由美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）牽頭制定的 2022 年 V1 最新版《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）剛發布。該指南以高質量的循證醫學證據為基礎，為全球臨床醫師提供臨床診治參考，受到了廣泛認可和肯定。相比于 2021 年 V3 版，《指南》有了較多重要信息的更新修訂，主要集中于放療和全身治療進展。本文將對該新版《指南》更新內容進行解讀。
引用本文： 簡政, 張亞杰, 張家豪, 李鶴成. 2022 年 V1 版《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(11): 1272-1276. doi: 10.7507/1007-4848.202109043 復制
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。據統計，2021 年美國新增肺癌患者病例數達 235 760，死亡達 131 880[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中一種特殊類型，約占 15% 左右[2]。較之于非小細胞肺癌，該類型通常表現為更高的惡性程度，轉移較早且廣泛[2]。雖然小細胞肺癌初始治療對放化療敏感，緩解率較高，但治療后易繼發耐藥，復發率高[2-3]。為了在臨床實踐中提供小細胞肺癌診斷治療等方面的指導建議，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）聯合全球 20 余家知名癌癥中心制定了《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》，以下簡稱《指南》。《指南》不僅成為美國肺癌治療領域決策的重要參考，在國內也得到了廣大臨床醫師的肯定和青睞。目前《指南》已發布了最新 2022 年 V1 版本，現就其主要更新內容及相關臨床證據逐一解讀。
1 病理學檢查原則
1.1 病理學評估
進行病理學評估以確定小細胞肺癌組織學分類和相關分期的具體參數，對后續患者疾病診斷及治療意義顯著。目前最新版《指南》仍沿用了世界衛生組織（WHO）2015 年版腫瘤分類系統，即小細胞肺癌是一類低分化的神經內分泌癌。鑒別小細胞肺癌與其它神經內分泌腫瘤在流行病學、遺傳學、治療和預后等方面具有重要意義[4]。為此，新版《指南》對復合型小細胞肺癌進行了補充，在原有對復合型小細胞肺癌定義的基礎上，新增“除非與大細胞肺癌神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）混合存在，至少有 10% 的腫瘤學形態顯示為大細胞肺癌神經內分泌癌時，才能歸納為小細胞肺癌與大細胞神經內分泌癌復合型”。主要考量是由于小細胞肺癌和大細胞肺癌神經內分泌癌之間有組織學上的連續性，臨床上鑒別較為困難[4-5]。
1.2 免疫組織化學染色
免疫組織化學染色對小細胞肺癌有限樣本的診斷有較大的輔助作用[5]。新版《指南》對小細胞肺癌對神經內分泌功能相關標志物的反應比例進一步量化，由之前“不到 10% 的小細胞肺癌對所有神經內分泌標記均為陰性”修訂為“不到 5% 的 SCLC 對所有神經內分泌標記均為陰性”。該處數據的修訂強調了神經內分泌相關標記的免疫組織化學染色用于區分小細胞肺癌和其它非神經內分泌來源的非小細胞肺癌的重要性。
除此之外，新版《指南》同時新增了一部分其它免疫組化標記物用于區分小細胞肺癌與低分化非小細胞肺癌和復合型癌。包括“使用 Napsin A 作為腺癌的標志物，使用 p40 或 p63 作為鱗狀分化的標志物”。值得注意的是，《指南》也提醒“p40 和 p63 在小細胞肺癌中可能呈現出局灶性陽性”。
2 治療原則
2.1 手術治療原則
小細胞肺癌由于其臨床特征決定了大部分患者無法從手術治療中獲益[2-3, 5]。根據最新《指南》，最有可能因手術獲益的患者是那些在標準分期評估后臨床分期為Ⅰ～Ⅱ A 期（T1～2，N0，M0）小細胞肺癌患者，約占 5% 左右。目前對于這部分患者首選的手術術式仍為肺葉切除術加縱隔淋巴結清掃術。鑒于對已經接受完全切除手術的病理分期為Ⅰ～Ⅱ A（T1～2，N0，M0）小細胞肺癌的患者，預防性顱內照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）的效果尚不明確。本次更新中提及了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）合作組臨床試驗“SWOG S1827/MAVERICK（腦部 MRI 監測±PCI）”這項研究（NCT04155034）。該研究中包括了一部分接受手術切除的人群，它將系統全面評估對于完全切除手術后病理分期為Ⅰ～ⅡA（T1～2、N0、M0）小細胞肺癌患者術后 PCI 的療效與毒性反應。隨著上述研究結果的發布，后續指南還將進一步更新以上內容。
2.2 支持治療原則
廣泛期小細胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）治療過程中，患者往往在服用大量化療藥物過程中發生骨髓抑制等不良反應[6]。新版《指南》部分修訂了關于不良反應預防性用藥的流程。強調在使用“含鉑/依托泊苷±免疫檢查點”或“拓撲替康”方案時，可預防性用藥選擇保護劑-Trilaciclib 或粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。此前的建議是在使用“含鉑/依托泊苷±免疫檢查點”或“拓撲替康”方案之前，或給予“G-CSF”之后，可推薦使用保護劑-Trilaciclib 作為預防性選擇。
2.3 全身治療原則
2.3.1 廣泛期小細胞肺癌初始治療
“順鉑/卡鉑+依托泊苷”方案作為廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案已有 30 余年，其后出現的多種治療方案均未超過該標準方案，直到免疫治療取得了突破性進展，才開創了小細胞肺癌一線治療的新格局[6]。
目前廣泛期小細胞肺癌治療首選方案多采用順鉑/卡鉑+依托泊苷的基礎上聯用免疫治療制劑。新版《指南》在舊版三類首選方案的基礎上新增一類，即“卡鉑 AUC5 第 1 d+依托泊苷 100 mg/m2第 1、2、3 d+阿特珠單抗 1 200 mg 第 1 d（每 21 d 重復×4 周期），再貫序阿特珠單抗維持治療 1 680 mg（每 28 d 重復，即 Q4w）”。并將其與其它首選方案一同列為 1 類證據。早在 2019 年 5 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）便將阿特珠單抗單藥給藥方案 840 mg；Q2w 和 1 680 mg；Q4w，添加至 FDA 批準的廣泛期小細胞肺癌治療適應證中[7-8]。本次 NCCN 指南更新將 1 680 mg；Q4w 納入首選方案中，以較低頻率給藥方案（1 680 mg；Q4w）給予阿特珠單抗，為患者、護理人員和醫療保健提供者提供了更大的靈活性和便利性。由于阿特珠單抗是靜脈給藥，因此相對于更頻繁給藥的方案，1 680 mg Q4w 給藥方案可能會縮短接受治療所需的時間（例如訪問治療中心的次數）。在整個治療過程中對給藥方案切換也將提供更大的靈活度，因為可以通過匹配不同給藥方案以滿足每例患者不斷變化的需求。
另外，《指南》對廣泛期腦轉移無癥狀患者初始治療的流程進行了部分修訂，由之前的“先進行誘導全身系統治療，在完成初始的系統治療后進行全腦放療”改為“可能在全腦放療開始之前，先進行全身系統治療”。這主要是考慮到可能在接受全身系統治療時出現腦轉移進展，此時應當在系統治療完成之前開始全腦放療。
2.3.2 小細胞肺癌后續全身治療
由于小細胞肺癌初始治療后通常易繼發耐藥，復發比例較大[2-3]。因此后續全身治療在整體全程治療過程中也尤為重要。新版《指南》在復發時間≤6 個月以內的其它推薦方案中，將“納武利尤單抗、帕博利珠單抗”兩類的循證依據從 3 類上調至 2A 類。近年來納武利尤單抗和帕博利珠單抗用藥的隨機臨床試驗循證醫學證據不斷增加。一項Ⅲ期臨床試驗 CheckMate331 報告[9]，共計 569 例二線治療隨訪患者中，與化療組相比，盡管納武利尤單抗的中位反應持續時間更長，納武利尤單抗的總體生存（overall survival，OS）時間沒有顯著改善［中位 OS：7.5 個月 vs. 8.4 個月，風險比（hazard ratio，HR）=0.86，95% 置信區間（confidence interval，CI）0.72～1.04，P=0.11］。但與化療組相比，納武利尤單抗的安全性可能更佳。另一項發表于 JTO 上的關于帕博利珠單抗作為二線復發或轉移小細胞肺癌治療療效分析的文章[10]指出，無論 PD-L1 表達情況如何，帕博利珠單抗在接受過兩種或多種既往治療的復發性或轉移性小細胞肺癌患者亞組中表現出持久的抗腫瘤活性，并且患者耐受性良好。
在復發時間長于 6 個月其它推薦方案中，《指南》新增包括“拓撲替康口服或靜脈輸注、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺、環磷酰胺/阿霉素/長春新堿、口服型依托泊苷、長春瑞濱、吉西他濱、納武利尤單抗和帕博利珠單抗”，以上均列為 2A 類證據。同時加入了“苯達莫司汀”，列為 2B 類證據。小細胞肺癌二線或二線后的系統治療效果遠不如一線治療，在這些藥物中，少有循證醫學證據區別各類二線方案的優劣，臨床運用選擇有時取決于藥物可及性與醫師的用藥習慣。在一項研究報告，拓撲替康單藥對比經典的“環磷酰胺+阿霉素+長春新堿（CAV）”三藥聯合方案療效類似[11]。單藥能達到三藥的效果難能可貴。免疫治療給后線治療同樣帶來一些可觀的進步，本指南也作了一些較為積極的推薦。同時我們也應該看到，雖然新版《指南》將納武利尤單抗、帕博利珠單抗推薦用于小細胞肺癌二線或二線后治療。但其循證醫學證據級別并不高，療效也差強人意[9-10]，并且在國內均未獲批小細胞肺癌適應證。
新版《指南》還對全身治療原則（SCL-E）這一部分的“注釋 d”進行了修訂：在復發期維持使用阿特珠單抗或者德瓦魯單抗?出現進展時，不再推薦繼續使用免疫檢查點抑制劑治療。而在舊版《指南》中認為在復發期維持使用阿特珠單抗或者德瓦魯單抗出現進展時，不推薦武利尤單抗和帕博利珠單抗以及初始治療方案。
2.4 放療原則
2.4.1 局限期小細胞肺癌
小細胞肺癌惡性程度高、易轉移。但是對放療、化療較敏感，所以無論是局限期還是廣泛期小細胞肺癌，這兩種治療模式應用都較為廣泛[2-3]。但是，對于局限期小細胞肺癌，最佳放療劑量和時間表一直沒有得到有效合理的統一。一項隨機Ⅱ期臨床研究[12]結果顯示，157 例招募患者中，類似的加速劑量“40～42 Gy 在 3 周內完成，每日 1 次（Qd）”與“45 Gy 在 3 周內完成，每日 2 次（Bid）”反應率相似（Qd：92% vs. Bid：88%，P=0.41），且更多 Bid 患者達到完全反應（Qd：13% vs. Bid：33%，P=0.003）。1 年無進展生存期（progress free survival，PFS）（Qd：45% vs. Bid：49%，P=0.61）或中位 PFS（Qd：10.2 個月 vs. Bid：11.4 個月，P=0.93）差異并無統計學意義。另外兩項隨機Ⅱ期臨床試驗，即歐洲 CONVERT 臨床試驗和 GALGB 30610/RT OG0538 臨床試驗的結果也并未證實“66 Gy/6.5 周，2 Gy Qd”或“70Gy/7 周，2 Gy Qd”的方案要優于傳統的“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案。但這些方案的 OS 和毒性相似。鑒于此，目前較為主流方案之一仍是“45 Gy 在 3 周內完成，每日 2 次（Bid）”。同時，根據歐洲 CONVERT 臨床試驗和 GALGB 30610/RT OG0538 臨床試驗的結果，新版《指南》對行每日 1 次的常規分割放療的劑量進行了部分修訂，總劑量推薦應該達到 66～70 Gy。
而在另外兩項隨機Ⅱ期臨床試驗中，結果顯示與“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案相比，給予更高劑量加速放療方案“60～65 Gy/4～5 周，Qd/Bid”可能會延長 OS 或 PFS。其中一項[13]采用順鉑 75 mg/m2或卡鉑+依托泊苷 100 mg/m2治療后，隨機分組以接受 45 Gy Bid 共計 30 次或 60 Gy Bid 共計 40 次的胸部放療，隨后對主要終點（2 年總生存期）的分析顯示，60 Gy 劑量具有顯著的生存獲益：60 Gy 組 89 例患者中有 66 例［74.2%（95%CI 63.8～82.9）］2 年存活，而 45 Gy 組 81 例患者中僅有 39 例 ［48.1%（95%CI 36.9～59.5）］存活。此外，與 45 Gy 組相比，60 Gy 組的中位總生存期有顯著改善，且沒有增加毒性作用。另一項發表于 Int J Radiat Oncol Biol Phys 的多中心Ⅱ期臨床研究[14]指出，與每天兩次化療同步放療（Bid 45 Gy 總計 30 次）相比，中等大分割、每天 1 次化療同步放療（Qd 65 Gy 總計 26 次）顯示出改善的 PFS 和相似的毒性。其中 Bid 組的中位 PFS 為 13.4 個月（95%CI 10.8～16.0），而 Qd 組的中位 PFS 為 17.2 個月（95%CI 11.8～22.6，P=0.031），2 年 PFS 率分別為 28.4%（95%CI 18.2～38.6）和 42.3%（95%CI 31.1～53.5）。這些研究讓我們看到了更高劑量加速放療方案療效可觀的一面，但是由于存在著隨訪時間短等問題，仍需在Ⅲ期隨機試驗中進一步評估中等大分割 Qd 同步放化療方案以進行比較。
2.4.2 預防性顱內照射
對于首次治療反應良好的局限期小細胞肺癌患者，預防性顱內照射能降低腦轉移發生率以及提高 OS 率，舊版《指南》作為Ⅰ類推薦應用。對全身治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，預防性顱內照射也能降低腦轉移發生率[5]。針對預防性顱內照射可能帶來的神經認知功能障礙的副作用，除了考慮在放療期間和之后加入美金剛來減少腦轉移全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）所帶來的神經認知損害之外，舊版《指南》建議“考慮使用術中核磁共振（intraoperative magnetic resonance imaging，IMRI）保留海馬的預防性顱內照射治療”。新版《指南》根據最新臨床報告修訂為“使用 IMRI 的海馬回避（hippocampal avoidance，HA）預防性顱內照射可能被認為是改善認知保留的一種潛在策略”。這是由于一項關于 HA-WBRT 和傳統 WBRT 對比的Ⅲ期隨機臨床試驗 NRG Oncology CC001 表明，HA-WBRT 改善了復合型組織學腦轉移患者認知保留和患者匯報結果。在這項臨床研究[15]中 HA-WBRT 加美金剛與 WBRT 加美金剛相比，認知失敗的風險顯著降低（調整后HR=0.74，95%CI 0.58～0.95，P=0.02）。這種差異體現在 4 個月時患者執行功能（23.3% vs. 40.4%，P=0.01）和在 6 個月時學習和記憶能力（11.5% vs. 24.7%，P=0.049）的惡化程度較少。在 OS、顱內 PFS 或毒性方面治療組同對照組沒有顯著差異。但是新版《指南》并未將其列為較高的證據級別，主要是考量到 HA- PCI 與傳統 PCI 數據相互矛盾：一項臨床試驗[16]報告認知沒有差異，而另一項臨床試驗[17]報告 HA-PCI 改善了認知保留。基于以上原因，一項關于 HA-PCI 與傳統 PCI 對比的更大規模隨機試驗 NRG CC0033 正在進行中。
2.4.3 腦轉移
腦轉移患者通常推薦使用全腦放療治療，不過部分腦轉移病灶較少的患者可以適當地使用立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SRT）/放射外科治療（sereotactic radiosurgery，SRS）。目前一項隨機臨床試驗 NRG CC009 正在比較這種情況下接受 SRS 與接受海馬回避的 WBRT 加美金剛對患者認知功能保留的優劣。
3 初始治療后療效評估與監測
3.1 完全緩解或部分緩解的小細胞肺癌輔助治療及評估
對于完全緩解或部分緩解的局限期小細胞肺癌，新版《指南》將預防性顱內照射從Ⅰ類證據下調為ⅡA 類證據。對于廣泛期小細胞肺癌，由“考慮預防性顱內照射或磁共振成像（MRI）腦監測”修訂為“監測腦部 MRI±考慮預防性顱內照射”。小細胞肺癌腦轉移發生率高，治療效果差，預防性腦放療早已成為局限期小細胞肺癌放化療后獲得較好緩解患者的推薦，它能降低顱內轉移的概率并提高患者生存率[2, 5]。新版《指南》將其推薦證據下調至ⅡA 類，主要考量在于接受根治性手術和系統化療的Ⅰ～ⅡA 期小細胞肺癌患者中，因為后期發生的腦部轉移概率較低（<10%），可能無法從預防性顱內照射中獲益[18]。在初始治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，是否需行預防性顱內照射尚存在爭議：EORTC 進行的一項隨機試驗顯示預防性顱內照射可以提高 OS 率[19]，但日本一項隨機臨床試驗的初步結果表明，腦部 MRI 確定的無癥狀腦轉移患者中，輔助預防性顱內照射的 OS 率并沒有顯著提高[20]。因此，新版《指南》推薦對于初始治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，在進行腦 MRI 監測的基礎上可以選擇進行預防性顱內照射。
3.2 監測
新版《指南》刪除了“在每次隨訪”這一表述。新增“監測性 CT”并刪除“胸/腹部 CT ”這一表述。至此初始治療后整體的監測內容為：（1）在完成初始治療后提供生存護理計劃；（2）病史及體格檢查，根據臨床需要行血液檢查；（3）監測性 CT；（4）腦部 MRI（首選）或增強 CT。第 1 年，每 3～4 個月 1 次；第 2 年，每 6 個月 1 次（無論是否接受預防性顱內照射）；（5）新的肺結節應按照可能是原發結節病灶進行初始檢查；（6）戒煙干預；（7）不推薦 PET/CT 作為常規隨訪的檢查。另外，在這一部分增加了“注釋 x”，補充說明：“大多數 NCCN 成員機構每 2～6 個月檢查 1 次胸部±腹部/骨盆 CT（在 1～2 年內更頻繁，之后頻率下降）”。
4 總結
新版《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》內容詳盡，更新的章節主要圍繞于病理學檢查原則、治療原則以及治療后期療效評估與監測，規范了病理評估、治療選擇和療效監測等內容，且注重嚴謹的表達和細節的調整，著重將小細胞肺癌診治和隨訪過程中的常見問題及應對方法路線詳細梳理，診療流程更加清晰，細節更加完善，有助于更科學有效地指導臨床實踐。然而，具體在臨床工作中仍需要臨床醫師根據實際情況，并同患者深入溝通后，進行綜合決策。對于目前尚存爭議的診療方案，還需等待更多高質量的循證醫學證據來進一步補充和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：簡政負責論文撰寫和論文設計；張亞杰、張家豪負責論文內容調整、修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。
肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。據統計，2021 年美國新增肺癌患者病例數達 235 760，死亡達 131 880[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中一種特殊類型，約占 15% 左右[2]。較之于非小細胞肺癌，該類型通常表現為更高的惡性程度，轉移較早且廣泛[2]。雖然小細胞肺癌初始治療對放化療敏感，緩解率較高，但治療后易繼發耐藥，復發率高[2-3]。為了在臨床實踐中提供小細胞肺癌診斷治療等方面的指導建議，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）聯合全球 20 余家知名癌癥中心制定了《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》，以下簡稱《指南》。《指南》不僅成為美國肺癌治療領域決策的重要參考，在國內也得到了廣大臨床醫師的肯定和青睞。目前《指南》已發布了最新 2022 年 V1 版本，現就其主要更新內容及相關臨床證據逐一解讀。
1 病理學檢查原則
1.1 病理學評估
進行病理學評估以確定小細胞肺癌組織學分類和相關分期的具體參數，對后續患者疾病診斷及治療意義顯著。目前最新版《指南》仍沿用了世界衛生組織（WHO）2015 年版腫瘤分類系統，即小細胞肺癌是一類低分化的神經內分泌癌。鑒別小細胞肺癌與其它神經內分泌腫瘤在流行病學、遺傳學、治療和預后等方面具有重要意義[4]。為此，新版《指南》對復合型小細胞肺癌進行了補充，在原有對復合型小細胞肺癌定義的基礎上，新增“除非與大細胞肺癌神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）混合存在，至少有 10% 的腫瘤學形態顯示為大細胞肺癌神經內分泌癌時，才能歸納為小細胞肺癌與大細胞神經內分泌癌復合型”。主要考量是由于小細胞肺癌和大細胞肺癌神經內分泌癌之間有組織學上的連續性，臨床上鑒別較為困難[4-5]。
1.2 免疫組織化學染色
免疫組織化學染色對小細胞肺癌有限樣本的診斷有較大的輔助作用[5]。新版《指南》對小細胞肺癌對神經內分泌功能相關標志物的反應比例進一步量化，由之前“不到 10% 的小細胞肺癌對所有神經內分泌標記均為陰性”修訂為“不到 5% 的 SCLC 對所有神經內分泌標記均為陰性”。該處數據的修訂強調了神經內分泌相關標記的免疫組織化學染色用于區分小細胞肺癌和其它非神經內分泌來源的非小細胞肺癌的重要性。
除此之外，新版《指南》同時新增了一部分其它免疫組化標記物用于區分小細胞肺癌與低分化非小細胞肺癌和復合型癌。包括“使用 Napsin A 作為腺癌的標志物，使用 p40 或 p63 作為鱗狀分化的標志物”。值得注意的是，《指南》也提醒“p40 和 p63 在小細胞肺癌中可能呈現出局灶性陽性”。
2 治療原則
2.1 手術治療原則
小細胞肺癌由于其臨床特征決定了大部分患者無法從手術治療中獲益[2-3, 5]。根據最新《指南》，最有可能因手術獲益的患者是那些在標準分期評估后臨床分期為Ⅰ～Ⅱ A 期（T1～2，N0，M0）小細胞肺癌患者，約占 5% 左右。目前對于這部分患者首選的手術術式仍為肺葉切除術加縱隔淋巴結清掃術。鑒于對已經接受完全切除手術的病理分期為Ⅰ～Ⅱ A（T1～2，N0，M0）小細胞肺癌的患者，預防性顱內照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）的效果尚不明確。本次更新中提及了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）合作組臨床試驗“SWOG S1827/MAVERICK（腦部 MRI 監測±PCI）”這項研究（NCT04155034）。該研究中包括了一部分接受手術切除的人群，它將系統全面評估對于完全切除手術后病理分期為Ⅰ～ⅡA（T1～2、N0、M0）小細胞肺癌患者術后 PCI 的療效與毒性反應。隨著上述研究結果的發布，后續指南還將進一步更新以上內容。
2.2 支持治療原則
廣泛期小細胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）治療過程中，患者往往在服用大量化療藥物過程中發生骨髓抑制等不良反應[6]。新版《指南》部分修訂了關于不良反應預防性用藥的流程。強調在使用“含鉑/依托泊苷±免疫檢查點”或“拓撲替康”方案時，可預防性用藥選擇保護劑-Trilaciclib 或粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。此前的建議是在使用“含鉑/依托泊苷±免疫檢查點”或“拓撲替康”方案之前，或給予“G-CSF”之后，可推薦使用保護劑-Trilaciclib 作為預防性選擇。
2.3 全身治療原則
2.3.1 廣泛期小細胞肺癌初始治療
“順鉑/卡鉑+依托泊苷”方案作為廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案已有 30 余年，其后出現的多種治療方案均未超過該標準方案，直到免疫治療取得了突破性進展，才開創了小細胞肺癌一線治療的新格局[6]。
目前廣泛期小細胞肺癌治療首選方案多采用順鉑/卡鉑+依托泊苷的基礎上聯用免疫治療制劑。新版《指南》在舊版三類首選方案的基礎上新增一類，即“卡鉑 AUC5 第 1 d+依托泊苷 100 mg/m2第 1、2、3 d+阿特珠單抗 1 200 mg 第 1 d（每 21 d 重復×4 周期），再貫序阿特珠單抗維持治療 1 680 mg（每 28 d 重復，即 Q4w）”。并將其與其它首選方案一同列為 1 類證據。早在 2019 年 5 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）便將阿特珠單抗單藥給藥方案 840 mg；Q2w 和 1 680 mg；Q4w，添加至 FDA 批準的廣泛期小細胞肺癌治療適應證中[7-8]。本次 NCCN 指南更新將 1 680 mg；Q4w 納入首選方案中，以較低頻率給藥方案（1 680 mg；Q4w）給予阿特珠單抗，為患者、護理人員和醫療保健提供者提供了更大的靈活性和便利性。由于阿特珠單抗是靜脈給藥，因此相對于更頻繁給藥的方案，1 680 mg Q4w 給藥方案可能會縮短接受治療所需的時間（例如訪問治療中心的次數）。在整個治療過程中對給藥方案切換也將提供更大的靈活度，因為可以通過匹配不同給藥方案以滿足每例患者不斷變化的需求。
另外，《指南》對廣泛期腦轉移無癥狀患者初始治療的流程進行了部分修訂，由之前的“先進行誘導全身系統治療，在完成初始的系統治療后進行全腦放療”改為“可能在全腦放療開始之前，先進行全身系統治療”。這主要是考慮到可能在接受全身系統治療時出現腦轉移進展，此時應當在系統治療完成之前開始全腦放療。
2.3.2 小細胞肺癌后續全身治療
由于小細胞肺癌初始治療后通常易繼發耐藥，復發比例較大[2-3]。因此后續全身治療在整體全程治療過程中也尤為重要。新版《指南》在復發時間≤6 個月以內的其它推薦方案中，將“納武利尤單抗、帕博利珠單抗”兩類的循證依據從 3 類上調至 2A 類。近年來納武利尤單抗和帕博利珠單抗用藥的隨機臨床試驗循證醫學證據不斷增加。一項Ⅲ期臨床試驗 CheckMate331 報告[9]，共計 569 例二線治療隨訪患者中，與化療組相比，盡管納武利尤單抗的中位反應持續時間更長，納武利尤單抗的總體生存（overall survival，OS）時間沒有顯著改善［中位 OS：7.5 個月 vs. 8.4 個月，風險比（hazard ratio，HR）=0.86，95% 置信區間（confidence interval，CI）0.72～1.04，P=0.11］。但與化療組相比，納武利尤單抗的安全性可能更佳。另一項發表于 JTO 上的關于帕博利珠單抗作為二線復發或轉移小細胞肺癌治療療效分析的文章[10]指出，無論 PD-L1 表達情況如何，帕博利珠單抗在接受過兩種或多種既往治療的復發性或轉移性小細胞肺癌患者亞組中表現出持久的抗腫瘤活性，并且患者耐受性良好。
在復發時間長于 6 個月其它推薦方案中，《指南》新增包括“拓撲替康口服或靜脈輸注、紫杉醇、多西他賽、伊立替康、替莫唑胺、環磷酰胺/阿霉素/長春新堿、口服型依托泊苷、長春瑞濱、吉西他濱、納武利尤單抗和帕博利珠單抗”，以上均列為 2A 類證據。同時加入了“苯達莫司汀”，列為 2B 類證據。小細胞肺癌二線或二線后的系統治療效果遠不如一線治療，在這些藥物中，少有循證醫學證據區別各類二線方案的優劣，臨床運用選擇有時取決于藥物可及性與醫師的用藥習慣。在一項研究報告，拓撲替康單藥對比經典的“環磷酰胺+阿霉素+長春新堿（CAV）”三藥聯合方案療效類似[11]。單藥能達到三藥的效果難能可貴。免疫治療給后線治療同樣帶來一些可觀的進步，本指南也作了一些較為積極的推薦。同時我們也應該看到，雖然新版《指南》將納武利尤單抗、帕博利珠單抗推薦用于小細胞肺癌二線或二線后治療。但其循證醫學證據級別并不高，療效也差強人意[9-10]，并且在國內均未獲批小細胞肺癌適應證。
新版《指南》還對全身治療原則（SCL-E）這一部分的“注釋 d”進行了修訂：在復發期維持使用阿特珠單抗或者德瓦魯單抗?出現進展時，不再推薦繼續使用免疫檢查點抑制劑治療。而在舊版《指南》中認為在復發期維持使用阿特珠單抗或者德瓦魯單抗出現進展時，不推薦武利尤單抗和帕博利珠單抗以及初始治療方案。
2.4 放療原則
2.4.1 局限期小細胞肺癌
小細胞肺癌惡性程度高、易轉移。但是對放療、化療較敏感，所以無論是局限期還是廣泛期小細胞肺癌，這兩種治療模式應用都較為廣泛[2-3]。但是，對于局限期小細胞肺癌，最佳放療劑量和時間表一直沒有得到有效合理的統一。一項隨機Ⅱ期臨床研究[12]結果顯示，157 例招募患者中，類似的加速劑量“40～42 Gy 在 3 周內完成，每日 1 次（Qd）”與“45 Gy 在 3 周內完成，每日 2 次（Bid）”反應率相似（Qd：92% vs. Bid：88%，P=0.41），且更多 Bid 患者達到完全反應（Qd：13% vs. Bid：33%，P=0.003）。1 年無進展生存期（progress free survival，PFS）（Qd：45% vs. Bid：49%，P=0.61）或中位 PFS（Qd：10.2 個月 vs. Bid：11.4 個月，P=0.93）差異并無統計學意義。另外兩項隨機Ⅱ期臨床試驗，即歐洲 CONVERT 臨床試驗和 GALGB 30610/RT OG0538 臨床試驗的結果也并未證實“66 Gy/6.5 周，2 Gy Qd”或“70Gy/7 周，2 Gy Qd”的方案要優于傳統的“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案。但這些方案的 OS 和毒性相似。鑒于此，目前較為主流方案之一仍是“45 Gy 在 3 周內完成，每日 2 次（Bid）”。同時，根據歐洲 CONVERT 臨床試驗和 GALGB 30610/RT OG0538 臨床試驗的結果，新版《指南》對行每日 1 次的常規分割放療的劑量進行了部分修訂，總劑量推薦應該達到 66～70 Gy。
而在另外兩項隨機Ⅱ期臨床試驗中，結果顯示與“45 Gy/3 周，1.5 Gy Bid”方案相比，給予更高劑量加速放療方案“60～65 Gy/4～5 周，Qd/Bid”可能會延長 OS 或 PFS。其中一項[13]采用順鉑 75 mg/m2或卡鉑+依托泊苷 100 mg/m2治療后，隨機分組以接受 45 Gy Bid 共計 30 次或 60 Gy Bid 共計 40 次的胸部放療，隨后對主要終點（2 年總生存期）的分析顯示，60 Gy 劑量具有顯著的生存獲益：60 Gy 組 89 例患者中有 66 例［74.2%（95%CI 63.8～82.9）］2 年存活，而 45 Gy 組 81 例患者中僅有 39 例 ［48.1%（95%CI 36.9～59.5）］存活。此外，與 45 Gy 組相比，60 Gy 組的中位總生存期有顯著改善，且沒有增加毒性作用。另一項發表于 Int J Radiat Oncol Biol Phys 的多中心Ⅱ期臨床研究[14]指出，與每天兩次化療同步放療（Bid 45 Gy 總計 30 次）相比，中等大分割、每天 1 次化療同步放療（Qd 65 Gy 總計 26 次）顯示出改善的 PFS 和相似的毒性。其中 Bid 組的中位 PFS 為 13.4 個月（95%CI 10.8～16.0），而 Qd 組的中位 PFS 為 17.2 個月（95%CI 11.8～22.6，P=0.031），2 年 PFS 率分別為 28.4%（95%CI 18.2～38.6）和 42.3%（95%CI 31.1～53.5）。這些研究讓我們看到了更高劑量加速放療方案療效可觀的一面，但是由于存在著隨訪時間短等問題，仍需在Ⅲ期隨機試驗中進一步評估中等大分割 Qd 同步放化療方案以進行比較。
2.4.2 預防性顱內照射
對于首次治療反應良好的局限期小細胞肺癌患者，預防性顱內照射能降低腦轉移發生率以及提高 OS 率，舊版《指南》作為Ⅰ類推薦應用。對全身治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，預防性顱內照射也能降低腦轉移發生率[5]。針對預防性顱內照射可能帶來的神經認知功能障礙的副作用，除了考慮在放療期間和之后加入美金剛來減少腦轉移全腦放療（whole brain radiation therapy，WBRT）所帶來的神經認知損害之外，舊版《指南》建議“考慮使用術中核磁共振（intraoperative magnetic resonance imaging，IMRI）保留海馬的預防性顱內照射治療”。新版《指南》根據最新臨床報告修訂為“使用 IMRI 的海馬回避（hippocampal avoidance，HA）預防性顱內照射可能被認為是改善認知保留的一種潛在策略”。這是由于一項關于 HA-WBRT 和傳統 WBRT 對比的Ⅲ期隨機臨床試驗 NRG Oncology CC001 表明，HA-WBRT 改善了復合型組織學腦轉移患者認知保留和患者匯報結果。在這項臨床研究[15]中 HA-WBRT 加美金剛與 WBRT 加美金剛相比，認知失敗的風險顯著降低（調整后HR=0.74，95%CI 0.58～0.95，P=0.02）。這種差異體現在 4 個月時患者執行功能（23.3% vs. 40.4%，P=0.01）和在 6 個月時學習和記憶能力（11.5% vs. 24.7%，P=0.049）的惡化程度較少。在 OS、顱內 PFS 或毒性方面治療組同對照組沒有顯著差異。但是新版《指南》并未將其列為較高的證據級別，主要是考量到 HA- PCI 與傳統 PCI 數據相互矛盾：一項臨床試驗[16]報告認知沒有差異，而另一項臨床試驗[17]報告 HA-PCI 改善了認知保留。基于以上原因，一項關于 HA-PCI 與傳統 PCI 對比的更大規模隨機試驗 NRG CC0033 正在進行中。
2.4.3 腦轉移
腦轉移患者通常推薦使用全腦放療治療，不過部分腦轉移病灶較少的患者可以適當地使用立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SRT）/放射外科治療（sereotactic radiosurgery，SRS）。目前一項隨機臨床試驗 NRG CC009 正在比較這種情況下接受 SRS 與接受海馬回避的 WBRT 加美金剛對患者認知功能保留的優劣。
3 初始治療后療效評估與監測
3.1 完全緩解或部分緩解的小細胞肺癌輔助治療及評估
對于完全緩解或部分緩解的局限期小細胞肺癌，新版《指南》將預防性顱內照射從Ⅰ類證據下調為ⅡA 類證據。對于廣泛期小細胞肺癌，由“考慮預防性顱內照射或磁共振成像（MRI）腦監測”修訂為“監測腦部 MRI±考慮預防性顱內照射”。小細胞肺癌腦轉移發生率高，治療效果差，預防性腦放療早已成為局限期小細胞肺癌放化療后獲得較好緩解患者的推薦，它能降低顱內轉移的概率并提高患者生存率[2, 5]。新版《指南》將其推薦證據下調至ⅡA 類，主要考量在于接受根治性手術和系統化療的Ⅰ～ⅡA 期小細胞肺癌患者中，因為后期發生的腦部轉移概率較低（<10%），可能無法從預防性顱內照射中獲益[18]。在初始治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，是否需行預防性顱內照射尚存在爭議：EORTC 進行的一項隨機試驗顯示預防性顱內照射可以提高 OS 率[19]，但日本一項隨機臨床試驗的初步結果表明，腦部 MRI 確定的無癥狀腦轉移患者中，輔助預防性顱內照射的 OS 率并沒有顯著提高[20]。因此，新版《指南》推薦對于初始治療有效的廣泛期小細胞肺癌患者，在進行腦 MRI 監測的基礎上可以選擇進行預防性顱內照射。
3.2 監測
新版《指南》刪除了“在每次隨訪”這一表述。新增“監測性 CT”并刪除“胸/腹部 CT ”這一表述。至此初始治療后整體的監測內容為：（1）在完成初始治療后提供生存護理計劃；（2）病史及體格檢查，根據臨床需要行血液檢查；（3）監測性 CT；（4）腦部 MRI（首選）或增強 CT。第 1 年，每 3～4 個月 1 次；第 2 年，每 6 個月 1 次（無論是否接受預防性顱內照射）；（5）新的肺結節應按照可能是原發結節病灶進行初始檢查；（6）戒煙干預；（7）不推薦 PET/CT 作為常規隨訪的檢查。另外，在這一部分增加了“注釋 x”，補充說明：“大多數 NCCN 成員機構每 2～6 個月檢查 1 次胸部±腹部/骨盆 CT（在 1～2 年內更頻繁，之后頻率下降）”。
4 總結
新版《NCCN 小細胞肺癌臨床實踐指南》內容詳盡，更新的章節主要圍繞于病理學檢查原則、治療原則以及治療后期療效評估與監測，規范了病理評估、治療選擇和療效監測等內容，且注重嚴謹的表達和細節的調整，著重將小細胞肺癌診治和隨訪過程中的常見問題及應對方法路線詳細梳理，診療流程更加清晰，細節更加完善，有助于更科學有效地指導臨床實踐。然而，具體在臨床工作中仍需要臨床醫師根據實際情況，并同患者深入溝通后，進行綜合決策。對于目前尚存爭議的診療方案，還需等待更多高質量的循證醫學證據來進一步補充和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：簡政負責論文撰寫和論文設計；張亞杰、張家豪負責論文內容調整、修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。