外科手術是食管鱗癌最重要的治療手段之一，術后隨訪是早期發現和治療復發轉移的有效方法，可提高患者的生活質量，改善預后。本共識旨在完善我國的食管鱗癌術后隨訪方案，為規范隨訪提供參考，進一步提高我國食管癌規范化診療水平。
引用本文： 陳龍奇, 李小飛, 傅劍華, 趙松, 李印, 毛友生, 柳碩巖, 于振濤, 譚黎杰, 李輝, 韓泳濤, 陳椿, 康明強, 胡堅, 李志剛, 李鶴成, 張仁泉, 徐世東, 張臨友, 蔡開燦, 中國醫師協會胸外科醫師分會，中國醫藥教育協會胸外科專業委員會. 食管鱗癌術后隨訪中國胸外科專家共識. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 141-149. doi: 10.7507/1007-4848.202112054 復制
根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）最新公布的2020全球癌癥數據[1]，食管癌的發病率居所有惡性腫瘤第8位，死亡率居第6位，而在我國，食管癌發病率居所有惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位。我國食管癌的主要病理類型為鱗狀細胞癌（鱗癌），術后復發轉移是預后不佳的主要原因。因此，食管鱗癌術后隨訪監測非常重要，可早期發現和治療腫瘤復發轉移，提高患者生活質量，改善預后。然而，目前對食管鱗癌術后復發轉移模式及相應隨訪策略的探討仍然較少，國內外對于食管鱗癌術后隨訪（包括隨訪頻率和采用的檢查方法）還沒有達成共識。因此，有必要討論和形成“食管鱗癌術后隨訪中國胸外科專家共識”，以完善食管鱗癌術后隨訪方案，進一步提高我國食管鱗癌規范化診療水平。參與該共識討論和審核的專家都具有豐富的理論知識和臨床實踐經驗，保證了該共識的參考價值。
1 方法與證據
檢索PubMed、Web of Science、中國知網數據庫以及NCCN指南、CSCO指南、JES指南等，分析近年來（2001—2021年）的相關文獻和研究資料，并結合國際現行臨床指南制定本共識，旨在為規范我國食管鱗癌術后隨訪策略提供參考。本共識經參與專家3輪會議討論修訂后最終定稿。
2 隨訪策略適用人群
根治性手術術后經病理診斷為食管鱗癌患者。
3 隨訪方案
病史問診及體格檢查是疾病診療的基本要求，也是食管鱗癌患者術后復查隨訪的基本要求，有助于系統了解患者病情及初步發現是否有復發淋巴結轉移等變化。腫瘤標志物能有效地反映食管腫瘤的增殖情況，可用來輔助判斷腫瘤的發生、復發或治療后療效的評價，便于對復發進行監測[2-5]，故推薦患者每次隨訪均進行腫瘤標志物復查監測。CT是最常用的臨床影像學復查手段，各大指南均推薦術后患者進行胸部增強CT復查。吻合口、區域淋巴結作為復發的高發部位，應作為復查重點監測。近年來，食管癌伴無癥狀腦轉移的患者有增多趨勢，可能是因為顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的使用較前廣泛，其檢測極小病變的能力優于顱腦CT，故顱腦檢查以增強磁共振為佳[6]。全身正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）檢查在無癥狀復發病灶診斷上有較高的敏感度及特異性。因此全身檢查方案包含兩種方式：胸、腹、顱腦、骨骼逐項檢查，或全身PET檢查，可根據患者病情、意愿、經濟能力等做出選擇[7-9]。若影像學等無創檢查考慮復發，則建議行有創檢查如內鏡超聲（endoscopic ultrasound，EUS）、經皮穿刺活檢、淋巴結活檢及淺表腫物活檢、體腔積液細胞學檢查、胸腔鏡、縱隔鏡等，進一步獲取病理診斷，以排除不同時間多起源性食管鱗癌和其它器官雙重癌癥[8, 10]。
4 各分類患者術后隨訪建議
目前，手術是食管鱗癌的主要治療方式之一，術后根據其分期、高危因素等綜合制定具體的治療方案，而不同分期的差異及其治療方案對術后復發模式均存在一定的影響。本共識根據不同的分期和治療方案分別闡述相應的隨訪策略，見表 1、表 2。
表1
食管鱗癌術后隨訪方案
表2
各類根治性術后患者的隨訪建議
對于Tis/T1a食管鱗癌，現行的兩類治療方案分別為內鏡下切除（endoscopic resection，ER）和食管切除術。具體選擇時應考慮以下因素：腫瘤侵襲食管壁的深度、病灶大小、有無淋巴血管侵犯、組織學分化分級，結合更全面的亞臨床分期、患者的意愿以及身體狀況和臨床醫生的經驗，選擇 ER/消融或手術治療[11]。
4.1 Tis/T1a（內鏡下切除/消融）
目前關于Tis/T1a食管癌ER后復發模式研究甚少，缺乏與食管切除術進行對比的隨機試驗，且報道ER后長期隨訪數據的研究也較為有限。
Yamashina等[12]回顧性分析了1995—2010年570例接受ER治療的早期食管癌患者，其中包括402例食管鱗癌患者［280例侵犯上皮層或固有層、70例侵犯黏膜肌層和52例侵犯黏膜下層］，中位隨訪50個月，結果顯示5年總生存率分別為上皮層/固有層 90.5%，黏膜肌層 71.1%和黏膜下層 70.8%。
Pech等[13]回顧性納入了349例Barrett食管患者，病理類型為高度異型增生（n=61）或黏膜內腺癌（n=288），均接受了ER。平均隨訪63.6個月時，患者的完全緩解率為96.6%（n=337）。僅3.7%的患者因內鏡治療失敗或復發，需要再次手術治療。而一項來自日本的研究[14]顯示，鱗癌患者的5年累積復發率顯著高于腺癌患者（32% vs. 4.2%，P=0.023）。研究者指出，與食管腺癌患者相比，食管鱗癌患者在ER治療后可能需要更嚴密的隨訪。
推薦：對行內鏡下切除/消融的 Tis/T1a 食管鱗癌患者，（1）術后第1～2年：每3～6個月隨訪1次，方案A；（2）術后3～5年：每6～12個月隨訪1次，方案A；（3）此后每年隨訪1次，方案A。
4.2 Tis/T1a（食管切除）
盡管沒有可供參考的隨機試驗，但現有證據表明，經過適當篩選的早期食管鱗癌（病變局限于黏膜層）患者接受ER治療的長期結局與手術治療相似，并發癥更少，但部分研究顯示ER治療的復發率更高。
一項回顧性隊列研究[15]納入114例病變局限于黏膜層的淺表性食管癌患者，比較了ER治療與食管切除后的臨床結局，其中38例患者接受食管切除治療，76例接受ER并聯合氬氣刀治療殘存的非異型增生Barrett食管。中位隨訪4.6年時，ER治療后總體復發率為6.6%，而接受手術治療的患者未見復發表現。
一項研究通過美國國立癌癥研究所的SEER（Surveillance， Epidemiology，and End Results）數據庫，獲取了1998—2003年間登記的742例診斷為Tis或T1期非鱗狀及鱗狀細胞食管癌的患者[16]，其中99例患者（13%）進行了內鏡治療（2/3的患者僅接受ER治療），其余患者（n=643）進行了手術切除。在Cox比例風險模型中，內鏡治療組食管癌特異性死亡率與手術治療組的相對風險（relative hazard，RH）差異無統計學意義［RH=0.89，95%CI（0.51，1.56），P=0.68］。
目前對Tis/T1a（食管切除）的復發模式研究甚少，基于臨床上Tis/T1a食管切除術后復發頻率較低，建議患者每年進行1次常規全身健康查體加胃鏡檢查。
推薦：對行食管切除的 Tis/T1a 食管鱗癌患者，每年隨訪1次，全身健康查體+胃鏡。
4.3 T1b-T4、N–/+（新輔助放射治療和化學治療+手術）
一些臨床研究和Meta分析顯示，術前同步放射治療和化學治療（放化療）患者的生存情況比單純局部治療者更好，潛在可切除的T3～4或淋巴結陽性的局限胸段食管癌一般首選術前同步放化療，其中荷蘭CROSS試驗和中國NEOCRTEC5010研究是最重要的兩項臨床研究[17-20]。
荷蘭 CROSS試驗：2001—2008年，該試驗納入了368例臨床分期為T1N1M0和T2～3N0M0（第6版TNM分期）潛在可手術切除的食管癌或胃-食管結合部癌患者，研究者將患者隨機分配至新輔助放化療+手術組或單純手術組，新輔助放化療+手術組患者接受紫杉醇每周50 mg/m2 +卡鉑+同步放射治療（放療）（總劑量41.4 Gy，5周完成），隨后接受手術治療。結果顯示：在中位隨訪45 個月（最短隨訪24個月）時，新輔助放化療+手術組的總體復發率為35%，主要的局部復發包括：吻合口2.8%，縱隔淋巴結7%，鎖骨上淋巴結為4.2%，腹部淋巴結3.8%，主動脈旁為6.6%，腹膜4.2%；而血行轉移復發率為28.6%。中位隨訪至84.1個月時，新輔助放化療+手術組患者中位總生存期（overall survival，OS）為48.6個月，而在食管鱗癌亞組中則為81.6個月。
中國NEOCRTEC5010研究：2007—2014年，該研究納入了451例潛在可手術切除的食管鱗癌患者，臨床分期為T1～4N1M0/T4N0M0，隨機分為新輔助放化療+手術以及單純手術組。在新輔助放化療+手術組，患者接受長春瑞濱 25 mg/m2（D1、D8）+順鉑 75 mg/m2（D1）或25 mg/m2（D1、D4）靜脈注射，每3周1次，共兩個周期，同時接受總放射劑量40.0 Gy，每周5 d，20 d完成。結果顯示新輔助放化療+手術組術后病理完全緩解率為43.2%，并獲得了更好的OS（100.1 個月vs. 66.5個月）以及無病生存期（disease-free survival，DFS）（100.1個月 vs. 41.7個月）。中位隨訪51.9個月后，新輔助放化療+手術組中有33.7%患者復發，局部復發占9.8%，單純遠處復發占19.6%，局部和遠處同時復發占4.3%。其中吻合口復發占2.2%，區域淋巴結占12%，鎖骨上淋巴結7.6%，主動脈旁4.3%，肺轉移7.6%，骨轉移0.5%，肝轉移3.8%，腦轉移2.2%，胸膜轉移2.2%，腎上腺轉移1.6%。
表3總結了國內外研究新輔助放化療+手術食管癌患者術后復發轉移部位，可見在較大樣本臨床研究中如中國NEOCRTEC5010、荷蘭CROSS研究中，中位DFS約為3年，即大多數患者復發主要集中于手術后的前3年。故本共識推薦第1～3年需更嚴密的復查，以便及時檢出復發病灶。上述研究亦提示術后腦轉移、骨轉移發生概率均較低，故推薦包含頭顱、全身骨頭的全身方案B每年進行1次即可。
表3
各項新輔助放化療+手術研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行新輔助放化療+手術的T1b～T4、N–/+食管鱗癌患者，（1）第1～3年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第4年后，每年隨訪1次，方案B。
4.4 T1b～T4、N+（手術+輔助化學治療/放射治療和化學治療）
NCCN指南推薦對于腫瘤完全切除、病理分期T3或T4期食管癌患者，無論淋巴結是否陽性，如果未接受新輔助治療，則需行術后輔助治療以改善結局，對一些病理分期為T2N0的高風險患者亦建議行術后輔助治療。
一項回顧性研究[24]比較了下述兩組患者的結局：一組23例單純食管切除術后、淋巴結陽性、接受了術后放化療（同步或序貫放療+順鉑+5-FU±表柔比星），另一組20例類似患者術后未接受進一步治療。結果發現，術后治療組的局部復發率更低（13% vs. 35%），中位OS更長（48個月 vs. 14個月）。其中手術+術后放化療組中患者吻合口復發率為4.35%，縱隔淋巴結復發為8.7%，遠處復發轉移中肝轉移為17.39%，骨轉移為21.74%，腦轉移為8.7%，肺+胸膜轉移占21.74%。
日本一項試驗（JCOG9907）[25]顯示了新輔助化學治療（化療）較術后輔助化療的優勢：330例臨床Ⅱ期或Ⅲ期的胸段食管鱗癌患者被隨機分配至術前或術后輔助化療組，接受每周期21 d、共2周期的順鉑（80 mg/m2，D1）+ 5-FU（800 mg/m2，D1、D4）治療。結果顯示術前化療組的5年無進展生存率顯著更高（44% vs. 39%），故而相對于新輔助放化療后手術的患者，選擇手術+輔助放化療的患者，治療后需要更嚴密的隨訪。
日本另外一項研究（JCOG9204）[26]納入了242例患者，隨機分為手術+輔助化療以及單純手術組。結果顯示手術+輔助化療組的5年無進展生存率為55%，而單純手術組為45%，且在淋巴結轉移亞組中差異顯著。在隨訪中觀察到手術+輔助化療組縱隔淋巴結復發占10%，頸部淋巴結占6.67%，腹部淋巴結占5%，遠處復發轉移中肺轉移占5.83%，肝轉移占10%，骨轉移占6.67%，其它遠處轉移占6.67%。
表4總結了國內外研究中手術+術后輔助（放）化療食管癌患者術后復發轉移部位。依據JCOG9907研究，手術+輔助化療患者比新輔助+手術患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）更短，約為2年，故本共識推薦手術+輔助（放）化療患者在第1～2年內需更密切的復查。
表4
各項手術+術后輔助（放）化療研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行手術+輔助化療/放化療的 T1b～T4、N+ 食管鱗癌患者，（1）第1～2年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第3年后，每年隨訪1次，方案B。
4.5 T1b～T4、N+（單純手術）
對于一些根治性術后的食管鱗癌患者，因各種原因最終沒有進行術后輔助治療，其復發轉移模式究竟如何？以下我們參照上述荷蘭CROSS、中國NEOCRTEC5010、日本JCOG9204研究中單純手術組數據進行闡述。
在荷蘭CROSS研究[19-20]中，中位隨訪84.1個月時，單純手術組中位OS為24個月。在最短隨訪 24 個月（中位數為 45 個月）后，單純手術組的總體復發率為 58%。其中局部復發主要為吻合口8.7%，縱隔淋巴結20.5%，鎖骨上淋巴結4.3%，腹部淋巴結6.9%，主動脈旁10.6%，腹膜13.7%；而血行轉移復發為35.4%。
在中國NEOCRTEC5010研究[17-18]中，單純手術組復發率為45.8%，其中局部復發占14.1%，單純遠處復發占23.3%，局部和遠處同時復發占8.4%。其中吻合口復發占6.2%，區域淋巴結占20.3%，鎖骨上淋巴結占9.7%，主動脈旁占3.1%，肺轉移占10.1%，骨轉移占5.7%，肝轉移占4.8%，腦轉移占2.2%，胸膜轉移占3.1%，腎上腺轉移占0.9%。
Bédard 等[24]的回顧性研究對比了淋巴結陽性患者單純手術以及手術+術后放化療的術后復發情況，其中單純手術組20例患者中吻合口復發占15%，縱隔淋巴結復發占20%；遠處復發轉移中骨轉移占15%，肝轉移占25%，肺+胸膜轉移占20%。
而在日本JCOG9204研究中隨訪發現單純手術組縱隔淋巴結復發占24.5%，頸部淋巴結占13.93%，腹部淋巴結占7.38%；遠處轉移中肺轉移占4.2%，肝轉移占9.02%，骨轉移占0.82%，其它遠處轉移占10.66%。
表5總結了國內外研究中食管癌患者單純根治性術后復發轉移部位，可見單純手術患者術后各部位復發率均較新輔助放化療+手術以及手術+術后輔助（放）化療患者高，故本共識推薦單純手術患者需要更嚴密的隨訪，尤其是淋巴結陽性患者。
表5
各項單純手術研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行單純手術的 T1b～T4、N+ 患者，（1）第1～2年，每3個月隨訪1次，每年第1、3個3個月方案A，每年第2、4個3個月方案B；（2）第3～4年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（3）第5年后，每年隨訪1次，方案B。
4.6 T1b～T4、N0（單純手術）
針對T1b～T4、N0單純手術患者的復發轉移研究較少。參照日本JCOG9204研究[26]數據，單純手術患者組中淋巴結狀態與患者預后、復發轉移狀況密切相關。該研究的淋巴結陰性患者中，單純手術組的5年無病生存率為76%，而術后輔助化療組為70%，差異無統計學意義（P=0.433），其復發轉移較晚，與CROSS研究以及NEOCRTEC5010研究新輔助放化療+手術組類似，因此隨訪策略參照上述“T1b～T4、N–/+（新輔助放化療+手術）”。
推薦：對行單純手術的T1b～T4、N0的食管鱗癌患者，（1）第1～3年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第4年后，每年隨訪1次，方案B。
5 總結與展望
此共識僅針對食管鱗癌根治術后無癥狀患者，患者在隨訪期間出現的任何不適都應及時就診，以免延誤病情。有研究[4]顯示，食管鱗癌患者血漿ctDNA水平顯著高于健康對照者，其在TNM晚期及發生淋巴結轉移患者中顯著升高，且術前高甲基化ctDNA的存在預示著食管鱗癌患者DFS較短。在腫瘤復發及患者生存預測的研究中，ctDNA的水平變化可預測腫瘤的復發以及患者的生存情況[30]，可能具備分子標志物的潛力，但還需要擴大樣本進一步進行分析研究。故本共識尚不推薦常規檢測食管鱗癌患者ctDNA。
潛在可治愈的食管鱗癌患者，通過放化療、手術、免疫治療后，仍然可能有在局部或者遠處的所謂的微小殘留病灶（minimal residual cancer，MRD），這些MRD可能成為局部或者遠處復發的起點，且可通過高敏感的分子方法被檢測出來。被檢測出來的MRD細胞通常稱為播散性腫瘤細胞（disseminated tumor cells，DTC），但是目前對于DTC的檢測手段尚不成熟，且缺乏較大樣本研究結果揭示MRD與食管鱗癌患者復發以及預后相關性[31]，故本共識亦不常規推薦監測患者MRD。
隨著近年來免疫治療臨床研究的開展，新輔助化療+免疫治療+根治性術后患者可獲得較高的病理緩解率[32-33]，且2021年CSCO指南推薦術后輔助免疫治療應用于新輔助放化療+根治性術后食管癌患者[34]。但目前涉及食管鱗癌圍術期免疫治療的患者根治性術后復發轉移模式尚不明確，故本共識暫不討論。
在隨訪中若發現病情進展，則按病情需要進一步檢查治療。我們也期待有更多的臨床研究結果，尤其是國內的數據，來進一步完善術后隨訪策略，最終轉化為患者的生存獲益。
免責聲明：本文中公布的臨床實踐專家共識內容由專家組成員依據現有醫學證據及實踐經驗共同討論形成，以幫助相關人員做出術后隨訪策略提供參考。其中的內容可能不夠全面或不夠充分。醫學知識發展迅速，在本共識產生到發表期間均可能出現新的證據，而這些可能并沒有體現在本共識中。專家組對因使用本共識內容而造成的或與之相關的任何人身傷害或財產損失，或任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。
利益沖突：無。
特別顧問：赫捷（中國醫學科學院腫瘤醫院）
特邀專家：戎鐵華（中山大學附屬腫瘤醫院）、佘志廉（福建省腫瘤醫院）、張遜（天津市胸科醫院）、高樹庚（中國醫學科學院腫瘤醫院）、支修益（首都醫科大學宣武醫院）、姜格寧（上海市肺科醫院）、何建行（廣州醫科大學附屬第一醫院）、劉倫旭（四川大學華西醫院）
執筆專家：盧笛（南方醫科大學南方醫院）、麥世杰（南方醫科大學南方醫院）、馮思陽（南方醫科大學南方醫院）
問題提出及討論專家（按姓氏筆畫排序）：王磊（空軍軍醫大學唐都醫院）、石巖（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、田單（廣東省人民醫院）、劉曦光（南方醫科大學南方醫院）、冷雪峰（電子科技大學附屬腫瘤醫院/四川省腫瘤醫院）、汪灝（復旦大學附屬中山醫院）、張玉前（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、張亞杰（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、林濟紅（福建醫科大學附屬協和醫院）、趙澤銳（中山大學附屬腫瘤醫院）、錢杰坤（福建醫科大學附屬協和醫院）、高磊（福建醫科大學附屬協和醫院）、董曉穎（南方醫科大學南方醫院）、翟堅學（南方醫科大學南方醫院）
審稿專家（按姓氏筆畫排序）：于修義（廈門大學附屬第一醫院）、馬金山（新疆維吾兒自治區人民醫院）、馬海濤（蘇州大學附屬第一醫院）、王光鎖（深圳市人民醫院）、王述民（中國人民解放軍北部戰區總醫院）、王繼勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院）、王群（復旦大學附屬中山醫院）、王鎮（中國醫學科學院腫瘤醫院）、車國衛（四川大學華西醫院）、方文濤（上海市胸科醫院）、龍浩（中山大學附屬腫瘤醫院）、田輝（山東大學齊魯醫院）、付向寧（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、匡裕康（江西省腫瘤醫院）、喬貴賓（廣東省人民醫院）、劉陽（中國人民解放軍總醫院）、劉建陽（吉林省腫瘤醫院）、閆小龍（空軍軍醫大學唐都醫院）、閆天生（北京中醫藥大學東方醫院）、許林（江蘇省腫瘤醫院）、許順（中國醫科大學附屬第一醫院）、孫大強（天津市胸科醫院）、孫偉（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院）、牟巨偉（中國醫學科學院腫瘤醫院）、李少民（西安交通大學第二附屬醫院）、李慶新（中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫院）、李卓毅（廣州醫科大學附屬第一醫院）、李單青（北京協和醫院）、李強（四川省腫瘤醫院）、楊弘（中山大學附屬腫瘤醫院）、楊林（深圳市人民醫院）、楊躍（北京大學腫瘤醫院）、肖高明（湖南省腫瘤醫院）、吳慶琛（重慶醫科大學附屬第一醫院）、佟倜（吉林大學第二醫院）、閔家新（陸軍軍醫大學新橋醫院）、張力為（新疆醫科大學第一附屬醫院）、張蘭軍（中山大學附屬腫瘤醫院）、張合林（河北醫科大學第二醫院）、張鵬（天津醫科大學總醫院）、陳漢章（廣州醫科大學附屬第一醫院）、陳克能（北京大學腫瘤醫院）、陳和忠（上海長海醫院（海軍軍醫大學第一附屬醫院））、陳亮（江蘇省人民醫院）、陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院）、陳銘伍（廣西醫科大學第一附屬醫院）、陳鋒夏（海南省人民醫院）、羅紅鶴（中山大學附屬第一醫院）、周明（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院）、趙珩（上海市胸科醫院）、趙曉菁（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、趙健（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院）、胡楊（四川大學華西醫院）、鐘文昭（廣東省人民醫院）、饒旭光（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院）、姜杰（廈門大學附屬第一醫院）、姜濤（空軍軍醫大學唐都醫院）、顧春東（大連醫科大學附屬第一醫院）、徐昊（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、高文（復旦大學附屬華東醫院）、郭天興（福建省立醫院）、郭占林（內蒙古醫科大學附屬醫院）、黃云超（云南省腫瘤醫院）、黃立軍（空軍軍醫大學唐都醫院）、黃志勇（南方醫科大學南方醫院）、曹慶東（中山大學附屬第五醫院）、崔鍵（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院）、矯文捷（青島大學附屬醫院）、蔣仲敏（山東省千佛山醫院）、韓育寧（寧夏醫科大學總醫院）、蔡瑞君（南方醫科大學南方醫院）、譚鋒維（中國醫學科學院腫瘤醫院）、譚群友（陸軍軍醫大學大坪醫院）、熊剛（南方醫科大學南方醫院）、潘小杰（福建省立醫院）、薛奇（中國醫學科學院腫瘤醫院）、薛濤（東南大學附屬中大醫院）
根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）最新公布的2020全球癌癥數據[1]，食管癌的發病率居所有惡性腫瘤第8位，死亡率居第6位，而在我國，食管癌發病率居所有惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位。我國食管癌的主要病理類型為鱗狀細胞癌（鱗癌），術后復發轉移是預后不佳的主要原因。因此，食管鱗癌術后隨訪監測非常重要，可早期發現和治療腫瘤復發轉移，提高患者生活質量，改善預后。然而，目前對食管鱗癌術后復發轉移模式及相應隨訪策略的探討仍然較少，國內外對于食管鱗癌術后隨訪（包括隨訪頻率和采用的檢查方法）還沒有達成共識。因此，有必要討論和形成“食管鱗癌術后隨訪中國胸外科專家共識”，以完善食管鱗癌術后隨訪方案，進一步提高我國食管鱗癌規范化診療水平。參與該共識討論和審核的專家都具有豐富的理論知識和臨床實踐經驗，保證了該共識的參考價值。
1 方法與證據
檢索PubMed、Web of Science、中國知網數據庫以及NCCN指南、CSCO指南、JES指南等，分析近年來（2001—2021年）的相關文獻和研究資料，并結合國際現行臨床指南制定本共識，旨在為規范我國食管鱗癌術后隨訪策略提供參考。本共識經參與專家3輪會議討論修訂后最終定稿。
2 隨訪策略適用人群
根治性手術術后經病理診斷為食管鱗癌患者。
3 隨訪方案
病史問診及體格檢查是疾病診療的基本要求，也是食管鱗癌患者術后復查隨訪的基本要求，有助于系統了解患者病情及初步發現是否有復發淋巴結轉移等變化。腫瘤標志物能有效地反映食管腫瘤的增殖情況，可用來輔助判斷腫瘤的發生、復發或治療后療效的評價，便于對復發進行監測[2-5]，故推薦患者每次隨訪均進行腫瘤標志物復查監測。CT是最常用的臨床影像學復查手段，各大指南均推薦術后患者進行胸部增強CT復查。吻合口、區域淋巴結作為復發的高發部位，應作為復查重點監測。近年來，食管癌伴無癥狀腦轉移的患者有增多趨勢，可能是因為顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的使用較前廣泛，其檢測極小病變的能力優于顱腦CT，故顱腦檢查以增強磁共振為佳[6]。全身正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）檢查在無癥狀復發病灶診斷上有較高的敏感度及特異性。因此全身檢查方案包含兩種方式：胸、腹、顱腦、骨骼逐項檢查，或全身PET檢查，可根據患者病情、意愿、經濟能力等做出選擇[7-9]。若影像學等無創檢查考慮復發，則建議行有創檢查如內鏡超聲（endoscopic ultrasound，EUS）、經皮穿刺活檢、淋巴結活檢及淺表腫物活檢、體腔積液細胞學檢查、胸腔鏡、縱隔鏡等，進一步獲取病理診斷，以排除不同時間多起源性食管鱗癌和其它器官雙重癌癥[8, 10]。
4 各分類患者術后隨訪建議
目前，手術是食管鱗癌的主要治療方式之一，術后根據其分期、高危因素等綜合制定具體的治療方案，而不同分期的差異及其治療方案對術后復發模式均存在一定的影響。本共識根據不同的分期和治療方案分別闡述相應的隨訪策略，見表 1、表 2。
表1
食管鱗癌術后隨訪方案
表2
各類根治性術后患者的隨訪建議
對于Tis/T1a食管鱗癌，現行的兩類治療方案分別為內鏡下切除（endoscopic resection，ER）和食管切除術。具體選擇時應考慮以下因素：腫瘤侵襲食管壁的深度、病灶大小、有無淋巴血管侵犯、組織學分化分級，結合更全面的亞臨床分期、患者的意愿以及身體狀況和臨床醫生的經驗，選擇 ER/消融或手術治療[11]。
4.1 Tis/T1a（內鏡下切除/消融）
目前關于Tis/T1a食管癌ER后復發模式研究甚少，缺乏與食管切除術進行對比的隨機試驗，且報道ER后長期隨訪數據的研究也較為有限。
Yamashina等[12]回顧性分析了1995—2010年570例接受ER治療的早期食管癌患者，其中包括402例食管鱗癌患者［280例侵犯上皮層或固有層、70例侵犯黏膜肌層和52例侵犯黏膜下層］，中位隨訪50個月，結果顯示5年總生存率分別為上皮層/固有層 90.5%，黏膜肌層 71.1%和黏膜下層 70.8%。
Pech等[13]回顧性納入了349例Barrett食管患者，病理類型為高度異型增生（n=61）或黏膜內腺癌（n=288），均接受了ER。平均隨訪63.6個月時，患者的完全緩解率為96.6%（n=337）。僅3.7%的患者因內鏡治療失敗或復發，需要再次手術治療。而一項來自日本的研究[14]顯示，鱗癌患者的5年累積復發率顯著高于腺癌患者（32% vs. 4.2%，P=0.023）。研究者指出，與食管腺癌患者相比，食管鱗癌患者在ER治療后可能需要更嚴密的隨訪。
推薦：對行內鏡下切除/消融的 Tis/T1a 食管鱗癌患者，（1）術后第1～2年：每3～6個月隨訪1次，方案A；（2）術后3～5年：每6～12個月隨訪1次，方案A；（3）此后每年隨訪1次，方案A。
4.2 Tis/T1a（食管切除）
盡管沒有可供參考的隨機試驗，但現有證據表明，經過適當篩選的早期食管鱗癌（病變局限于黏膜層）患者接受ER治療的長期結局與手術治療相似，并發癥更少，但部分研究顯示ER治療的復發率更高。
一項回顧性隊列研究[15]納入114例病變局限于黏膜層的淺表性食管癌患者，比較了ER治療與食管切除后的臨床結局，其中38例患者接受食管切除治療，76例接受ER并聯合氬氣刀治療殘存的非異型增生Barrett食管。中位隨訪4.6年時，ER治療后總體復發率為6.6%，而接受手術治療的患者未見復發表現。
一項研究通過美國國立癌癥研究所的SEER（Surveillance， Epidemiology，and End Results）數據庫，獲取了1998—2003年間登記的742例診斷為Tis或T1期非鱗狀及鱗狀細胞食管癌的患者[16]，其中99例患者（13%）進行了內鏡治療（2/3的患者僅接受ER治療），其余患者（n=643）進行了手術切除。在Cox比例風險模型中，內鏡治療組食管癌特異性死亡率與手術治療組的相對風險（relative hazard，RH）差異無統計學意義［RH=0.89，95%CI（0.51，1.56），P=0.68］。
目前對Tis/T1a（食管切除）的復發模式研究甚少，基于臨床上Tis/T1a食管切除術后復發頻率較低，建議患者每年進行1次常規全身健康查體加胃鏡檢查。
推薦：對行食管切除的 Tis/T1a 食管鱗癌患者，每年隨訪1次，全身健康查體+胃鏡。
4.3 T1b-T4、N–/+（新輔助放射治療和化學治療+手術）
一些臨床研究和Meta分析顯示，術前同步放射治療和化學治療（放化療）患者的生存情況比單純局部治療者更好，潛在可切除的T3～4或淋巴結陽性的局限胸段食管癌一般首選術前同步放化療，其中荷蘭CROSS試驗和中國NEOCRTEC5010研究是最重要的兩項臨床研究[17-20]。
荷蘭 CROSS試驗：2001—2008年，該試驗納入了368例臨床分期為T1N1M0和T2～3N0M0（第6版TNM分期）潛在可手術切除的食管癌或胃-食管結合部癌患者，研究者將患者隨機分配至新輔助放化療+手術組或單純手術組，新輔助放化療+手術組患者接受紫杉醇每周50 mg/m2 +卡鉑+同步放射治療（放療）（總劑量41.4 Gy，5周完成），隨后接受手術治療。結果顯示：在中位隨訪45 個月（最短隨訪24個月）時，新輔助放化療+手術組的總體復發率為35%，主要的局部復發包括：吻合口2.8%，縱隔淋巴結7%，鎖骨上淋巴結為4.2%，腹部淋巴結3.8%，主動脈旁為6.6%，腹膜4.2%；而血行轉移復發率為28.6%。中位隨訪至84.1個月時，新輔助放化療+手術組患者中位總生存期（overall survival，OS）為48.6個月，而在食管鱗癌亞組中則為81.6個月。
中國NEOCRTEC5010研究：2007—2014年，該研究納入了451例潛在可手術切除的食管鱗癌患者，臨床分期為T1～4N1M0/T4N0M0，隨機分為新輔助放化療+手術以及單純手術組。在新輔助放化療+手術組，患者接受長春瑞濱 25 mg/m2（D1、D8）+順鉑 75 mg/m2（D1）或25 mg/m2（D1、D4）靜脈注射，每3周1次，共兩個周期，同時接受總放射劑量40.0 Gy，每周5 d，20 d完成。結果顯示新輔助放化療+手術組術后病理完全緩解率為43.2%，并獲得了更好的OS（100.1 個月vs. 66.5個月）以及無病生存期（disease-free survival，DFS）（100.1個月 vs. 41.7個月）。中位隨訪51.9個月后，新輔助放化療+手術組中有33.7%患者復發，局部復發占9.8%，單純遠處復發占19.6%，局部和遠處同時復發占4.3%。其中吻合口復發占2.2%，區域淋巴結占12%，鎖骨上淋巴結7.6%，主動脈旁4.3%，肺轉移7.6%，骨轉移0.5%，肝轉移3.8%，腦轉移2.2%，胸膜轉移2.2%，腎上腺轉移1.6%。
表3總結了國內外研究新輔助放化療+手術食管癌患者術后復發轉移部位，可見在較大樣本臨床研究中如中國NEOCRTEC5010、荷蘭CROSS研究中，中位DFS約為3年，即大多數患者復發主要集中于手術后的前3年。故本共識推薦第1～3年需更嚴密的復查，以便及時檢出復發病灶。上述研究亦提示術后腦轉移、骨轉移發生概率均較低，故推薦包含頭顱、全身骨頭的全身方案B每年進行1次即可。
表3
各項新輔助放化療+手術研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行新輔助放化療+手術的T1b～T4、N–/+食管鱗癌患者，（1）第1～3年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第4年后，每年隨訪1次，方案B。
4.4 T1b～T4、N+（手術+輔助化學治療/放射治療和化學治療）
NCCN指南推薦對于腫瘤完全切除、病理分期T3或T4期食管癌患者，無論淋巴結是否陽性，如果未接受新輔助治療，則需行術后輔助治療以改善結局，對一些病理分期為T2N0的高風險患者亦建議行術后輔助治療。
一項回顧性研究[24]比較了下述兩組患者的結局：一組23例單純食管切除術后、淋巴結陽性、接受了術后放化療（同步或序貫放療+順鉑+5-FU±表柔比星），另一組20例類似患者術后未接受進一步治療。結果發現，術后治療組的局部復發率更低（13% vs. 35%），中位OS更長（48個月 vs. 14個月）。其中手術+術后放化療組中患者吻合口復發率為4.35%，縱隔淋巴結復發為8.7%，遠處復發轉移中肝轉移為17.39%，骨轉移為21.74%，腦轉移為8.7%，肺+胸膜轉移占21.74%。
日本一項試驗（JCOG9907）[25]顯示了新輔助化學治療（化療）較術后輔助化療的優勢：330例臨床Ⅱ期或Ⅲ期的胸段食管鱗癌患者被隨機分配至術前或術后輔助化療組，接受每周期21 d、共2周期的順鉑（80 mg/m2，D1）+ 5-FU（800 mg/m2，D1、D4）治療。結果顯示術前化療組的5年無進展生存率顯著更高（44% vs. 39%），故而相對于新輔助放化療后手術的患者，選擇手術+輔助放化療的患者，治療后需要更嚴密的隨訪。
日本另外一項研究（JCOG9204）[26]納入了242例患者，隨機分為手術+輔助化療以及單純手術組。結果顯示手術+輔助化療組的5年無進展生存率為55%，而單純手術組為45%，且在淋巴結轉移亞組中差異顯著。在隨訪中觀察到手術+輔助化療組縱隔淋巴結復發占10%，頸部淋巴結占6.67%，腹部淋巴結占5%，遠處復發轉移中肺轉移占5.83%，肝轉移占10%，骨轉移占6.67%，其它遠處轉移占6.67%。
表4總結了國內外研究中手術+術后輔助（放）化療食管癌患者術后復發轉移部位。依據JCOG9907研究，手術+輔助化療患者比新輔助+手術患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）更短，約為2年，故本共識推薦手術+輔助（放）化療患者在第1～2年內需更密切的復查。
表4
各項手術+術后輔助（放）化療研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行手術+輔助化療/放化療的 T1b～T4、N+ 食管鱗癌患者，（1）第1～2年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第3年后，每年隨訪1次，方案B。
4.5 T1b～T4、N+（單純手術）
對于一些根治性術后的食管鱗癌患者，因各種原因最終沒有進行術后輔助治療，其復發轉移模式究竟如何？以下我們參照上述荷蘭CROSS、中國NEOCRTEC5010、日本JCOG9204研究中單純手術組數據進行闡述。
在荷蘭CROSS研究[19-20]中，中位隨訪84.1個月時，單純手術組中位OS為24個月。在最短隨訪 24 個月（中位數為 45 個月）后，單純手術組的總體復發率為 58%。其中局部復發主要為吻合口8.7%，縱隔淋巴結20.5%，鎖骨上淋巴結4.3%，腹部淋巴結6.9%，主動脈旁10.6%，腹膜13.7%；而血行轉移復發為35.4%。
在中國NEOCRTEC5010研究[17-18]中，單純手術組復發率為45.8%，其中局部復發占14.1%，單純遠處復發占23.3%，局部和遠處同時復發占8.4%。其中吻合口復發占6.2%，區域淋巴結占20.3%，鎖骨上淋巴結占9.7%，主動脈旁占3.1%，肺轉移占10.1%，骨轉移占5.7%，肝轉移占4.8%，腦轉移占2.2%，胸膜轉移占3.1%，腎上腺轉移占0.9%。
Bédard 等[24]的回顧性研究對比了淋巴結陽性患者單純手術以及手術+術后放化療的術后復發情況，其中單純手術組20例患者中吻合口復發占15%，縱隔淋巴結復發占20%；遠處復發轉移中骨轉移占15%，肝轉移占25%，肺+胸膜轉移占20%。
而在日本JCOG9204研究中隨訪發現單純手術組縱隔淋巴結復發占24.5%，頸部淋巴結占13.93%，腹部淋巴結占7.38%；遠處轉移中肺轉移占4.2%，肝轉移占9.02%，骨轉移占0.82%，其它遠處轉移占10.66%。
表5總結了國內外研究中食管癌患者單純根治性術后復發轉移部位，可見單純手術患者術后各部位復發率均較新輔助放化療+手術以及手術+術后輔助（放）化療患者高，故本共識推薦單純手術患者需要更嚴密的隨訪，尤其是淋巴結陽性患者。
表5
各項單純手術研究中患者術后復發模式（%）
推薦：對行單純手術的 T1b～T4、N+ 患者，（1）第1～2年，每3個月隨訪1次，每年第1、3個3個月方案A，每年第2、4個3個月方案B；（2）第3～4年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（3）第5年后，每年隨訪1次，方案B。
4.6 T1b～T4、N0（單純手術）
針對T1b～T4、N0單純手術患者的復發轉移研究較少。參照日本JCOG9204研究[26]數據，單純手術患者組中淋巴結狀態與患者預后、復發轉移狀況密切相關。該研究的淋巴結陰性患者中，單純手術組的5年無病生存率為76%，而術后輔助化療組為70%，差異無統計學意義（P=0.433），其復發轉移較晚，與CROSS研究以及NEOCRTEC5010研究新輔助放化療+手術組類似，因此隨訪策略參照上述“T1b～T4、N–/+（新輔助放化療+手術）”。
推薦：對行單純手術的T1b～T4、N0的食管鱗癌患者，（1）第1～3年，每6個月隨訪1次，每年第1個6個月方案A，每年第2個6個月方案B；（2）第4年后，每年隨訪1次，方案B。
5 總結與展望
此共識僅針對食管鱗癌根治術后無癥狀患者，患者在隨訪期間出現的任何不適都應及時就診，以免延誤病情。有研究[4]顯示，食管鱗癌患者血漿ctDNA水平顯著高于健康對照者，其在TNM晚期及發生淋巴結轉移患者中顯著升高，且術前高甲基化ctDNA的存在預示著食管鱗癌患者DFS較短。在腫瘤復發及患者生存預測的研究中，ctDNA的水平變化可預測腫瘤的復發以及患者的生存情況[30]，可能具備分子標志物的潛力，但還需要擴大樣本進一步進行分析研究。故本共識尚不推薦常規檢測食管鱗癌患者ctDNA。
潛在可治愈的食管鱗癌患者，通過放化療、手術、免疫治療后，仍然可能有在局部或者遠處的所謂的微小殘留病灶（minimal residual cancer，MRD），這些MRD可能成為局部或者遠處復發的起點，且可通過高敏感的分子方法被檢測出來。被檢測出來的MRD細胞通常稱為播散性腫瘤細胞（disseminated tumor cells，DTC），但是目前對于DTC的檢測手段尚不成熟，且缺乏較大樣本研究結果揭示MRD與食管鱗癌患者復發以及預后相關性[31]，故本共識亦不常規推薦監測患者MRD。
隨著近年來免疫治療臨床研究的開展，新輔助化療+免疫治療+根治性術后患者可獲得較高的病理緩解率[32-33]，且2021年CSCO指南推薦術后輔助免疫治療應用于新輔助放化療+根治性術后食管癌患者[34]。但目前涉及食管鱗癌圍術期免疫治療的患者根治性術后復發轉移模式尚不明確，故本共識暫不討論。
在隨訪中若發現病情進展，則按病情需要進一步檢查治療。我們也期待有更多的臨床研究結果，尤其是國內的數據，來進一步完善術后隨訪策略，最終轉化為患者的生存獲益。
免責聲明：本文中公布的臨床實踐專家共識內容由專家組成員依據現有醫學證據及實踐經驗共同討論形成，以幫助相關人員做出術后隨訪策略提供參考。其中的內容可能不夠全面或不夠充分。醫學知識發展迅速，在本共識產生到發表期間均可能出現新的證據，而這些可能并沒有體現在本共識中。專家組對因使用本共識內容而造成的或與之相關的任何人身傷害或財產損失，或任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。
利益沖突：無。
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