引用本文： 劉倫旭, 王天佑, 張遜, 付向寧, 趙珩, 酈志軍, 閆玉生, 范峰. 圍手術期霧化吸入異丙托溴銨治療胸外科手術合并COPD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行、多中心研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(4): 417-423. doi: 10.7507/1007-4848.202109019 復制
手術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）是指術后發生的有臨床表現并對疾病進程產生負面影響的肺部異常，常見的包括術后肺炎、支氣管痙攣、肺水腫、肺不張、呼吸衰竭、肺栓塞等[1]。多數研究顯示，PPCs發生率位居所有術后并發癥之首。基于定義、納入考慮的PPCs嚴重程度以及患者存在的危險因素的不同，文獻報告的PPC發病率為2%～80%。PPCs的發生會導致患者住院時間延長，術后死亡率增加[2-4]。
PPCs的發生與多種危險因素有關，主要分為患者因素和手術因素，其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是PPCs重要的危險因素。研究[5]顯示，合并COPD的患者PPCs的發生風險和發生率顯著增加。基于最新的流行病學研究[6]，中國的COPD疾病負擔沉重，40歲以上人群的COPD患病率為13.6%，患病人數接近1億人。胸外科手術患者合并COPD的發生率更高，肺部手術后PPCs發生率隨著COPD患者氣流受限程度的加劇而提升[7]。既往日本的一項回顧性研究[8]顯示，對于合并COPD的原發性肺癌進行肺切除的患者，圍手術期吸入長效支氣管擴張劑，可以降低PPCs的發生率。目前尚無針對肺部手術合并COPD患者探索有效的改善術前肺功能和降低PPCs發生率干預措施的前瞻性、干預性、隨機對照研究。
與口服和靜脈給藥等方式相比，吸入療法直接作用于肺部，具有起效迅速、療效佳、安全性好的優勢，具有全身用藥不可替代的臨床地位。COPD患者平均年齡較其它疾病患者更大，對于不同吸入裝置操作錯誤率高。對于住院患者，霧化是吸入治療的主要方法[9]。異丙托溴銨作為短效支氣管擴張劑，適用于針對與COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣的維持治療。本研究旨在評估圍手術期霧化吸入異丙托溴銨對合并COPD進行肺部切除手術患者的術前肺功能、PPCs發生率及安全性的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究于2013年11月18日—2015年8月12日期間實施，由天津市胸科醫院牽頭，共計納入10個中心的患者。在試驗實施過程中，為了促進患者招募，對方案進行了一次修訂，修改了主要入選標準，擴大了年齡范圍，刪除了“吸煙史≥10包-年”，增加了肺段切除術，修訂后的方案獲得獨立倫理委員會（independent ethics committee，IEC）批準后實施。具體試驗方法已于2014年發表[10]。
1.2 試驗人群
本試驗共計篩選217例患者，其中25例不符合納入/排除標準，192例患者按照1∶1隨機分配至異丙托溴銨500 μg治療組或安慰劑生理鹽水4 mL組（每組96例）。納入標準：（1）年齡40～80歲。（2）經肺功能檢測確診為COPD：① 篩選期訪視（訪視1）使用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEVl）占用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的百分比<70%；② 訪視1前4周內未發生COPD急性加重。（3）擇期接受全身麻醉下肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術。排除標準：（1）伴有除COPD外的其它重要疾病；（2）伴哮喘、變應性鼻炎病史或血液嗜酸性粒細胞計數≥0.6×109/L和危及生命的肺阻塞；（3）需接受支氣管舒張劑維持治療（包括抗膽堿能藥物、β受體激動劑、茶堿）。
1.3 試驗設計
此項研究為前瞻性、隨機、雙盲（第三方開盲）、安慰劑對照、平行分組、多中心的臨床試驗，比較了異丙托溴銨500 μg和安慰劑每日霧化吸入治療（每日給藥4次）應用于接受全身麻醉下擇期肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術的COPD患者的效果，給藥日包括術前3 d、手術當天和術后7 d。根據患者基線期急性支氣管擴張劑反應性和年齡進行隨機化分層。
1.4 療效和安全性評估
本研究的主要終點指標是手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的FEV1較基線期使用支氣管擴張劑前的FEV1的改變。次要終點包括：（1）手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的FVC較基線期使用支氣管擴張劑前的 FVC 的改變；手術后 3 周之內發生的主要PPCs（包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭）；手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的血氣分析結果較使用支氣管擴張劑前的基線期血氣分析結果的改變：動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）、血氧飽和度（haemoglobin saturation，SaO2）和動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）。
術后肺炎診斷標準：胸部X線片或胸部CT檢查示持續的肺部浸潤，白細胞計數>10×109/L，發熱（口腔溫度>38.3°C）。
術后肺不張診斷標準：胸部X線片或胸部CT檢查示一個或數個肺葉發生肺不張。所有患者均在基線期接受一次胸部X線片檢查。影像學檢查應在第2、4、8手術日完成。
術后急性呼吸衰竭定義：在呼吸空氣的情況下，PaO2<60 mm Hg（和/或PaCO2>50 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），或存在其它經研究者判定的呼吸衰竭證據（如術后機械通氣時間>12 h、為輔助通氣再次行氣管插管等）。
血氣分析在訪視1、3、5實施。訪視1時，血氣分析在吸入400 μg沙丁胺醇氣霧劑之前實施。訪視3、5時，血氣分析在研究藥物霧化吸入之后的1～2 h實施。
此項試驗的安全性終點是每次訪視期間發生的所有不良事件（adverse event，AE）。
1.5 樣本量計算和統計學分析
樣本量的確定：參考既往霧化吸入異丙托溴銨治療COPD患者的研究結果[11]，假設異丙托溴銨治療組和安慰劑水組患者在第3治療日霧化吸入治療后較基線期使用支氣管舒張劑前FEVl的差異為150 mL，而兩個治療組的標準差均為300 mL。基于上述假設，需入組172例患者才能使此項試驗在雙側一類錯誤α=0.05的條件下具備90%的統計學效力。使用nQuery Advisor 6.01軟件估算樣本量，考慮脫落率可能為10%，所需總樣本量應為192例。
統計學分析：療效分析遵循意向治療原則，按照隨機化分組對患者進行分析。針對接受了錯誤的藥物治療的患者，按照患者在最初隨機化時分配的藥物分組進行分析。安全性分析針對治療集，并按照患者實際接受的治療對其進行分析。兩組在第3治療日霧化吸入治療后的FEVl較基線期使用支氣管舒張劑前的FEVl的改變將通過協方差分析（ANCOVA）進行比較，基線期急性支氣管舒張劑反應性和年齡這兩個分層因素被作為協變量。主要分析基于全分析集進行，分析方法是ANCOVA，符合方案集被用作主要分析的敏感性分析。在第3治療日霧化吸入治療后FVC和血氣分析結果較基線期使用支氣管舒張劑前的結果改變采用與主要終點相同的統計學方法進行分析。Mantel?Haenszel檢驗方法對兩個治療組中所發生的主要PPCs的患者人數差異進行比較，主要術后并發癥包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭。使用頻數表總結并發癥事件。對事件持續時間進行描述性分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查與臨床試驗注冊
研究在獲得機構審核委員會（institutional review board，IRB）和IEC審核和批準之后啟動 （批準號：BJFH-EC/2013-034）。試驗實施遵循方案和赫爾辛基宣言中明確的原則和參照國際人用藥品注冊技術協調會的臨床試驗質量管理規范。在患者參加試驗之前已獲得每位患者的書面知情同意書。
此研究在clinicaltrials.gov注冊，注冊號為NCT01943552。
2 結果
共192例患者被隨機（1∶1）分配至異丙托溴銨組和安慰劑組，每組各有1例未接受藥物治療。其中，1例患者被分配到安慰劑組但接受了霧化吸入異丙托溴銨的治療。最終，96例患者接受了霧化吸入異丙托溴銨的治療，94例患者接受安慰劑治療。CONSORT流程圖見圖1。
圖1
CONSORT流程圖
異丙托溴銨組和安慰劑組患者基本臨床資料大體相當；見表1。
表1
兩組患者臨床資料比較［例（%）/
］
異丙托溴銨組FEV1改變的校正均值高于安慰劑組［（169.90±29.07）mL vs.（15.00±29.35）mL］，校正差異為（154.9±32.32）mL，P<0.0001；見表2。
表2
手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后FEV1較基線期使用支氣管擴張劑前FEV1的改變 （mL，
）
在異丙托溴銨組共計77例患者完成胸外科手術，安慰劑組78例患者完成胸外科手術。手術后3周之內發生的主要PPCs包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭。安慰劑組與異丙托溴銨組的主要PPCs發生率差異無統計學意義（10.4% vs. 17.9%，P>0.05），但異丙托溴銨組術后肺炎的發生率低于安慰劑組，且差異有統計學意義（2.6% vs. 14.1%，P<0.05）；見表3。
表3
兩組患者手術后3周之內肺部并發癥比較［例（%）］
此外，異丙托溴銨組手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后的FVC、PaO2、SaO2和PaCO2較基線期使用支氣管擴張劑前的改變校正后均值在數值上高于安慰劑組，但兩組間差異無統計學意義；見表4。
表4
手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后的FVC和血氣分析結果較基線期使用支氣管擴張劑前的FVC和血氣分析結果改變的校正后均值 （
）
總體而言，異丙托溴銨組和安慰劑組發生負性事件的患者比例基本平衡，研究者定義的藥物相關負性事件的患者例數均為0；見表5。
表5
兩組患者負性事件比較［例（%）］
3 討論
外科手術總量逐年增加，對于術后并發癥的管理是進一步提高外科管理水平的重要一環。多項大樣本數據顯示術后PPCs率居所有術后并發癥之首，PPCs延長患者住院時間和增加術后死亡率[2-3]。我們首次通過隨機、雙盲、安慰劑對照研究，提示圍手術期霧化吸入異丙托溴銨可以顯著改善胸外科合并COPD患者的術前肺功能和降低術后肺炎的發生率。
PPCs是多要素共同導致的臨床結局，目前發現的危險要素主要涉及手術前、手術中和手術后，包括患者、麻醉、術式等不同階段不同來源的要素[12]。COPD是世界范圍內導致死亡的第3位因素，其中90%的死亡都發生在中低收入國家。COPD是可防可治的常見病，以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特點，常與有毒顆粒或氣體的顯著暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關，也受宿主異常肺發育的影響。COPD作為一個公共衛生的主要挑戰，也是一個可以預防并治療的疾病[13]。基于中國最新的流行病學數據，40歲以上人群的COPD患病率為13.6%，患病人數接近1億人[6]。國外的一項基于468 795例外科患者的前瞻性研究顯示，COPD的發生率為4.82%，合并COPD的患者有更高的PPCs的發生率和更長的住院時間[5]。且韓國的前瞻性隊列研究[7]也發現，肺部手術的PPCs發生率隨著COPD患者的氣流受限程度增加而升高。因此關注胸外科進行肺部手術且合并COPD患者的預后是極其重要的。
異丙托溴銨作為短效的抗膽堿能藥物，可阻止乙酰膽堿作用于支氣管平滑肌毒蕈堿受體（M3受體），抑制細胞內環鳥苷酸和Ca2+ 濃度的增高，從而抑制平滑肌收縮并且減少黏膜下腺體的黏液分泌，被批準用于COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣的維持治療。在一項為期85～90 d的對照試驗中，在伴有與COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣患者中，異丙托溴銨顯著改善了患者肺功能（FEV1和FEV25%～75%增幅至少達15%），上述改善在給藥后15 min之內出現，在1～2 h之內達到峰值水平，并在大多數患者中持續了4～6 h[14]。COPD患者平均年齡較其它疾病患者更大，對于不同吸入裝置操作錯誤率高。對于住院患者，霧化是吸入治療的主要方法，氧氣驅動的霧化吸入治療期間，患者可以同時得到氧療，且可進行較大藥量的治療 [9]。本研究即在胸外科全身麻醉下擇期肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術的COPD患者中發現，與安慰劑相比，術前3 d霧化吸入異丙托溴銨，即可顯著改善患者術前肺功能［（169.90±29.07）mL vs.（15.0±29.35）mL，P<0.05］。
本研究的次要終點PPCs主要包括術后肺炎、術后肺不張和術后急性呼吸衰竭。和安慰劑相比，圍手術期霧化吸入異丙托溴銨并未顯著降低PPCs的發生率。在不同類型PPCs的分析中，圍手術期霧化吸入可以顯著降低術后肺炎的發生率。其可能的作用機制和異丙托溴銨的作用相關，一方面異丙托溴銨可以通過舒張支氣管平滑肌，改善患者的通氣功能，另外一方面，異丙托溴銨可以減少黏液的分泌[11]，從而顯著降低了術后肺炎的發生率。在一項日本的回顧性研究[8]中，對于原發性肺癌進行肺切除的患者，合并COPD的患者術后肺炎的發生率顯著高于沒有合并COPD的患者；在108例合并COPD的患者中，有31%的患者在圍手術期使用了LAMA/LABA方案的藥物治療，且顯著降低了術后肺漏氣和肺炎的發生率。這提示對于合并COPD的肺部手術患者，圍手術期使用支氣管擴張劑，可以降低PPCs的發生率。和通過吸入裝置的吸入治療相比，霧化吸入對吸氣流速和手口協調無要求，同時亦具有一定濕化稀釋氣道分泌物的作用，是更適合肺部手術術后患者的給藥方式[15]。在安全性方面，兩組出現任何AE的患者數是均衡的。兩組由研究者定義的和藥物相關的AE數均為0。
本研究的局限性：PPCs是外科最為關注的臨床結局，但在本研究中，PPCs只是作為一個次要終點進行的探索性分析，這樣可能會導致樣本量估計不足，而不能觀察到足夠數量的PPCs事件數。其次PPCs是一個多要素導致的臨床結局，如麻醉時間、手術方式和術后患者康復方式等，在本研究中，未對這些關鍵混雜要素進行數據的收集和進一步分析。
本研究首次在胸外科合并COPD并進行肺部切除手術的患者中發現，圍手術期霧化吸入異丙托溴銨，可以顯著改善患者術前肺功能，顯著降低術后肺炎發生率，且安全性良好。為胸外科合并COPD患者的圍手術期氣道管理提供了新證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：張遜設計、組織研究，修改論文；劉倫旭設計、執行研究，收集數據，撰寫論文；王天佑參與設計、執行研究，收集數據；付向寧收集、分析數據；趙珩收集、分析數據；酈志軍執行研究，收集數據；閆玉生執行研究，收集數據；范峰收集數據并進行統計學分析。
致謝：感謝王建軍主任（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科）、陳剛主任（廣東省人民醫院胸外科）、戎鐵華主任（中山大學腫瘤醫院胸外科）在臨床研究設計和執行中的貢獻；勃林格殷格翰（中國）投資有限公司提供了研究經費和文章撰寫相關支持。
手術后肺部并發癥（postoperative pulmonary complications，PPCs）是指術后發生的有臨床表現并對疾病進程產生負面影響的肺部異常，常見的包括術后肺炎、支氣管痙攣、肺水腫、肺不張、呼吸衰竭、肺栓塞等[1]。多數研究顯示，PPCs發生率位居所有術后并發癥之首。基于定義、納入考慮的PPCs嚴重程度以及患者存在的危險因素的不同，文獻報告的PPC發病率為2%～80%。PPCs的發生會導致患者住院時間延長，術后死亡率增加[2-4]。
PPCs的發生與多種危險因素有關，主要分為患者因素和手術因素，其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是PPCs重要的危險因素。研究[5]顯示，合并COPD的患者PPCs的發生風險和發生率顯著增加。基于最新的流行病學研究[6]，中國的COPD疾病負擔沉重，40歲以上人群的COPD患病率為13.6%，患病人數接近1億人。胸外科手術患者合并COPD的發生率更高，肺部手術后PPCs發生率隨著COPD患者氣流受限程度的加劇而提升[7]。既往日本的一項回顧性研究[8]顯示，對于合并COPD的原發性肺癌進行肺切除的患者，圍手術期吸入長效支氣管擴張劑，可以降低PPCs的發生率。目前尚無針對肺部手術合并COPD患者探索有效的改善術前肺功能和降低PPCs發生率干預措施的前瞻性、干預性、隨機對照研究。
與口服和靜脈給藥等方式相比，吸入療法直接作用于肺部，具有起效迅速、療效佳、安全性好的優勢，具有全身用藥不可替代的臨床地位。COPD患者平均年齡較其它疾病患者更大，對于不同吸入裝置操作錯誤率高。對于住院患者，霧化是吸入治療的主要方法[9]。異丙托溴銨作為短效支氣管擴張劑，適用于針對與COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣的維持治療。本研究旨在評估圍手術期霧化吸入異丙托溴銨對合并COPD進行肺部切除手術患者的術前肺功能、PPCs發生率及安全性的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究于2013年11月18日—2015年8月12日期間實施，由天津市胸科醫院牽頭，共計納入10個中心的患者。在試驗實施過程中，為了促進患者招募，對方案進行了一次修訂，修改了主要入選標準，擴大了年齡范圍，刪除了“吸煙史≥10包-年”，增加了肺段切除術，修訂后的方案獲得獨立倫理委員會（independent ethics committee，IEC）批準后實施。具體試驗方法已于2014年發表[10]。
1.2 試驗人群
本試驗共計篩選217例患者，其中25例不符合納入/排除標準，192例患者按照1∶1隨機分配至異丙托溴銨500 μg治療組或安慰劑生理鹽水4 mL組（每組96例）。納入標準：（1）年齡40～80歲。（2）經肺功能檢測確診為COPD：① 篩選期訪視（訪視1）使用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEVl）占用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的百分比<70%；② 訪視1前4周內未發生COPD急性加重。（3）擇期接受全身麻醉下肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術。排除標準：（1）伴有除COPD外的其它重要疾病；（2）伴哮喘、變應性鼻炎病史或血液嗜酸性粒細胞計數≥0.6×109/L和危及生命的肺阻塞；（3）需接受支氣管舒張劑維持治療（包括抗膽堿能藥物、β受體激動劑、茶堿）。
1.3 試驗設計
此項研究為前瞻性、隨機、雙盲（第三方開盲）、安慰劑對照、平行分組、多中心的臨床試驗，比較了異丙托溴銨500 μg和安慰劑每日霧化吸入治療（每日給藥4次）應用于接受全身麻醉下擇期肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術的COPD患者的效果，給藥日包括術前3 d、手術當天和術后7 d。根據患者基線期急性支氣管擴張劑反應性和年齡進行隨機化分層。
1.4 療效和安全性評估
本研究的主要終點指標是手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的FEV1較基線期使用支氣管擴張劑前的FEV1的改變。次要終點包括：（1）手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的FVC較基線期使用支氣管擴張劑前的 FVC 的改變；手術后 3 周之內發生的主要PPCs（包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭）；手術前 1 d（第 3 治療日）霧化吸入治療后的血氣分析結果較使用支氣管擴張劑前的基線期血氣分析結果的改變：動脈血氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）、血氧飽和度（haemoglobin saturation，SaO2）和動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）。
術后肺炎診斷標準：胸部X線片或胸部CT檢查示持續的肺部浸潤，白細胞計數>10×109/L，發熱（口腔溫度>38.3°C）。
術后肺不張診斷標準：胸部X線片或胸部CT檢查示一個或數個肺葉發生肺不張。所有患者均在基線期接受一次胸部X線片檢查。影像學檢查應在第2、4、8手術日完成。
術后急性呼吸衰竭定義：在呼吸空氣的情況下，PaO2<60 mm Hg（和/或PaCO2>50 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa），或存在其它經研究者判定的呼吸衰竭證據（如術后機械通氣時間>12 h、為輔助通氣再次行氣管插管等）。
血氣分析在訪視1、3、5實施。訪視1時，血氣分析在吸入400 μg沙丁胺醇氣霧劑之前實施。訪視3、5時，血氣分析在研究藥物霧化吸入之后的1～2 h實施。
此項試驗的安全性終點是每次訪視期間發生的所有不良事件（adverse event，AE）。
1.5 樣本量計算和統計學分析
樣本量的確定：參考既往霧化吸入異丙托溴銨治療COPD患者的研究結果[11]，假設異丙托溴銨治療組和安慰劑水組患者在第3治療日霧化吸入治療后較基線期使用支氣管舒張劑前FEVl的差異為150 mL，而兩個治療組的標準差均為300 mL。基于上述假設，需入組172例患者才能使此項試驗在雙側一類錯誤α=0.05的條件下具備90%的統計學效力。使用nQuery Advisor 6.01軟件估算樣本量，考慮脫落率可能為10%，所需總樣本量應為192例。
統計學分析：療效分析遵循意向治療原則，按照隨機化分組對患者進行分析。針對接受了錯誤的藥物治療的患者，按照患者在最初隨機化時分配的藥物分組進行分析。安全性分析針對治療集，并按照患者實際接受的治療對其進行分析。兩組在第3治療日霧化吸入治療后的FEVl較基線期使用支氣管舒張劑前的FEVl的改變將通過協方差分析（ANCOVA）進行比較，基線期急性支氣管舒張劑反應性和年齡這兩個分層因素被作為協變量。主要分析基于全分析集進行，分析方法是ANCOVA，符合方案集被用作主要分析的敏感性分析。在第3治療日霧化吸入治療后FVC和血氣分析結果較基線期使用支氣管舒張劑前的結果改變采用與主要終點相同的統計學方法進行分析。Mantel?Haenszel檢驗方法對兩個治療組中所發生的主要PPCs的患者人數差異進行比較，主要術后并發癥包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭。使用頻數表總結并發癥事件。對事件持續時間進行描述性分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查與臨床試驗注冊
研究在獲得機構審核委員會（institutional review board，IRB）和IEC審核和批準之后啟動 （批準號：BJFH-EC/2013-034）。試驗實施遵循方案和赫爾辛基宣言中明確的原則和參照國際人用藥品注冊技術協調會的臨床試驗質量管理規范。在患者參加試驗之前已獲得每位患者的書面知情同意書。
此研究在clinicaltrials.gov注冊，注冊號為NCT01943552。
2 結果
共192例患者被隨機（1∶1）分配至異丙托溴銨組和安慰劑組，每組各有1例未接受藥物治療。其中，1例患者被分配到安慰劑組但接受了霧化吸入異丙托溴銨的治療。最終，96例患者接受了霧化吸入異丙托溴銨的治療，94例患者接受安慰劑治療。CONSORT流程圖見圖1。
圖1
CONSORT流程圖
異丙托溴銨組和安慰劑組患者基本臨床資料大體相當；見表1。
表1
兩組患者臨床資料比較［例（%）/］
異丙托溴銨組FEV1改變的校正均值高于安慰劑組［（169.90±29.07）mL vs.（15.00±29.35）mL］，校正差異為（154.9±32.32）mL，P<0.0001；見表2。
表2
手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后FEV1較基線期使用支氣管擴張劑前FEV1的改變 （mL，）
在異丙托溴銨組共計77例患者完成胸外科手術，安慰劑組78例患者完成胸外科手術。手術后3周之內發生的主要PPCs包括肺炎、肺不張和急性呼吸衰竭。安慰劑組與異丙托溴銨組的主要PPCs發生率差異無統計學意義（10.4% vs. 17.9%，P>0.05），但異丙托溴銨組術后肺炎的發生率低于安慰劑組，且差異有統計學意義（2.6% vs. 14.1%，P<0.05）；見表3。
表3
兩組患者手術后3周之內肺部并發癥比較［例（%）］
此外，異丙托溴銨組手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后的FVC、PaO2、SaO2和PaCO2較基線期使用支氣管擴張劑前的改變校正后均值在數值上高于安慰劑組，但兩組間差異無統計學意義；見表4。
表4
手術前1 d（第3治療日）霧化吸入治療后的FVC和血氣分析結果較基線期使用支氣管擴張劑前的FVC和血氣分析結果改變的校正后均值 （）
總體而言，異丙托溴銨組和安慰劑組發生負性事件的患者比例基本平衡，研究者定義的藥物相關負性事件的患者例數均為0；見表5。
表5
兩組患者負性事件比較［例（%）］
3 討論
外科手術總量逐年增加，對于術后并發癥的管理是進一步提高外科管理水平的重要一環。多項大樣本數據顯示術后PPCs率居所有術后并發癥之首，PPCs延長患者住院時間和增加術后死亡率[2-3]。我們首次通過隨機、雙盲、安慰劑對照研究，提示圍手術期霧化吸入異丙托溴銨可以顯著改善胸外科合并COPD患者的術前肺功能和降低術后肺炎的發生率。
PPCs是多要素共同導致的臨床結局，目前發現的危險要素主要涉及手術前、手術中和手術后，包括患者、麻醉、術式等不同階段不同來源的要素[12]。COPD是世界范圍內導致死亡的第3位因素，其中90%的死亡都發生在中低收入國家。COPD是可防可治的常見病，以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特點，常與有毒顆粒或氣體的顯著暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關，也受宿主異常肺發育的影響。COPD作為一個公共衛生的主要挑戰，也是一個可以預防并治療的疾病[13]。基于中國最新的流行病學數據，40歲以上人群的COPD患病率為13.6%，患病人數接近1億人[6]。國外的一項基于468 795例外科患者的前瞻性研究顯示，COPD的發生率為4.82%，合并COPD的患者有更高的PPCs的發生率和更長的住院時間[5]。且韓國的前瞻性隊列研究[7]也發現，肺部手術的PPCs發生率隨著COPD患者的氣流受限程度增加而升高。因此關注胸外科進行肺部手術且合并COPD患者的預后是極其重要的。
異丙托溴銨作為短效的抗膽堿能藥物，可阻止乙酰膽堿作用于支氣管平滑肌毒蕈堿受體（M3受體），抑制細胞內環鳥苷酸和Ca2+ 濃度的增高，從而抑制平滑肌收縮并且減少黏膜下腺體的黏液分泌，被批準用于COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣的維持治療。在一項為期85～90 d的對照試驗中，在伴有與COPD（包括慢性支氣管炎和肺氣腫）有關的支氣管痙攣患者中，異丙托溴銨顯著改善了患者肺功能（FEV1和FEV25%～75%增幅至少達15%），上述改善在給藥后15 min之內出現，在1～2 h之內達到峰值水平，并在大多數患者中持續了4～6 h[14]。COPD患者平均年齡較其它疾病患者更大，對于不同吸入裝置操作錯誤率高。對于住院患者，霧化是吸入治療的主要方法，氧氣驅動的霧化吸入治療期間，患者可以同時得到氧療，且可進行較大藥量的治療 [9]。本研究即在胸外科全身麻醉下擇期肺葉切除術或右肺雙葉切除術或肺段切除術的COPD患者中發現，與安慰劑相比，術前3 d霧化吸入異丙托溴銨，即可顯著改善患者術前肺功能［（169.90±29.07）mL vs.（15.0±29.35）mL，P<0.05］。
本研究的次要終點PPCs主要包括術后肺炎、術后肺不張和術后急性呼吸衰竭。和安慰劑相比，圍手術期霧化吸入異丙托溴銨并未顯著降低PPCs的發生率。在不同類型PPCs的分析中，圍手術期霧化吸入可以顯著降低術后肺炎的發生率。其可能的作用機制和異丙托溴銨的作用相關，一方面異丙托溴銨可以通過舒張支氣管平滑肌，改善患者的通氣功能，另外一方面，異丙托溴銨可以減少黏液的分泌[11]，從而顯著降低了術后肺炎的發生率。在一項日本的回顧性研究[8]中，對于原發性肺癌進行肺切除的患者，合并COPD的患者術后肺炎的發生率顯著高于沒有合并COPD的患者；在108例合并COPD的患者中，有31%的患者在圍手術期使用了LAMA/LABA方案的藥物治療，且顯著降低了術后肺漏氣和肺炎的發生率。這提示對于合并COPD的肺部手術患者，圍手術期使用支氣管擴張劑，可以降低PPCs的發生率。和通過吸入裝置的吸入治療相比，霧化吸入對吸氣流速和手口協調無要求，同時亦具有一定濕化稀釋氣道分泌物的作用，是更適合肺部手術術后患者的給藥方式[15]。在安全性方面，兩組出現任何AE的患者數是均衡的。兩組由研究者定義的和藥物相關的AE數均為0。
本研究的局限性：PPCs是外科最為關注的臨床結局，但在本研究中，PPCs只是作為一個次要終點進行的探索性分析，這樣可能會導致樣本量估計不足，而不能觀察到足夠數量的PPCs事件數。其次PPCs是一個多要素導致的臨床結局，如麻醉時間、手術方式和術后患者康復方式等，在本研究中，未對這些關鍵混雜要素進行數據的收集和進一步分析。
本研究首次在胸外科合并COPD并進行肺部切除手術的患者中發現，圍手術期霧化吸入異丙托溴銨，可以顯著改善患者術前肺功能，顯著降低術后肺炎發生率，且安全性良好。為胸外科合并COPD患者的圍手術期氣道管理提供了新證據。
利益沖突：無。
作者貢獻：張遜設計、組織研究，修改論文；劉倫旭設計、執行研究，收集數據，撰寫論文；王天佑參與設計、執行研究，收集數據；付向寧收集、分析數據；趙珩收集、分析數據；酈志軍執行研究，收集數據；閆玉生執行研究，收集數據；范峰收集數據并進行統計學分析。
致謝：感謝王建軍主任（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科）、陳剛主任（廣東省人民醫院胸外科）、戎鐵華主任（中山大學腫瘤醫院胸外科）在臨床研究設計和執行中的貢獻；勃林格殷格翰（中國）投資有限公司提供了研究經費和文章撰寫相關支持。
