續變量采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗，非正態分布的連續變量采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述。分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。首先對訓練集行logistic單因素分析，將分析結果中差異有統計學意義的變量（P≤0.05）納入logistic多因素分析，找出獨立危險因素（P≤0.05），建立預測模型，繪制Nomogram圖，并對模型進行內部驗證。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），和校準曲線檢驗模型并計算敏感性、特異性、陽性預測率、陰性預測和準確性。在所有分析中，雙側P≤0.05 為差異有統計學意義。采用 SPSS 26.0 軟件、R 3.6.1 軟件和MedCal軟件進行統計分析。
1.5 倫理審查
本研究已通過蘭州大學第一醫院倫理委員會批準，批準號：LDYYLL2022-333。
2 結果
2.1 一般資料
訓練集中，浸潤性病變組與浸潤前病變組的年齡、結節直徑、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征以及CEA差異有統計學意義（P＜0.05）；而性別、吸煙史、臨床表現、胸膜凹陷征、NES以及CA211差異均無統計學意義（P>0.05）；內部驗證集中，浸潤性病變組與浸潤前病變組的結節成分、毛刺征及CEA差異有統計學意義（P＜0.05）；見表1。
表1
全組 296 例患者的一般資料［M（P25，P75）/例（%）］
2.2 Nomogram預測模型的建立和驗證
訓練集通過logistic多因素回歸分析結果顯示：年齡（P=0.004）、CTCs（P＜0.001）、結節成分（P<0.001）、分葉征（P=0.001）、毛刺征（P=0.009）是亞實性結節浸潤性的獨立危險因素；見表2。同時計算出訓練集霍斯默-萊梅肖檢驗值為0.247（P>0.05），說明觀測數據和回歸模型擬合狀態良好。隨后建立Nomogram預測模型，并繪制列線圖；見圖1。
表2
訓練集的logistic 單因素及多因素分析
表3
訓練集、驗證集和訓練集亞組分析的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確性
圖1
Nomogram預測模型的列線圖
CTCs：循環腫瘤細胞
訓練集Nomogram預測模型的AUC為0.914（0.872，0.956），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.856（0.794，0.917），P=0.003］和單獨CTCs預測模型的AUC［0.750（0.675，0.825），P=0.001］；見圖2a；訓練集的Nomogram預測模型敏感性為0.90，特異性為0.80，準確性為0.87；見表3。內部驗證集Nomogram預測模型的AUC為0.894（0.823，0.965），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.793（0.682，0.905），P=0.023］和單獨CTCs預測模型的AUC ［0.628（0.459，0.798），P=0.014］；見圖2b；內部驗證集的Nomogram預測模型敏感性為0.74，特異性為0.94，準確性為0.84；見表3。訓練集的C指數為0.914，矯正C指數為0.902；內部驗證集的C指數為0.894，矯正C指數為0.843；見圖2c～d。
圖2
Nomogram預測模型的建立和驗證
a：訓練集3種模型受試者工作特征曲線；b：內部驗證集3種模型受試者工作特征曲線；c：訓練集 C 指數；d：內部驗證集 C 指數
2.3 訓練集不同結節直徑的Nomogram預測模型的建立和驗證
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為5～20 mm的AUC為0.902（0.848，0.955），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.827（0.752，0.903），P=0.003］和單獨CTCs預測模型的AUC［0.739（0.651，0.827），P=0.002］，敏感性為0.83，特異性為0.85，準確性為0.84；見表3、圖3a。
圖3
訓練集不同直徑亞組的受試者工作特征曲線
a：結節直徑 5～20 mm；b：結節直徑 10～20 mm；c：結節直徑 21～30 mm
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為10～20 mm的AUC為0.913（0.860，0.966），顯著優于影像學特征預測模型的AUC［0.830（0.740，0.921），P=0.013］和單獨CTCs預測模型的AUC ［0.762（0.667，0.857），P＜0.001］，敏感性為0.80，特異性為0.89，準確性為0.84；見表3、圖3b。
Nomogram預測模型在結節直徑范圍為21～30 mm的AUC為0.873（0.730，1.000），影像學特征預測模型的AUC為［0.833（0.660，1.000），P=0.661］，單獨CTCs預測模型的AUC［0.775（0.572，0.978），P=0.181］，差異均無統計學意義。敏感性為0.94，特異性為0.78，準確性為0.93；見表3、圖3c。
3 討論
如今，肺腺癌已經成為最常見的肺癌病理類型，約占原發肺癌的60%。相關研究[13]表明，AAH和AIS患者術后5年無病生存率幾乎達到 100%，而IAC患者術后5年無病生存率僅為80%，因此如何早期診斷肺腺癌病理亞型對降低患者死亡率具有重要意義。早期腺癌常表現為孤立性亞實性肺結節，根據是否有實性成分分為磨玻璃結節和PSN，相關研究[4-8]表明，通過低劑量螺旋CT的檢查及肺部結節的影像學形態（例如結節直徑、結節成分中的混合實性結節、胸膜牽拉征、分葉征和毛刺征等）有助于診斷亞實性肺結節的浸潤性。然而僅憑CT影像學特征并不能有效區分結節的浸潤性。同時相關研究[14-17]表明，血清中一些腫瘤標志物如CA211可以預測肺癌患者的浸潤性和預后。尤其是以CTCs為代表的液體活檢技術的出現，為早期診斷肺亞實性結節浸潤性提供了新的思路，液體活檢的標本相比于肺結節組織較容易獲得，無創便捷，只需術前抽取患者少量外周靜脈血即可作為檢測標本，并且適用于動態連續性監測。此外，液體活檢的癌細胞、大分子在可見病灶形成之前就會被釋放到血液里，具有一定的預知性，能反映腫瘤原發灶和轉移灶的綜合信息[11]。目前，關于預測肺純磨玻璃結節的浸潤性已有許多研究并且其價值已得到廣泛證實，而對于影像學特征聯合CTCs預測肺亞實性結節腫瘤浸潤性的研究還尚不多見。因此，本研究通過CT影像學特征聯合CTCs建立預測模型，進行內部驗證，初步證實了其在肺亞實性結節腫瘤浸潤性診斷中的應用效果。
本研究中我們納入的影像學特征包括：結節直徑、結節成分、胸膜牽拉征、分葉征和毛刺征，通過訓練集logistic 多因素回歸分析發現，結節成分、分葉征和毛刺征是影響肺癌浸潤程度的獨立危險因素（P<0.05），這與其它研究[18-21]結果一致。同時，研究[9-11]發現，CTCs同樣是影響肺癌浸潤性和預后的危險因素之一。根據多因素logistic回歸結果，繪制Nomogram圖，結果發現，患者的年齡、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征可以預測亞實性結節的浸潤性。隨后我們分別建立CTCs預測模型、影像學特征預測模型并與Nomogram預測模型進行了比較。研究結果顯示，訓練集CTCs模型的敏感性和特異性分別為0.68和0.71，影像學特征預測模型的敏感性和特異性分別為0.78和0.84，Nomogram預測模型的敏感性和特異性分別達到了0.90和0.80，Nomogram預測模型的AUC值顯著優于CTCs和影像學特征模型。在內部驗證集中，我們建立的預測模型的AUC值顯著優于CTCs和影像學特征模型。隨后對訓練集進行亞組分析，進一步驗證在不同結節直徑范圍下Nomogram預測模型的診斷效能。結節直徑5～20 mm和10～20 mm的亞組中，Nomogram預測模型的AUC分別為0.902和0.913，顯著優于影像學特征模型和CTCs模型。在結節直徑21～30 mm亞組中，Nomogram預測模型的AUC與影像學特征模型和CTCs模型的AUC差異均無統計學意義，但是Nomogram預測模型、影像學特征模型和CTCs模型的敏感性分別為0.94、0.89和0.70，Nomogram預測模型的敏感性明顯高于其它兩種模型，敏感性越高，說明模型的效能越好。以上結果表明，我們建立的Nomogram預測模型其診斷效能明顯優于影像學特征模型，并且提高了單獨用CTCs判斷結節浸潤性的準確性。
在模型預測精度的驗證方面，本次研究中訓練集的C指數為0.914，矯正C指數為0.902；驗證集的C指數為0.894，矯正C指數為0.843，證實了模型同樣具有較好的預測精度。該研究結果為CT影像學特征聯合CTCs預測肺亞實性結節浸潤程度提供了較好的指導依據，可以有效幫助指導臨床工作。
本研究存在以下不足：（1）此研究為回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的；（2）我們的研究樣本量小，沒有外部驗證集，缺乏普遍適用性。
綜上所述，本次研究中我們發現年齡、CTCs、結節成分、分葉征、毛刺征是預測肺亞實性結節浸潤程度的獨立危險因素，并依此建立了一個預測模型，該模型具有較好的實用性和診斷意義，為肺亞實性結節浸潤程度的鑒別提供了新的依據。
利益沖突：無。
作者貢獻：馬翔負責論文構思及設計，篩選文獻，質量評估，數據整理及分析，論文撰寫與修改；藺瑞江、馬敏杰、曹雄、梁秋豪、韓志偉、徐上清進行篩選文獻，提取資料，質量評估；韓彪進行論文質量評價，修改論文。
