引用本文： 高漫辰, 段福建, 張戈軍, 謝涌泉, 王首正, 胡曉鵬, 胡海波, 萬俊義, 駱志玲, 潘家華, 張旌, 宋會軍, 熊輝, 潘湘斌. 經導管緣對緣修復技術初步實踐：MitraClip治療二尖瓣反流多中心早期結果. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(5): 547-552. doi: 10.7507/1007-4848.202111088 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。文獻[1]報道，在75歲以上人群中，近1/10有中度以上MR。如未能及時治療，將發展為心力衰竭，嚴重威脅患者健康。目前，重度MR的治療主要以外科直視手術治療為主，但大量高齡、重癥的患者，因手術的巨大創傷與風險，不宜接受外科手術治療。
2003年以來，二尖瓣的經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術逐步成熟并進入臨床[2-3]。其中的代表產品—MitraClip于2020年6月經國家藥品監督管理局批準進入中國市場，應用于極高外科手術風險的MR患者。中國醫學科學院阜外醫院、阜外醫院深圳醫院、云南省阜外心血管病醫院于2021年1—6月率先應用MitraClip完成TEER手術36例，本研究以此為基礎，報道TEER手術在中國早期多中心臨床經驗。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2021年1—6月在中國醫學科學院阜外醫院、阜外醫院深圳醫院、云南省阜外心血管病醫院，應用MitraClip系統完成TEER手術的患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）診斷包含二尖瓣關閉不全；（3）手術方式包含經皮二尖瓣鉗夾術或MitraClip手術。排除標準：（1）二尖瓣狹窄；（2）感染性心內膜炎急性期；（3）住院或門診病歷資料不全。全組共入組36例患者，其中男24例、女12例，中位年齡70（47～86）歲。
全組患者中位美國胸外科醫師學會評分8.46%（4.32%～17.80%）。患者合并外科手術危險因素主要包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（LVEF<55%）24例，高齡（≥70歲）20例，術前重癥心力衰竭住院治療15例，合并心房顫動14例，腎功能不全6例，重度慢性阻塞性肺疾病3例，術前循環不穩定需主動脈內球囊反搏輔助3例，永久起搏器植入1例，術前突發室速經心外按壓及電除顫治療1例；見表1。合并手術史包括7例經皮冠狀動脈介入治療（2例TEER手術同期行冠狀動脈支架植入術），3例冠狀動脈旁路移植術，1例房間隔缺損修補術，1例經皮主動脈瓣植入術，3例消化道惡性腫瘤手術史，1例生殖系統惡性腫瘤史，1例大動脈炎行左腎動脈、左鎖骨下動脈支架植入術。
表1
36 例患者基線資料［例（%）］
全部患者術前接受經胸心臟超聲心動圖檢查及經食管超聲心動圖檢查，評估反流程度、部位、病因等指標。其中58.3%患者術前紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅳ級，36.1%患者心功能為Ⅲ級。全部患者反流程度均為3+/4+ 級，且有明確臨床癥狀，其中退行性MR 22例、功能性11例、混合型3例；見表2。
表2
36 例患者術前超聲評估結果［例（%）］
1.2 手術和治療方法
所有患者均在全身麻醉狀態下，于雜交手術室接受手術。患者取仰臥位，距右側第3肋間80 cm處固定MitraClip專用工作臺，常規消毒鋪巾。穿刺右股靜脈，置入10Fr下肢動脈鞘。置入SL1穿刺鞘及穿刺針，在經食管超聲引導下行房間隔穿刺，穿刺點距離二尖瓣瓣環至少4.0 cm。穿刺成功后給予肝素（100 IU/kg）抗凝。將導絲送入左上肺靜脈。超聲評估擬鉗夾區域前后瓣葉長度，預裝相應型號的MitraClip夾子（XTR或NTR，雅培第三代MitraClip）。逐步擴張右股靜脈穿刺點，沿導絲送入24Fr MitraClip可調彎鞘，再送入MitraClip輸送系統。調彎輸送系統，使其指向二尖瓣口反流最明顯處。打開MitraClip的雙臂至120°，實時三維超聲引導下旋轉輸送系統，使夾子雙臂朝向垂直瓣葉。在二尖瓣交界聯合切面和左心室長軸雙平面引導下，關閉夾子后，從左心房進入左心室。重新張開夾子，在實時三維超聲下進一步確認夾子位置準確后，緩慢回撤夾子，并使前后瓣葉均落在夾子的兩個臂上。操作MitraClip使之夾住前、后瓣葉，收緊夾子后經食管超聲評估前后瓣葉夾持深度、反流情況、跨瓣壓差。如鉗夾位置不滿意，可放開瓣葉，微調鉗夾位置，或反轉Clip臂，退入左心房，重新定位進入。超聲評估反流減少情況，鉗夾瓣葉長度足夠、跨瓣壓差＜4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），效果理想后，釋放Clip。超聲重新測量MR程度及跨瓣壓差。如仍有2+ 級以上反流，且跨瓣壓差≤3 mm Hg，可考慮繼續置入第2或第3個Clip。術畢撤除鞘管，魚精蛋白中和肝素，靜脈加壓包扎。
全部患者術后入監護室監護治療。常規術后第2 d起予以阿司匹林抗血小板治療半年。如合并心房顫動等血栓形成高危因素，予以華法林抗凝。術后3 d復查經胸超聲心動圖檢查，評估患者MR程度、二尖瓣跨瓣壓差、前向峰值流速等指標。
1.3 統計學分析
計數資料用例數及百分比描述。正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）描述，非正態分布的計量資料采用中位數（M）和范圍描述。不同時間段測量數據采用單因素重復測量方差分析，配對資料比較采用配對t檢驗。P≤0.05 為差異具有統計學意義。統計學分析使用 SPSS 26.0軟件。
1.4 倫理審查
本研究通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審核，倫理審批號：2021-1530。
2 結果
全組患者手術順利，無中轉外科開胸，術中無嚴重并發癥發生。術中19例（52.8%）患者植入1枚二尖瓣成形夾，13例（36.1%）患者植入2枚，4例（11.1%）患者植入3枚。植入夾子型號明細見表3。術畢即刻經食管超聲心動圖顯示MR程度較前明顯下降，至少下降2+ 級；見圖1。術畢即刻MR 0+ 級患者17例（47.2%），MR 1+ 級患者14例（38.9%），MR 2+ 級患者5例（13.9%）。術后3 d超聲評估MR程度較前稍有增加，MR 0+ 級患者9例（25.0%），MR 1+ 級患者16例（44.4%），MR 2+ 級患者8例（22.2%），MR 3+ 級患者3例（8.3%）；見圖2。
表3
36 例患者植入MitraClip數量及型號［例（%）］
圖1
術前術后二尖瓣反流程度對比
a：術前交界聯合切面；b：術前交界聯合切面，彩色多普勒示大量反流；c：術后交界聯合切面，二尖瓣開放呈雙孔，可見2枚MitraClip夾子；d：術后交界聯合切面，彩色多普勒示微量反流
圖2
患者術后二尖瓣反流程度變化
全組患者術前平均LVEF為50.70%±11.30%，術畢即刻LVEF為48.50%±11.00%，術后3 d LVEF為50.10%±10.50%。對三組數據進行單因素重復測量方差分析，患者術前、術畢即刻、術后3 d LVEF差異無統計學意義（P=0.156）。術畢即刻、術后3 d測量二尖瓣前向峰值流速及二尖瓣峰值壓差，均較術前有明顯增加；見表4。術后3 d二尖瓣平均壓差較術畢即刻有明顯上升［（4.00±2.29）mm Hg vs. （2.50±1.16）mm Hg，P<0.001］。
表4
36 例患者術前術后超聲評估結果（
）
2例患者術中出現心包積液，術中心包穿刺，置心包引流管，48 h后予以拔除，無明顯后遺癥。未發生單瓣葉加持、植入物脫落、外周血管損傷、嚴重出血、腦血管意外等并發癥。
3 討論
MitraClip系統于2003年首次應用于臨床，是目前唯一同時獲得歐盟CE、美國食品藥品監督管理局、國家藥品監督管理局認證的微創二尖瓣修復手術系統，是國際上最成熟的TEER手術器械，目前全球應用MitraClip系統已超過10萬例。已有數個高質量的注冊研究證實了MitraClip的有效性[4-6]。2013年開展的COAPT注冊研究，其2年及3年隨訪結果均證明對于中-重度（3+ 級）或重度（4+ 級）繼發MR患者，相比于接受指南指導藥物治療的對照組，接受MitraClip治療患者因心力衰竭產生的住院率及全因死亡率更低[5-6]。2015年發布的EVEREST Ⅱ隨機對照臨床試驗5年結果，證實了MitraClip可有效改善MR患者的心功能[4]。2016年發布的亞太地區MitraClip注冊研究（MARS研究）結果，證實了MitraClip系統對退行性MR及功能性MR患者均有顯著改善作用，也證實了亞太地區人群應用MitraClip系統的有效性[7-8]。目前，應用TEER技術治療MR已獲得了2017歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會瓣膜性心臟病管理指南推薦（2b）及2020美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜病管理指南推薦（2a）[9-10]。
在本組研究中，全部患者術畢即刻MR程度至少下降2+ 級，術后3 d MR程度≤2+ 級患者占91.7%，取得了顯著效果，與國外研究[4-5, 11]報道數據（85.8%～92.6%）一致。此外，從我們的數據可以看出，術后3 d患者MR程度及二尖瓣前向流速、跨瓣壓差均較術畢即刻結果有所增加。這可能與術中全身麻醉狀態下患者心臟前、后負荷較清醒狀態減低，術畢即刻評估的MR程度及二尖瓣前向流速等指標可能存在低估有關。為避免術后出現二尖瓣跨瓣壓差過高，我們建議術畢控制二尖瓣跨瓣壓差＜4 mm Hg。尤其在需植入多枚二尖瓣成形夾的情況下，應充分評估植入后可能造成的二尖瓣狹窄風險。
本組患者中，2例出現術中心包積液，主要考慮與穿刺房間隔操作相關。對于術中房間隔穿刺點位置的選擇，應由超聲仔細評估定位，必要時由超聲及放射線共同引導。為方便后續調整MitraClip鉗夾二尖瓣位置、角度，一般要求房間隔穿刺點與二尖瓣環間距至少3.5～4 cm。而對于左心房擴大不明顯的患者，高位穿刺房間隔即存在穿刺過程損傷左、右心房后壁可能，造成出血。一旦術中發現心包積液有所增加，應充分重視，維持循環穩定，超聲密切評估積液量變化，必要時心包穿刺，置管引流，或及時開胸止血。
目前我國已進入人口老齡化社會，平均壽命由2000年的70.4歲增長為2019年的77.3歲。隨著居民生活水平的提高，平均壽命延長，人口老齡化程度進一步加深，大量患者存在微創二尖瓣手術的需求。而在2020年之前，由于缺乏相關微創二尖瓣手術的上市器械，大量患者的治療需求無法得到滿足。在這樣的形勢下，國家藥品監督管理局于2020年6月批準MitraClip二尖瓣修復系統在中國上市。從現有數據來看，中國醫生應用MitraClip治療MR的早期結果與國外報道數據一致，效果良好，沒有部分專家擔心的人種問題、學習曲線問題。MitraClip在中國上市極大地促進了中國企業開啟國產化進程，有利于控制醫療費用，挽救更多的患者。
MitraClip系統在中國患者中應用效果良好，能明顯改善MR，與國外研究具有良好的一致性，早期結果令人滿意。
利益沖突：無。
作者貢獻：高漫辰參與研究設計、數據收集、文章撰寫、修改；段福建、張戈軍、謝涌泉、王首正參與數據整理、文章編修；胡曉鵬、胡海波、萬俊義參與研究設計、數據分析；駱志玲、潘家華、張旌、宋會軍、熊輝參與數據收集、整理、分析；潘湘斌負責研究設計，結果分析，文章撰寫、修改。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。文獻[1]報道，在75歲以上人群中，近1/10有中度以上MR。如未能及時治療，將發展為心力衰竭，嚴重威脅患者健康。目前，重度MR的治療主要以外科直視手術治療為主，但大量高齡、重癥的患者，因手術的巨大創傷與風險，不宜接受外科手術治療。
2003年以來，二尖瓣的經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術逐步成熟并進入臨床[2-3]。其中的代表產品—MitraClip于2020年6月經國家藥品監督管理局批準進入中國市場，應用于極高外科手術風險的MR患者。中國醫學科學院阜外醫院、阜外醫院深圳醫院、云南省阜外心血管病醫院于2021年1—6月率先應用MitraClip完成TEER手術36例，本研究以此為基礎，報道TEER手術在中國早期多中心臨床經驗。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2021年1—6月在中國醫學科學院阜外醫院、阜外醫院深圳醫院、云南省阜外心血管病醫院，應用MitraClip系統完成TEER手術的患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）診斷包含二尖瓣關閉不全；（3）手術方式包含經皮二尖瓣鉗夾術或MitraClip手術。排除標準：（1）二尖瓣狹窄；（2）感染性心內膜炎急性期；（3）住院或門診病歷資料不全。全組共入組36例患者，其中男24例、女12例，中位年齡70（47～86）歲。
全組患者中位美國胸外科醫師學會評分8.46%（4.32%～17.80%）。患者合并外科手術危險因素主要包括左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低（LVEF<55%）24例，高齡（≥70歲）20例，術前重癥心力衰竭住院治療15例，合并心房顫動14例，腎功能不全6例，重度慢性阻塞性肺疾病3例，術前循環不穩定需主動脈內球囊反搏輔助3例，永久起搏器植入1例，術前突發室速經心外按壓及電除顫治療1例；見表1。合并手術史包括7例經皮冠狀動脈介入治療（2例TEER手術同期行冠狀動脈支架植入術），3例冠狀動脈旁路移植術，1例房間隔缺損修補術，1例經皮主動脈瓣植入術，3例消化道惡性腫瘤手術史，1例生殖系統惡性腫瘤史，1例大動脈炎行左腎動脈、左鎖骨下動脈支架植入術。
表1
36 例患者基線資料［例（%）］
全部患者術前接受經胸心臟超聲心動圖檢查及經食管超聲心動圖檢查，評估反流程度、部位、病因等指標。其中58.3%患者術前紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅳ級，36.1%患者心功能為Ⅲ級。全部患者反流程度均為3+/4+ 級，且有明確臨床癥狀，其中退行性MR 22例、功能性11例、混合型3例；見表2。
表2
36 例患者術前超聲評估結果［例（%）］
1.2 手術和治療方法
所有患者均在全身麻醉狀態下，于雜交手術室接受手術。患者取仰臥位，距右側第3肋間80 cm處固定MitraClip專用工作臺，常規消毒鋪巾。穿刺右股靜脈，置入10Fr下肢動脈鞘。置入SL1穿刺鞘及穿刺針，在經食管超聲引導下行房間隔穿刺，穿刺點距離二尖瓣瓣環至少4.0 cm。穿刺成功后給予肝素（100 IU/kg）抗凝。將導絲送入左上肺靜脈。超聲評估擬鉗夾區域前后瓣葉長度，預裝相應型號的MitraClip夾子（XTR或NTR，雅培第三代MitraClip）。逐步擴張右股靜脈穿刺點，沿導絲送入24Fr MitraClip可調彎鞘，再送入MitraClip輸送系統。調彎輸送系統，使其指向二尖瓣口反流最明顯處。打開MitraClip的雙臂至120°，實時三維超聲引導下旋轉輸送系統，使夾子雙臂朝向垂直瓣葉。在二尖瓣交界聯合切面和左心室長軸雙平面引導下，關閉夾子后，從左心房進入左心室。重新張開夾子，在實時三維超聲下進一步確認夾子位置準確后，緩慢回撤夾子，并使前后瓣葉均落在夾子的兩個臂上。操作MitraClip使之夾住前、后瓣葉，收緊夾子后經食管超聲評估前后瓣葉夾持深度、反流情況、跨瓣壓差。如鉗夾位置不滿意，可放開瓣葉，微調鉗夾位置，或反轉Clip臂，退入左心房，重新定位進入。超聲評估反流減少情況，鉗夾瓣葉長度足夠、跨瓣壓差＜4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），效果理想后，釋放Clip。超聲重新測量MR程度及跨瓣壓差。如仍有2+ 級以上反流，且跨瓣壓差≤3 mm Hg，可考慮繼續置入第2或第3個Clip。術畢撤除鞘管，魚精蛋白中和肝素，靜脈加壓包扎。
全部患者術后入監護室監護治療。常規術后第2 d起予以阿司匹林抗血小板治療半年。如合并心房顫動等血栓形成高危因素，予以華法林抗凝。術后3 d復查經胸超聲心動圖檢查，評估患者MR程度、二尖瓣跨瓣壓差、前向峰值流速等指標。
1.3 統計學分析
計數資料用例數及百分比描述。正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，非正態分布的計量資料采用中位數（M）和范圍描述。不同時間段測量數據采用單因素重復測量方差分析，配對資料比較采用配對t檢驗。P≤0.05 為差異具有統計學意義。統計學分析使用 SPSS 26.0軟件。
1.4 倫理審查
本研究通過中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會審核，倫理審批號：2021-1530。
2 結果
全組患者手術順利，無中轉外科開胸，術中無嚴重并發癥發生。術中19例（52.8%）患者植入1枚二尖瓣成形夾，13例（36.1%）患者植入2枚，4例（11.1%）患者植入3枚。植入夾子型號明細見表3。術畢即刻經食管超聲心動圖顯示MR程度較前明顯下降，至少下降2+ 級；見圖1。術畢即刻MR 0+ 級患者17例（47.2%），MR 1+ 級患者14例（38.9%），MR 2+ 級患者5例（13.9%）。術后3 d超聲評估MR程度較前稍有增加，MR 0+ 級患者9例（25.0%），MR 1+ 級患者16例（44.4%），MR 2+ 級患者8例（22.2%），MR 3+ 級患者3例（8.3%）；見圖2。
表3
36 例患者植入MitraClip數量及型號［例（%）］
圖1
術前術后二尖瓣反流程度對比
a：術前交界聯合切面；b：術前交界聯合切面，彩色多普勒示大量反流；c：術后交界聯合切面，二尖瓣開放呈雙孔，可見2枚MitraClip夾子；d：術后交界聯合切面，彩色多普勒示微量反流
圖2
患者術后二尖瓣反流程度變化
全組患者術前平均LVEF為50.70%±11.30%，術畢即刻LVEF為48.50%±11.00%，術后3 d LVEF為50.10%±10.50%。對三組數據進行單因素重復測量方差分析，患者術前、術畢即刻、術后3 d LVEF差異無統計學意義（P=0.156）。術畢即刻、術后3 d測量二尖瓣前向峰值流速及二尖瓣峰值壓差，均較術前有明顯增加；見表4。術后3 d二尖瓣平均壓差較術畢即刻有明顯上升［（4.00±2.29）mm Hg vs. （2.50±1.16）mm Hg，P<0.001］。
表4
36 例患者術前術后超聲評估結果（）
2例患者術中出現心包積液，術中心包穿刺，置心包引流管，48 h后予以拔除，無明顯后遺癥。未發生單瓣葉加持、植入物脫落、外周血管損傷、嚴重出血、腦血管意外等并發癥。
3 討論
MitraClip系統于2003年首次應用于臨床，是目前唯一同時獲得歐盟CE、美國食品藥品監督管理局、國家藥品監督管理局認證的微創二尖瓣修復手術系統，是國際上最成熟的TEER手術器械，目前全球應用MitraClip系統已超過10萬例。已有數個高質量的注冊研究證實了MitraClip的有效性[4-6]。2013年開展的COAPT注冊研究，其2年及3年隨訪結果均證明對于中-重度（3+ 級）或重度（4+ 級）繼發MR患者，相比于接受指南指導藥物治療的對照組，接受MitraClip治療患者因心力衰竭產生的住院率及全因死亡率更低[5-6]。2015年發布的EVEREST Ⅱ隨機對照臨床試驗5年結果，證實了MitraClip可有效改善MR患者的心功能[4]。2016年發布的亞太地區MitraClip注冊研究（MARS研究）結果，證實了MitraClip系統對退行性MR及功能性MR患者均有顯著改善作用，也證實了亞太地區人群應用MitraClip系統的有效性[7-8]。目前，應用TEER技術治療MR已獲得了2017歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會瓣膜性心臟病管理指南推薦（2b）及2020美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜病管理指南推薦（2a）[9-10]。
在本組研究中，全部患者術畢即刻MR程度至少下降2+ 級，術后3 d MR程度≤2+ 級患者占91.7%，取得了顯著效果，與國外研究[4-5, 11]報道數據（85.8%～92.6%）一致。此外，從我們的數據可以看出，術后3 d患者MR程度及二尖瓣前向流速、跨瓣壓差均較術畢即刻結果有所增加。這可能與術中全身麻醉狀態下患者心臟前、后負荷較清醒狀態減低，術畢即刻評估的MR程度及二尖瓣前向流速等指標可能存在低估有關。為避免術后出現二尖瓣跨瓣壓差過高，我們建議術畢控制二尖瓣跨瓣壓差＜4 mm Hg。尤其在需植入多枚二尖瓣成形夾的情況下，應充分評估植入后可能造成的二尖瓣狹窄風險。
本組患者中，2例出現術中心包積液，主要考慮與穿刺房間隔操作相關。對于術中房間隔穿刺點位置的選擇，應由超聲仔細評估定位，必要時由超聲及放射線共同引導。為方便后續調整MitraClip鉗夾二尖瓣位置、角度，一般要求房間隔穿刺點與二尖瓣環間距至少3.5～4 cm。而對于左心房擴大不明顯的患者，高位穿刺房間隔即存在穿刺過程損傷左、右心房后壁可能，造成出血。一旦術中發現心包積液有所增加，應充分重視，維持循環穩定，超聲密切評估積液量變化，必要時心包穿刺，置管引流，或及時開胸止血。
目前我國已進入人口老齡化社會，平均壽命由2000年的70.4歲增長為2019年的77.3歲。隨著居民生活水平的提高，平均壽命延長，人口老齡化程度進一步加深，大量患者存在微創二尖瓣手術的需求。而在2020年之前，由于缺乏相關微創二尖瓣手術的上市器械，大量患者的治療需求無法得到滿足。在這樣的形勢下，國家藥品監督管理局于2020年6月批準MitraClip二尖瓣修復系統在中國上市。從現有數據來看，中國醫生應用MitraClip治療MR的早期結果與國外報道數據一致，效果良好，沒有部分專家擔心的人種問題、學習曲線問題。MitraClip在中國上市極大地促進了中國企業開啟國產化進程，有利于控制醫療費用，挽救更多的患者。
MitraClip系統在中國患者中應用效果良好，能明顯改善MR，與國外研究具有良好的一致性，早期結果令人滿意。
利益沖突：無。
作者貢獻：高漫辰參與研究設計、數據收集、文章撰寫、修改；段福建、張戈軍、謝涌泉、王首正參與數據整理、文章編修；胡曉鵬、胡海波、萬俊義參與研究設計、數據分析；駱志玲、潘家華、張旌、宋會軍、熊輝參與數據收集、整理、分析；潘湘斌負責研究設計，結果分析，文章撰寫、修改。
