隨著胸部低劑量 CT 的普及，磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）的檢出率逐年升高。影像學表現為 GGO 的肺部病變病理上可能是良性病變，但持續存在的 GGO 多提示早期肺癌。GGO 型肺癌和傳統肺癌不同，常見于年輕、女性和不吸煙人群，具有惰性生長的特點，外科處理窗口期長，GGO 是部分傳統肺癌的早期表現。GGO 型肺癌目前在篩查、病理、手術及術后隨訪等方面缺乏共識，本文綜述了 GGO 型肺癌的個體化全程管理策略。GGO 型肺癌的篩查應該遵循“低齡、低頻”的策略。原位腺癌、微浸潤腺癌、貼壁亞型和非貼壁亞型肺腺癌在影像學上均能表現為 GGO。GGO 型肺癌的手術治療需遵循以下策略：避免將良性病變當惡性腫瘤治療，避免將早期腫瘤當進展期腫瘤治療，避免將惰性腫瘤當快速進展腫瘤治療，可選擇不影響人生軌跡和職業生涯的時機進行手術。GGO 型肺癌患者術前不需行氣管鏡和骨掃描檢查。對于部分 GGO 型肺腺癌，亞肺葉切除便能達到根治效果，且無需進行縱隔淋巴結清掃。術中冰凍病理檢查能夠指導 GGO 型肺癌的手術方式。鑒于 GGO 型肺癌具有良好的預后，這部分患者可以采取更加寬松的術后隨訪策略。
引用本文： 傅方求, 馬相宜, 張揚, 陳海泉. 磨玻璃結節型肺癌患者的個體化全程管理策略. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(1): 1-10. doi: 10.7507/1007-4848.202109009 復制
近年來，隨著胸部低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）的應用，肺癌篩查的普及率逐年上升。在中國，LDCT 具有價格低、可及性強等特點，傳統的高齡、吸煙等“肺癌高危人群”和不具備以上高危因素的普通人群都可接受 LDCT 肺癌篩查。其中，一類 CT 表現為磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）的病變被發現，引起了廣泛關注。在西方人群中，NELSON 篩查研究[1]發現 GGO 存在于 3.3% 的參與者中。在亞洲人群中，一項韓國的篩查研究[2]表明 2.7% 的參與者存在 GGO 病變。雖然 GGO 是一種非特異的影像學特征，但是持續存在的 GGO 往往提示早期肺癌。一項中國的研究[3]發現，接受 LDCT 肺癌篩查的人群中，2.0% 患有 GGO 型肺腺癌。GGO 型肺癌是一類“惰性”的肺部惡性腫瘤[4-6]，外科處理的窗口期較長，是部分傳統肺癌的早期表現。其診治方法有別于傳統肺癌。本綜述總結了 GGO 的影像學定義及分類、病理學、自然病程，并探討 GGO 型肺癌的篩查策略、手術指征及術后隨訪，提出一套 GGO 型肺癌的個體化全程管理策略，為 GGO 型肺癌的規范化診治提供依據。
1 磨玻璃結節的定義及分類
1989 年，Gamsu 等[7]首次報道在肺部高分辨率 CT 上表現為磨玻璃密度增高影的病變，提示肺部處于炎癥活動期。1993 年，Remy-Jardin 等[8]首次系統地定義了 GGO，其必須符合以下 4 個標準：（1）密度增高的磨玻璃影；（2）沒有遮擋住其下的肺血管和肺支氣管；（3）必須為高分辨率 CT 的影像學結果；（4）有較寬的窗寬設置（窗寬：1 500～2 000 Hu，窗位：500～700 Hu）。早期研究一直認為 GGO 是肺部炎癥的一種影像學表現，直到 1996 年才有學者提出，GGO 也可能為早期肺腺癌[9-10]。根據 Fleischner 學會的定義，GGO 是一種表現為磨玻璃密度增高影且同時能夠顯現出其下肺血管和肺支氣管影的影像學特征[11]。
目前，通常根據 CT 肺窗上是否存在實性成分，將 GGO 分為純 GGO（pure GGO，pGGO）和混合 GGO（mixed GGO，mGGO）。僅有 GGO 成分而沒有實性成分的肺結節被定義為純 GGO，而同時含有 GGO 成分和實性成分的為混合 GGO[12-15]。根據 CT 縱隔窗上是否可見上述實性成分，可進一步將混合 GGO 分為異質性 GGO（heterogeneous GGO，hGGO）和“真”混合 GGO[16-17]。縱隔窗上實性成分不可見的稱為異質性 GGO；在縱隔窗上可見實性成分的稱為“真”混合 GGO。
2 磨玻璃結節的病理學
GGO 是一種非特異的影像學表現，病理上可對應多種病變，例如局灶纖維化、出血、炎癥等良性病變以及包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）在內的惡性病變。在臨床工作中，應提高 GGO 型病變的診斷準確率，盡量避免對表現為 GGO 的良性病變進行手術。然而，如何能有效地辨別 GGO 的良惡性，是胸外科醫師所面臨的挑戰。
GGO 型肺癌均為肺腺癌。Engeler 等[18]認為影像學上表現為 GGO 的區域，其本質是保留完整肺泡結構的肺泡壁增厚。因此，理論上影像學中的 GGO 成分應該對應病理學中肺腺癌貼壁生長（lepidic growth pattern）的成分。然而，有時情況并非如此。Aokage 等[19]通過對 453 例含有 GGO 成分的臨床Ⅰ期肺腺癌患者及其腺癌亞型進行研究發現，約 40% 的患者病理結果為非貼壁亞型為主的肺腺癌。Fu 等[15]報道，在表現為純 GGO 的浸潤性肺腺癌中，55% 為貼壁亞型為主的肺腺癌，45% 為非貼壁亞型為主的肺腺癌。因此，非貼壁為主的肺腺癌在影像學上也能夠表現為純 GGO[20]。
浸潤性肺腺癌的預后顯著差于原位腺癌和微浸潤腺癌，所以有些研究探索了 GGO 型肺癌病理浸潤程度的預測因素。在表現為純 GGO 的肺腺癌中，16%～27% 經病理證實為浸潤性腺癌[21-23]。鑒于實性結節中浸潤性肺腺癌的比例遠大于純 GGO，有些研究者[21, 24]認為在純 GGO 中，代表結節密度的 CT 值可能與病理浸潤程度相關。但 Fu 等[25]納入了 432 例純 GGO 肺腺癌患者，發現 CT 值與病理浸潤程度無關，與其相關的影像學特征僅有結節的大小。
3 磨玻璃結節的自然病程及其隨訪策略
NELSON 研究[1]表明，大約 63% 的 GGO 經過 3 個月的隨訪后消失；在 ELCAP 研究中，66% 的純 GGO 和 37% 的混合 GGO 最終被證實為良性[26]。病理上認為，隨訪過程中縮小或消失的 GGO 為炎癥或者良性結節（圖1）。因此，對于新發的 GGO 病灶，不建議馬上進行外科干預，而必須進行一段時間的隨訪，以確定其是否持續存在。
圖1
磨玻璃結節（GGO）的自然病程
部分 GGO 在隨訪過程中進展，可表現為結節增大，也可表現為實性成分增加（圖1）。Kakinuma 等[16]發表的一項多中心前瞻性研究表明，<1 cm 的純 GGO 在 5 年內增大的概率為 11%，>1 cm 的純 GGO 則為 54%；而<1 cm 的混合 GGO 在 5 年內增大的概率為 30%，>1 cm 的混合 GGO 則為 87%。另一項針對<5 mm 純 GGO 的研究[27]表明，在平均 5 年的隨訪時間中，約 10% 的患者出現了 GGO 的進展。對于穩定存在 5 年沒有出現進展的 GGO 中，研究者又持續隨訪了 5 年，結果顯示其增長比例為 13%[28]。de Margerie-Mellon 等[29]分析了來自 74 個 GGO 的 339 個時間點數據，結果表明，GGO 的體積增長遵循指數模型。研究[16, 30]表明，初始結節大小、男性、吸煙史、年齡和既往肺癌病史均是 GGO 增長的預測因素。有學者認為，可以通過建立 GGO 增長的預測模型指導臨床實踐，但是目前臨床上仍無可靠的方法對 GGO 的進展進行預測。
持續存在的 GGO 往往預示著惡性病變。Cho 等[31]對 39 例沒有出現進展但持續存在的純 GGO 患者進行手術，結果發現 1 例為浸潤性腺癌，1 例為微浸潤腺癌，21 例為原位腺癌，13 例為不典型腺瘤樣增生，僅有 3 例（8%）為良性病變。若將不典型腺瘤樣增生視為肺癌的癌前病變，則超過 90% 持續存在的 GGO 是與肺癌相關的病變。Ye 等[32]報道，持續存在的 GGO 中 92.6% 最終證實為惡性。
目前，不同指南對于 GGO 的隨訪策略有著少許區別[11, 33]。GGO 隨訪策略的制定需要根據是否初次發現、GGO 的影像學分類以及結節大小等因素來決定。我們推薦對暫不進行手術治療的患者進行隨訪（表1）。
表1
GGO 的隨訪策略
4 磨玻璃結節的外科治療
4.1 磨玻璃結節的手術時機
對于影像學高度懷疑浸潤性肺腺癌的 GGO，以及隨訪過程中直徑增大或者實性成分增多的 GGO，積極的外科治療是必要的。但是，何時進行外科介入，目前還沒有定論。原位腺癌和微浸潤腺癌患者接受手術切除后，5 年總生存率達到或接近 100%，而一旦進展至Ⅰ期肺癌，其 5 年總生存率則降至 73%～90%，后續生存率隨著分期的增加而逐漸下降（圖2）[34]。Fu 等[25]研究發現，>1 cm 的純 GGO 病理為浸潤性肺腺癌的幾率顯著升高。因此，病理學的原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁亞型為主的浸潤性腺癌階段、影像學表現為<3 cm 的純 GGO 和異質性 GGO，是外科手術介入的最佳時機，患者能夠獲得最佳的治療效果。
4.2 磨玻璃結節型肺癌的術前檢查
GGO 型肺癌（特別是純 GGO）的術前檢查已經被簡化。由于 GGO 型肺癌一般處于疾病的早期階段，遠處轉移的發生率很低。回顧性研究[35-37]表明早期肺癌患者不一定需要做腦部磁共振、骨掃描和氣管鏡檢查。前瞻性研究[38-39]也表明，術前骨掃描和支氣管鏡檢查對于 GGO 型肺癌患者沒有獲益，因此他們術前不需要進行骨掃描和支氣管鏡檢查。
4.3 磨玻璃結節型肺癌的手術方式
GGO型肺癌的最佳手術方式為大部分研究者所關注。1995 年，Ginsberg等[40]針對局部切除術和肺葉切除術的前瞻性隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。隨著 LDCT 的普及，肺癌的疾病譜發生了巨大變化，越來越多 GGO 型肺腺癌被發現，肺葉切除可能并不適用于周圍型 GGO 肺癌患者。
術中冰凍病理檢查能夠用于指導 GGO 的手術方式。Liu 等[41]研究了 803 例臨床Ⅰ期的周圍型肺腺癌患者，發現術中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤腺癌與術后石蠟病理的一致率達到 96.1%。對于術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌的患者僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結，其 5 年無復發生存率達 100%。術中冰凍指導亞肺葉切除的手術治療策略，是國際上早期肺癌個體化外科治療的重大進步[42]。即使如此，仍有小部分患者術中被診斷為不典型腺瘤樣增生/原位腺癌/微浸潤腺癌而術后石蠟病理診斷為浸潤性腺癌。Zhang 等[43]對這部分患者展開研究，結果表明，對于術中冰凍“低估”的肺癌患者，其術后 5 年無復發生存率仍為 100%。
結節大小和實性成分比例（consolidation-to-tumor ratio，CTR）也能用于確定肺癌的手術方式。CTR 的定義為肺窗上實性成分最大徑與結節最大徑的比值，是衡量 GGO 中實性部分占比的指標。日本臨床腫瘤研究組（JCOG）一項多中心研究（JCOG0201）發現，如果將直徑≤3 cm 并且 CTR≤0.5 的病灶定義為影像學上非浸潤，那么這組患者的 5 年總體生存率為 96.7%[44]。另一個臨床試驗（JCOG0804）則探究了亞肺葉切除術在直徑≤2 cm 并且 CTR≤0.25 的病灶中的應用，這組患者的 5 年無復發生存率達到 99.7%[45]。然而，對于 CTR>0.5 的肺結節，手術方式目前還無定論，需要進一步的高級別循證醫學證據來確認其最佳手術方式。目前，針對此問題有兩項正在進行的 RCT，它們分別是日本的 JCOG0802 和美國的 CALGB140503。JCOG0802 納入了直徑≤2 cm 并且 CTR 為 0.5～1.0 之間的混合 GGO 和實性結節，CALGB140503 則納入了除純 GGO 外直徑≤2 cm 的肺結節。2021 年美國胸外科協會（AATS）年會上，JCOG0802 公布了部分研究結果。結果顯示，肺段切除在總體生存率和肺功能方面顯著優于肺葉切除，提示對于直徑≤2 cm 而且 CTR>0.5 的周圍型非小細胞肺癌，肺段切除應成為標準治療方式，不過這需要未來更多的研究去證實。
系統性縱隔淋巴結清掃一直被認為是肺癌根治性手術的重要一環，然而這一觀點在 GGO 型肺癌患者中受到了挑戰。Zhang 等[46]發現，CTR 介于 0 到 0.5 的 GGO 無淋巴結轉移。Hattori 等[47]對 462 例混合 GGO 患者進行傾向性評分匹配，發現 GGO 型肺癌的淋巴結清掃程度與患者的預后無關。此外，由于原位、微浸潤和貼壁亞型為主型的腺癌患者不發生淋巴結轉移，因此術中冰凍病理對淋巴結清掃也具一定指導作用[48-49]。基于以上研究，GGO 型肺癌患者可能無需系統性縱隔淋巴結清掃，但這仍需要臨床試驗的進一步驗證，目前相關的前瞻性研究正在進行中（NCT04527419）。
4.4 磨玻璃結節型肺癌的術后隨訪
GGO型肺癌患者的術后隨訪流程也應該被簡化。2019 年發布的美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南指出，接受根治性治療的肺癌患者應該在術后2年內每 6 個月接受 1 次術后隨訪檢查，在2年后每年接受 1 次術后隨訪檢查[50]。對于原位腺癌和微浸潤腺癌以及純 GGO 的浸潤性肺腺癌患者，考慮到其 5 年無復發生存率接近 100% [14-15, 51]，他們可能在術后 3～5 年內不需要術后隨訪復查。
4.5 磨玻璃結節型肺癌的手術策略
針對 GGO 的手術策略還需綜合考慮多種因素。第一，GGO 是否需行手術治療應結合患者的預期壽命。對于老年合并其它基礎疾病的 GGO 患者，如果他們的預期壽命短于 GGO 的進展時間，建議隨訪即可。對于年輕的 GGO 患者，他們具有很長的預期壽命，因此我們推薦在不需切除過多肺組織的時候選擇合適的時間點進行手術治療；第二，需結合 GGO 的具體位置，對于亞肺葉切除能夠根治的周圍型 GGO，可以采取積極手術干預；對于因結節位置較深而必須行肺葉切除的 GGO，則建議在安全期內隨訪，延長高質量生活的時間。由于兩肺下葉在肺通氣與換氣中占主要地位，因此對于發生在下葉的 GGO，應更積極地在能夠行亞肺葉切除的階段進行手術干預，以避免 GGO 進展后必須行肺下葉切除，從而達到保留更多有效肺組織的目的；第三，合理選擇 GGO 型肺癌的手術時機。GGO 型肺癌進展緩慢，外科處理窗口期長，因此手術時機的選擇應以不影響人生軌跡和職業生涯為原則。除此之外，患者的心理因素也是決定 GGO 型肺癌手術時機的因素。部分患者可能由于存在 GGO 而患上焦慮癥，影響生活質量，對于這種患者擇期手術或許是較為合適的治療方法。
5 磨玻璃結節型肺癌的預后
許多既往的研究[12, 14, 19, 32, 52-55]表明，GGO 型肺癌與良好的預后顯著相關。Fu 等[15]發現在浸潤性Ⅰ期非小細胞肺癌中，純 GGO、混合 GGO 和實性結節的 5 年無復發生存率分別為 100%、87.6% 和 73.2%。Hattori 等[52]報道了影像學上表現為 GGO 和實性的臨床ⅠA 期肺腺癌，5 年總體生存率分別為 91.2% 和 68.9%。對于影像學上表現為異質性 GGO 的肺癌患者，其生存率與純 GGO 相似，術后5年無復發生存率達 100%[17]。對于影像學上直徑>3 cm 的 GGO，即使與實性結節組進行實性成分大小的傾向性評分匹配，GGO 組仍具有較好的預后[56]。GGO 與實性結節之間不僅生存率存在差異，而且組內預后因素也不同。
根據第 8 版肺癌 TNM 分期，在≤3 cm 的結節中，其臨床 T 分期主要基于實性成分大小[57]。純 GGO 被定義為 cTis，0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm 和 2.1～3.0 cm 實性成分的混合 GGO 分別被定義為 cT1mi、cT1a、cT1b 和 cT1c。Kim 等[58]回顧性研究了 744 例臨床ⅠA 期肺腺癌患者，結果發現 GGO 預示著良好的生存（P=0.016）。進一步的研究發現，如果將 GGO 成分和臨床 T 分期同時納入 Cox 比例風險模型中時，GGO 成分便不再有預后意義（GGO 成分，P=0.291；cT 分期，以 cT1mi/cT1a 為對照，T1b：P=0.033，cT1c：P<0.001）。因此，該研究認為第 8 版 TNM 分期對混合 GGO 是足夠的。然而，Ye 等[14]的研究納入了來自 911 例肺腺癌患者的 988 個結節，發現混合 GGO 的實性成分大小或總大小對患者的預后并無影響。Hattori 等[13]的研究也得出了類似的結論。因此，有作者認為混合 GGO 應該被歸為同一類特殊亞型，而不是依據目前 TNM 分期來分類。上述結論不一致的原因可能是混合 GGO 患者總體上具有良好預后。如果想要研究這類患者的預后因素，大樣本和長時間隨訪是必不可少的。關于混合 GGO 中實性成分大小和總腫瘤大小是否具有預后作用目前還無定論，還需要進一步的研究來闡明。
臟層胸膜浸潤不是混合 GGO 的預后因素。傳統觀點認為，臟層胸膜浸潤與非小細胞肺癌患者的不良預后密切相關[59-62]，并被納入肺癌的第 8 版 TNM 分期中[60]。然而，Hattori 等[63]研究了 466 例直徑<3 cm 的 pN0 非小細胞肺癌患者，結果發現在混合 GGO 中，臟層胸膜浸潤不具有預后意義（P=0.191）。在 Fu 等[15]的研究中，臟層胸膜浸潤也不是混合 GGO 的預后因素（P=0.514）。
6 多發磨玻璃結節的處理
3.7%～8.0% 的肺癌患者表現為多發肺結節[64]，該比例在 GGO 型肺癌中更高，而多發肺結節可能為多原發或者肺內轉移。1975 年，Martini 和 Melamed[65]首次提出了多發肺結節的鑒別標準，認為具有不同組織學類型的多發肺結節應定義為多原發，具有相同組織學類型但結節位于不同淋巴引流區域的不同肺段、肺葉及對側肺的多發肺結節也應定義為多原發。2014 年，Zhang 等[66]提出了基于組織學和基因突變的判斷標準，也提出要根據多原發腫瘤中最大腫瘤的直徑進行 T 分期。2016 年，國際肺癌研究學會提出，對于多發 GGO 或者貼壁亞型腫瘤，最終的 T 分期應該由其結節中最高的 T 分期來決定，而且這些結節應該被視為多原發[67]。2020 年，Zhang 等[68]的研究表明多發 GGO 或者一個實性結節加一個或多個 GGO 也應被視為多原發。
目前針對多發 GGO 的治療策略仍無定論。相比于單發 GGO，對多發 GGO 的治療需要更周到的考慮。對于無法完全切除的多發 GGO，建議先進行隨訪，對隨訪過程中進展的 GGO 進行外科切除。對于能夠完全切除的多發 GGO，Zhang 等[68]提出，懷疑為惡性的混合 GGO、同側易于切除的純 GGO 以及對側腫瘤直徑變大或實性成分變多的 GGO 均應接受手術切除，同側的多發 GGO 盡量通過單次手術進行切除。GGO 的手術切除需以主病灶優先，同時兼顧次要病灶。手術方案的選擇應該基于腫瘤直徑、位置、CT 表現、患者體力評分和心肺功能等，在腫瘤根治的前提下盡可能多地保留肺實質。術前定位可幫助術者確定多發 GGO 的具體位置，減小手術切除范圍。另外，化療、靶向治療和免疫治療作為晚期肺癌的治療手段，不建議在多發 GGO 中采用。冷熱消融并非是一種根治性的腫瘤治療手段，筆者建議慎重對多發 GGO 采用冷熱消融治療。多發 GGO 的外科切除適應證及術式選擇目前還沒有共識，多發 GGO 的最佳處理策略還需要更多的證據。
7 磨玻璃結節與肺癌低危人群篩查
在過去的 20 年間，基于 LDCT 的肺癌篩查試驗顯著降低了人群的肺癌相關死亡率[69-71]。美國的 NLST 肺癌篩查試驗表明，與胸部 X 線片相比，使用 LDCT 進行篩查能夠降低 20% 的肺癌相關死亡率[70]。歐洲 NELSON 試驗表明，與對照組相比，LDCT 能夠使得男性 8 年肺癌死亡率降低 24%，女性 8 年肺癌死亡率降低 59%[69]。然而，NLST 和 NELSON 納入的參與者均為肺癌的高危患者（高齡、吸煙），因此多數指南[72-74]均推薦對高危人群進行一年一次的 LDCT 肺癌篩查。研究[75-76]表明，在美國大約半數的肺癌患者不滿足 NLST 的標準，每年一次 LDCT 的篩查頻率也缺乏確切的生物學依據。近年來，一項基于中國人群的研究[3]表明，肺癌在女性中的檢出率顯著高于男性（2.5% vs. 1.3%, P=0.001），在非吸煙者中的檢出率高于吸煙者（2.2% vs. 1.4%）。值得注意的是，在篩查發現的肺癌中，95.5% 的患者在影像學上表現為 GGO[3]。因此，傳統上被認為是“肺癌低危人群”的年輕非吸煙女性實際上面臨著較大罹患 GGO 型肺癌的風險。
因此，我們提出以下基于危險因素的“低齡、低頻”肺癌篩查策略（圖3）[77]。較早的初始篩查年齡有助于達到早期檢出早期肺癌的目的，而較長間隔的 LDCT 隨訪策略能夠在降低 CT 輻射劑量。由于 LDCT 篩查中 GGO 型肺癌多見，延長隨訪間隔造成腫瘤進展可能性小，而在較長隨訪間隔中出現的新發 GGO 很大程度上也是可以治愈的，不影響患者的生存率。我們建議，第一次肺癌篩查的時間可以提早到 30 歲，因其它原因（如肺炎、新冠肺部影像學篩查）而行的胸部 CT 檢查也可當作肺癌篩查；對于<50 歲的人群，如果初始 CT 是陰性的，篩查間隔可以設置為 5～10 年；對于年齡 50～60 歲人群，根據是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 3～5 年；對于年齡 60～<70 歲人群，根據是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 2～3 年；對于≥70 歲的人群，篩查間隔為 2 年。
圖3
基于高危因素的“低齡、低頻”肺癌篩查策略[77]
8 磨玻璃結節的過度診斷和過度治療
有學者認為，GGO 型肺癌是一種惰性的腫瘤，不應在 GGO 發現早期對其進行手術干預，以避免過度診斷與過度治療。目前，對于 GGO 的過度診斷與過度治療尚無明確定義，可以認為，若篩查發現的肺癌不經治療也不會影響患者的壽命，則對其行手術切除可能會構成過度診斷與過度治療。在此，筆者總結下述的要點，以幫助臨床醫生最大程度減少 GGO 的過度診斷與過度治療。
第一，避免將良性病變當作惡性腫瘤治療。GGO 病變可能是良性的，也可能是惡性的，4～6 個月的隨訪即可對結節的良惡性進行有效的鑒別[34]。隨訪一段時間后持續存在的 GGO，可以考慮行手術治療。應用該策略，Ye 等[32]證實 92.6% 持續存在的 GGO 病理為惡性。
第二，避免將浸潤前或微浸潤病變當作浸潤性病變來治療，避免將惰性病變當作惡性程度高的病變來治療。對于部分 GGO 型肺癌，亞肺葉切除以及選擇性縱隔淋巴結清掃或采樣可能已經足夠，而肺葉切除和縱隔淋巴結清掃即可能構成“過度治療”。相比于肺葉切除，亞肺葉切除能夠給患者保留更多的肺實質，讓患者術后擁有更好的生活質量[78]。
第三，綜合判斷隨訪和手術的優缺點。雖然手術可能會導致手術相關的并發癥和肺功能的下降，但是亞肺葉切除術對患者肺功能的影響相對較小，患者也能較快從手術中恢復。與此同時，LDCT 的副作用也不應該被我們忽視。Fleischner 學會建議，對持續存在的 GGO 每 1～2 年需進行 1 次 CT 隨訪[79]。Bach 等[80]通過對 NLST 的數據研究發現，每 2 500 人接受 LDCT 篩查，大約會有一人因輻射引發的癌癥死亡。病理證實為原位腺癌和微浸潤腺癌的患者術后不會發生復發[41]，他們在術后 3～5 年內不需要進行 CT 隨訪，降低輻射暴露風險。
9 展望
基于上述大量研究，我們對 GGO 型肺癌的認識已經取得了長足的進步，然而仍有許多問題亟待解答，筆者在此提出以下兩點：第一，GGO 型肺癌的病因仍不明確。傳統觀點認為，長期吸煙和肺癌存在較大的聯系[81]。然而，近期研究[3, 82]卻表明，在篩查發現的肺癌中相當一部分患者為年輕、非吸煙女性，且大部分在影像學上表現為 GGO，該現象背后的原因值得深究。第二，如何預測 GGO 型肺癌的進展速度？已有研究嘗試通過患者臨床基本特征、影像組學、基因組學等方法進行預測，但目前尚無可靠模型對該問題進行解答。此外，GGO 進展過程中的分子事件也需要進一步的探究。盡管目前 GGO 型肺癌的臨床診治仍存在一些爭議，但我們正朝著 GGO 型肺癌個體化規范治療的目標前進。
利益沖突：無。
作者貢獻：傅方求、馬相宜負責文獻搜集、數據分析；張揚、陳海泉負責文章選題設計、主導研究實施；全體作者參與文章撰寫和參與文章審閱。
近年來，隨著胸部低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）的應用，肺癌篩查的普及率逐年上升。在中國，LDCT 具有價格低、可及性強等特點，傳統的高齡、吸煙等“肺癌高危人群”和不具備以上高危因素的普通人群都可接受 LDCT 肺癌篩查。其中，一類 CT 表現為磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）的病變被發現，引起了廣泛關注。在西方人群中，NELSON 篩查研究[1]發現 GGO 存在于 3.3% 的參與者中。在亞洲人群中，一項韓國的篩查研究[2]表明 2.7% 的參與者存在 GGO 病變。雖然 GGO 是一種非特異的影像學特征，但是持續存在的 GGO 往往提示早期肺癌。一項中國的研究[3]發現，接受 LDCT 肺癌篩查的人群中，2.0% 患有 GGO 型肺腺癌。GGO 型肺癌是一類“惰性”的肺部惡性腫瘤[4-6]，外科處理的窗口期較長，是部分傳統肺癌的早期表現。其診治方法有別于傳統肺癌。本綜述總結了 GGO 的影像學定義及分類、病理學、自然病程，并探討 GGO 型肺癌的篩查策略、手術指征及術后隨訪，提出一套 GGO 型肺癌的個體化全程管理策略，為 GGO 型肺癌的規范化診治提供依據。
1 磨玻璃結節的定義及分類
1989 年，Gamsu 等[7]首次報道在肺部高分辨率 CT 上表現為磨玻璃密度增高影的病變，提示肺部處于炎癥活動期。1993 年，Remy-Jardin 等[8]首次系統地定義了 GGO，其必須符合以下 4 個標準：（1）密度增高的磨玻璃影；（2）沒有遮擋住其下的肺血管和肺支氣管；（3）必須為高分辨率 CT 的影像學結果；（4）有較寬的窗寬設置（窗寬：1 500～2 000 Hu，窗位：500～700 Hu）。早期研究一直認為 GGO 是肺部炎癥的一種影像學表現，直到 1996 年才有學者提出，GGO 也可能為早期肺腺癌[9-10]。根據 Fleischner 學會的定義，GGO 是一種表現為磨玻璃密度增高影且同時能夠顯現出其下肺血管和肺支氣管影的影像學特征[11]。
目前，通常根據 CT 肺窗上是否存在實性成分，將 GGO 分為純 GGO（pure GGO，pGGO）和混合 GGO（mixed GGO，mGGO）。僅有 GGO 成分而沒有實性成分的肺結節被定義為純 GGO，而同時含有 GGO 成分和實性成分的為混合 GGO[12-15]。根據 CT 縱隔窗上是否可見上述實性成分，可進一步將混合 GGO 分為異質性 GGO（heterogeneous GGO，hGGO）和“真”混合 GGO[16-17]。縱隔窗上實性成分不可見的稱為異質性 GGO；在縱隔窗上可見實性成分的稱為“真”混合 GGO。
2 磨玻璃結節的病理學
GGO 是一種非特異的影像學表現，病理上可對應多種病變，例如局灶纖維化、出血、炎癥等良性病變以及包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）在內的惡性病變。在臨床工作中，應提高 GGO 型病變的診斷準確率，盡量避免對表現為 GGO 的良性病變進行手術。然而，如何能有效地辨別 GGO 的良惡性，是胸外科醫師所面臨的挑戰。
GGO 型肺癌均為肺腺癌。Engeler 等[18]認為影像學上表現為 GGO 的區域，其本質是保留完整肺泡結構的肺泡壁增厚。因此，理論上影像學中的 GGO 成分應該對應病理學中肺腺癌貼壁生長（lepidic growth pattern）的成分。然而，有時情況并非如此。Aokage 等[19]通過對 453 例含有 GGO 成分的臨床Ⅰ期肺腺癌患者及其腺癌亞型進行研究發現，約 40% 的患者病理結果為非貼壁亞型為主的肺腺癌。Fu 等[15]報道，在表現為純 GGO 的浸潤性肺腺癌中，55% 為貼壁亞型為主的肺腺癌，45% 為非貼壁亞型為主的肺腺癌。因此，非貼壁為主的肺腺癌在影像學上也能夠表現為純 GGO[20]。
浸潤性肺腺癌的預后顯著差于原位腺癌和微浸潤腺癌，所以有些研究探索了 GGO 型肺癌病理浸潤程度的預測因素。在表現為純 GGO 的肺腺癌中，16%～27% 經病理證實為浸潤性腺癌[21-23]。鑒于實性結節中浸潤性肺腺癌的比例遠大于純 GGO，有些研究者[21, 24]認為在純 GGO 中，代表結節密度的 CT 值可能與病理浸潤程度相關。但 Fu 等[25]納入了 432 例純 GGO 肺腺癌患者，發現 CT 值與病理浸潤程度無關，與其相關的影像學特征僅有結節的大小。
3 磨玻璃結節的自然病程及其隨訪策略
NELSON 研究[1]表明，大約 63% 的 GGO 經過 3 個月的隨訪后消失；在 ELCAP 研究中，66% 的純 GGO 和 37% 的混合 GGO 最終被證實為良性[26]。病理上認為，隨訪過程中縮小或消失的 GGO 為炎癥或者良性結節（圖1）。因此，對于新發的 GGO 病灶，不建議馬上進行外科干預，而必須進行一段時間的隨訪，以確定其是否持續存在。
圖1
磨玻璃結節（GGO）的自然病程
部分 GGO 在隨訪過程中進展，可表現為結節增大，也可表現為實性成分增加（圖1）。Kakinuma 等[16]發表的一項多中心前瞻性研究表明，<1 cm 的純 GGO 在 5 年內增大的概率為 11%，>1 cm 的純 GGO 則為 54%；而<1 cm 的混合 GGO 在 5 年內增大的概率為 30%，>1 cm 的混合 GGO 則為 87%。另一項針對<5 mm 純 GGO 的研究[27]表明，在平均 5 年的隨訪時間中，約 10% 的患者出現了 GGO 的進展。對于穩定存在 5 年沒有出現進展的 GGO 中，研究者又持續隨訪了 5 年，結果顯示其增長比例為 13%[28]。de Margerie-Mellon 等[29]分析了來自 74 個 GGO 的 339 個時間點數據，結果表明，GGO 的體積增長遵循指數模型。研究[16, 30]表明，初始結節大小、男性、吸煙史、年齡和既往肺癌病史均是 GGO 增長的預測因素。有學者認為，可以通過建立 GGO 增長的預測模型指導臨床實踐，但是目前臨床上仍無可靠的方法對 GGO 的進展進行預測。
持續存在的 GGO 往往預示著惡性病變。Cho 等[31]對 39 例沒有出現進展但持續存在的純 GGO 患者進行手術，結果發現 1 例為浸潤性腺癌，1 例為微浸潤腺癌，21 例為原位腺癌，13 例為不典型腺瘤樣增生，僅有 3 例（8%）為良性病變。若將不典型腺瘤樣增生視為肺癌的癌前病變，則超過 90% 持續存在的 GGO 是與肺癌相關的病變。Ye 等[32]報道，持續存在的 GGO 中 92.6% 最終證實為惡性。
目前，不同指南對于 GGO 的隨訪策略有著少許區別[11, 33]。GGO 隨訪策略的制定需要根據是否初次發現、GGO 的影像學分類以及結節大小等因素來決定。我們推薦對暫不進行手術治療的患者進行隨訪（表1）。
表1
GGO 的隨訪策略
4 磨玻璃結節的外科治療
4.1 磨玻璃結節的手術時機
對于影像學高度懷疑浸潤性肺腺癌的 GGO，以及隨訪過程中直徑增大或者實性成分增多的 GGO，積極的外科治療是必要的。但是，何時進行外科介入，目前還沒有定論。原位腺癌和微浸潤腺癌患者接受手術切除后，5 年總生存率達到或接近 100%，而一旦進展至Ⅰ期肺癌，其 5 年總生存率則降至 73%～90%，后續生存率隨著分期的增加而逐漸下降（圖2）[34]。Fu 等[25]研究發現，>1 cm 的純 GGO 病理為浸潤性肺腺癌的幾率顯著升高。因此，病理學的原位腺癌、微浸潤腺癌和貼壁亞型為主的浸潤性腺癌階段、影像學表現為<3 cm 的純 GGO 和異質性 GGO，是外科手術介入的最佳時機，患者能夠獲得最佳的治療效果。
4.2 磨玻璃結節型肺癌的術前檢查
GGO 型肺癌（特別是純 GGO）的術前檢查已經被簡化。由于 GGO 型肺癌一般處于疾病的早期階段，遠處轉移的發生率很低。回顧性研究[35-37]表明早期肺癌患者不一定需要做腦部磁共振、骨掃描和氣管鏡檢查。前瞻性研究[38-39]也表明，術前骨掃描和支氣管鏡檢查對于 GGO 型肺癌患者沒有獲益，因此他們術前不需要進行骨掃描和支氣管鏡檢查。
4.3 磨玻璃結節型肺癌的手術方式
GGO型肺癌的最佳手術方式為大部分研究者所關注。1995 年，Ginsberg等[40]針對局部切除術和肺葉切除術的前瞻性隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）奠定了肺葉切除術在肺癌根治術中的地位。隨著 LDCT 的普及，肺癌的疾病譜發生了巨大變化，越來越多 GGO 型肺腺癌被發現，肺葉切除可能并不適用于周圍型 GGO 肺癌患者。
術中冰凍病理檢查能夠用于指導 GGO 的手術方式。Liu 等[41]研究了 803 例臨床Ⅰ期的周圍型肺腺癌患者，發現術中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤腺癌與術后石蠟病理的一致率達到 96.1%。對于術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌的患者僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結，其 5 年無復發生存率達 100%。術中冰凍指導亞肺葉切除的手術治療策略，是國際上早期肺癌個體化外科治療的重大進步[42]。即使如此，仍有小部分患者術中被診斷為不典型腺瘤樣增生/原位腺癌/微浸潤腺癌而術后石蠟病理診斷為浸潤性腺癌。Zhang 等[43]對這部分患者展開研究，結果表明，對于術中冰凍“低估”的肺癌患者，其術后 5 年無復發生存率仍為 100%。
結節大小和實性成分比例（consolidation-to-tumor ratio，CTR）也能用于確定肺癌的手術方式。CTR 的定義為肺窗上實性成分最大徑與結節最大徑的比值，是衡量 GGO 中實性部分占比的指標。日本臨床腫瘤研究組（JCOG）一項多中心研究（JCOG0201）發現，如果將直徑≤3 cm 并且 CTR≤0.5 的病灶定義為影像學上非浸潤，那么這組患者的 5 年總體生存率為 96.7%[44]。另一個臨床試驗（JCOG0804）則探究了亞肺葉切除術在直徑≤2 cm 并且 CTR≤0.25 的病灶中的應用，這組患者的 5 年無復發生存率達到 99.7%[45]。然而，對于 CTR>0.5 的肺結節，手術方式目前還無定論，需要進一步的高級別循證醫學證據來確認其最佳手術方式。目前，針對此問題有兩項正在進行的 RCT，它們分別是日本的 JCOG0802 和美國的 CALGB140503。JCOG0802 納入了直徑≤2 cm 并且 CTR 為 0.5～1.0 之間的混合 GGO 和實性結節，CALGB140503 則納入了除純 GGO 外直徑≤2 cm 的肺結節。2021 年美國胸外科協會（AATS）年會上，JCOG0802 公布了部分研究結果。結果顯示，肺段切除在總體生存率和肺功能方面顯著優于肺葉切除，提示對于直徑≤2 cm 而且 CTR>0.5 的周圍型非小細胞肺癌，肺段切除應成為標準治療方式，不過這需要未來更多的研究去證實。
系統性縱隔淋巴結清掃一直被認為是肺癌根治性手術的重要一環，然而這一觀點在 GGO 型肺癌患者中受到了挑戰。Zhang 等[46]發現，CTR 介于 0 到 0.5 的 GGO 無淋巴結轉移。Hattori 等[47]對 462 例混合 GGO 患者進行傾向性評分匹配，發現 GGO 型肺癌的淋巴結清掃程度與患者的預后無關。此外，由于原位、微浸潤和貼壁亞型為主型的腺癌患者不發生淋巴結轉移，因此術中冰凍病理對淋巴結清掃也具一定指導作用[48-49]。基于以上研究，GGO 型肺癌患者可能無需系統性縱隔淋巴結清掃，但這仍需要臨床試驗的進一步驗證，目前相關的前瞻性研究正在進行中（NCT04527419）。
4.4 磨玻璃結節型肺癌的術后隨訪
GGO型肺癌患者的術后隨訪流程也應該被簡化。2019 年發布的美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南指出，接受根治性治療的肺癌患者應該在術后2年內每 6 個月接受 1 次術后隨訪檢查，在2年后每年接受 1 次術后隨訪檢查[50]。對于原位腺癌和微浸潤腺癌以及純 GGO 的浸潤性肺腺癌患者，考慮到其 5 年無復發生存率接近 100% [14-15, 51]，他們可能在術后 3～5 年內不需要術后隨訪復查。
4.5 磨玻璃結節型肺癌的手術策略
針對 GGO 的手術策略還需綜合考慮多種因素。第一，GGO 是否需行手術治療應結合患者的預期壽命。對于老年合并其它基礎疾病的 GGO 患者，如果他們的預期壽命短于 GGO 的進展時間，建議隨訪即可。對于年輕的 GGO 患者，他們具有很長的預期壽命，因此我們推薦在不需切除過多肺組織的時候選擇合適的時間點進行手術治療；第二，需結合 GGO 的具體位置，對于亞肺葉切除能夠根治的周圍型 GGO，可以采取積極手術干預；對于因結節位置較深而必須行肺葉切除的 GGO，則建議在安全期內隨訪，延長高質量生活的時間。由于兩肺下葉在肺通氣與換氣中占主要地位，因此對于發生在下葉的 GGO，應更積極地在能夠行亞肺葉切除的階段進行手術干預，以避免 GGO 進展后必須行肺下葉切除，從而達到保留更多有效肺組織的目的；第三，合理選擇 GGO 型肺癌的手術時機。GGO 型肺癌進展緩慢，外科處理窗口期長，因此手術時機的選擇應以不影響人生軌跡和職業生涯為原則。除此之外，患者的心理因素也是決定 GGO 型肺癌手術時機的因素。部分患者可能由于存在 GGO 而患上焦慮癥，影響生活質量，對于這種患者擇期手術或許是較為合適的治療方法。
5 磨玻璃結節型肺癌的預后
許多既往的研究[12, 14, 19, 32, 52-55]表明，GGO 型肺癌與良好的預后顯著相關。Fu 等[15]發現在浸潤性Ⅰ期非小細胞肺癌中，純 GGO、混合 GGO 和實性結節的 5 年無復發生存率分別為 100%、87.6% 和 73.2%。Hattori 等[52]報道了影像學上表現為 GGO 和實性的臨床ⅠA 期肺腺癌，5 年總體生存率分別為 91.2% 和 68.9%。對于影像學上表現為異質性 GGO 的肺癌患者，其生存率與純 GGO 相似，術后5年無復發生存率達 100%[17]。對于影像學上直徑>3 cm 的 GGO，即使與實性結節組進行實性成分大小的傾向性評分匹配，GGO 組仍具有較好的預后[56]。GGO 與實性結節之間不僅生存率存在差異，而且組內預后因素也不同。
根據第 8 版肺癌 TNM 分期，在≤3 cm 的結節中，其臨床 T 分期主要基于實性成分大小[57]。純 GGO 被定義為 cTis，0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm 和 2.1～3.0 cm 實性成分的混合 GGO 分別被定義為 cT1mi、cT1a、cT1b 和 cT1c。Kim 等[58]回顧性研究了 744 例臨床ⅠA 期肺腺癌患者，結果發現 GGO 預示著良好的生存（P=0.016）。進一步的研究發現，如果將 GGO 成分和臨床 T 分期同時納入 Cox 比例風險模型中時，GGO 成分便不再有預后意義（GGO 成分，P=0.291；cT 分期，以 cT1mi/cT1a 為對照，T1b：P=0.033，cT1c：P<0.001）。因此，該研究認為第 8 版 TNM 分期對混合 GGO 是足夠的。然而，Ye 等[14]的研究納入了來自 911 例肺腺癌患者的 988 個結節，發現混合 GGO 的實性成分大小或總大小對患者的預后并無影響。Hattori 等[13]的研究也得出了類似的結論。因此，有作者認為混合 GGO 應該被歸為同一類特殊亞型，而不是依據目前 TNM 分期來分類。上述結論不一致的原因可能是混合 GGO 患者總體上具有良好預后。如果想要研究這類患者的預后因素，大樣本和長時間隨訪是必不可少的。關于混合 GGO 中實性成分大小和總腫瘤大小是否具有預后作用目前還無定論，還需要進一步的研究來闡明。
臟層胸膜浸潤不是混合 GGO 的預后因素。傳統觀點認為，臟層胸膜浸潤與非小細胞肺癌患者的不良預后密切相關[59-62]，并被納入肺癌的第 8 版 TNM 分期中[60]。然而，Hattori 等[63]研究了 466 例直徑<3 cm 的 pN0 非小細胞肺癌患者，結果發現在混合 GGO 中，臟層胸膜浸潤不具有預后意義（P=0.191）。在 Fu 等[15]的研究中，臟層胸膜浸潤也不是混合 GGO 的預后因素（P=0.514）。
6 多發磨玻璃結節的處理
3.7%～8.0% 的肺癌患者表現為多發肺結節[64]，該比例在 GGO 型肺癌中更高，而多發肺結節可能為多原發或者肺內轉移。1975 年，Martini 和 Melamed[65]首次提出了多發肺結節的鑒別標準，認為具有不同組織學類型的多發肺結節應定義為多原發，具有相同組織學類型但結節位于不同淋巴引流區域的不同肺段、肺葉及對側肺的多發肺結節也應定義為多原發。2014 年，Zhang 等[66]提出了基于組織學和基因突變的判斷標準，也提出要根據多原發腫瘤中最大腫瘤的直徑進行 T 分期。2016 年，國際肺癌研究學會提出，對于多發 GGO 或者貼壁亞型腫瘤，最終的 T 分期應該由其結節中最高的 T 分期來決定，而且這些結節應該被視為多原發[67]。2020 年，Zhang 等[68]的研究表明多發 GGO 或者一個實性結節加一個或多個 GGO 也應被視為多原發。
目前針對多發 GGO 的治療策略仍無定論。相比于單發 GGO，對多發 GGO 的治療需要更周到的考慮。對于無法完全切除的多發 GGO，建議先進行隨訪，對隨訪過程中進展的 GGO 進行外科切除。對于能夠完全切除的多發 GGO，Zhang 等[68]提出，懷疑為惡性的混合 GGO、同側易于切除的純 GGO 以及對側腫瘤直徑變大或實性成分變多的 GGO 均應接受手術切除，同側的多發 GGO 盡量通過單次手術進行切除。GGO 的手術切除需以主病灶優先，同時兼顧次要病灶。手術方案的選擇應該基于腫瘤直徑、位置、CT 表現、患者體力評分和心肺功能等，在腫瘤根治的前提下盡可能多地保留肺實質。術前定位可幫助術者確定多發 GGO 的具體位置，減小手術切除范圍。另外，化療、靶向治療和免疫治療作為晚期肺癌的治療手段，不建議在多發 GGO 中采用。冷熱消融并非是一種根治性的腫瘤治療手段，筆者建議慎重對多發 GGO 采用冷熱消融治療。多發 GGO 的外科切除適應證及術式選擇目前還沒有共識，多發 GGO 的最佳處理策略還需要更多的證據。
7 磨玻璃結節與肺癌低危人群篩查
在過去的 20 年間，基于 LDCT 的肺癌篩查試驗顯著降低了人群的肺癌相關死亡率[69-71]。美國的 NLST 肺癌篩查試驗表明，與胸部 X 線片相比，使用 LDCT 進行篩查能夠降低 20% 的肺癌相關死亡率[70]。歐洲 NELSON 試驗表明，與對照組相比，LDCT 能夠使得男性 8 年肺癌死亡率降低 24%，女性 8 年肺癌死亡率降低 59%[69]。然而，NLST 和 NELSON 納入的參與者均為肺癌的高危患者（高齡、吸煙），因此多數指南[72-74]均推薦對高危人群進行一年一次的 LDCT 肺癌篩查。研究[75-76]表明，在美國大約半數的肺癌患者不滿足 NLST 的標準，每年一次 LDCT 的篩查頻率也缺乏確切的生物學依據。近年來，一項基于中國人群的研究[3]表明，肺癌在女性中的檢出率顯著高于男性（2.5% vs. 1.3%, P=0.001），在非吸煙者中的檢出率高于吸煙者（2.2% vs. 1.4%）。值得注意的是，在篩查發現的肺癌中，95.5% 的患者在影像學上表現為 GGO[3]。因此，傳統上被認為是“肺癌低危人群”的年輕非吸煙女性實際上面臨著較大罹患 GGO 型肺癌的風險。
因此，我們提出以下基于危險因素的“低齡、低頻”肺癌篩查策略（圖3）[77]。較早的初始篩查年齡有助于達到早期檢出早期肺癌的目的，而較長間隔的 LDCT 隨訪策略能夠在降低 CT 輻射劑量。由于 LDCT 篩查中 GGO 型肺癌多見，延長隨訪間隔造成腫瘤進展可能性小，而在較長隨訪間隔中出現的新發 GGO 很大程度上也是可以治愈的，不影響患者的生存率。我們建議，第一次肺癌篩查的時間可以提早到 30 歲，因其它原因（如肺炎、新冠肺部影像學篩查）而行的胸部 CT 檢查也可當作肺癌篩查；對于<50 歲的人群，如果初始 CT 是陰性的，篩查間隔可以設置為 5～10 年；對于年齡 50～60 歲人群，根據是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 3～5 年；對于年齡 60～<70 歲人群，根據是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 2～3 年；對于≥70 歲的人群，篩查間隔為 2 年。
圖3
基于高危因素的“低齡、低頻”肺癌篩查策略[77]
8 磨玻璃結節的過度診斷和過度治療
有學者認為，GGO 型肺癌是一種惰性的腫瘤，不應在 GGO 發現早期對其進行手術干預，以避免過度診斷與過度治療。目前，對于 GGO 的過度診斷與過度治療尚無明確定義，可以認為，若篩查發現的肺癌不經治療也不會影響患者的壽命，則對其行手術切除可能會構成過度診斷與過度治療。在此，筆者總結下述的要點，以幫助臨床醫生最大程度減少 GGO 的過度診斷與過度治療。
第一，避免將良性病變當作惡性腫瘤治療。GGO 病變可能是良性的，也可能是惡性的，4～6 個月的隨訪即可對結節的良惡性進行有效的鑒別[34]。隨訪一段時間后持續存在的 GGO，可以考慮行手術治療。應用該策略，Ye 等[32]證實 92.6% 持續存在的 GGO 病理為惡性。
第二，避免將浸潤前或微浸潤病變當作浸潤性病變來治療，避免將惰性病變當作惡性程度高的病變來治療。對于部分 GGO 型肺癌，亞肺葉切除以及選擇性縱隔淋巴結清掃或采樣可能已經足夠，而肺葉切除和縱隔淋巴結清掃即可能構成“過度治療”。相比于肺葉切除，亞肺葉切除能夠給患者保留更多的肺實質，讓患者術后擁有更好的生活質量[78]。
第三，綜合判斷隨訪和手術的優缺點。雖然手術可能會導致手術相關的并發癥和肺功能的下降，但是亞肺葉切除術對患者肺功能的影響相對較小，患者也能較快從手術中恢復。與此同時，LDCT 的副作用也不應該被我們忽視。Fleischner 學會建議，對持續存在的 GGO 每 1～2 年需進行 1 次 CT 隨訪[79]。Bach 等[80]通過對 NLST 的數據研究發現，每 2 500 人接受 LDCT 篩查，大約會有一人因輻射引發的癌癥死亡。病理證實為原位腺癌和微浸潤腺癌的患者術后不會發生復發[41]，他們在術后 3～5 年內不需要進行 CT 隨訪，降低輻射暴露風險。
9 展望
基于上述大量研究，我們對 GGO 型肺癌的認識已經取得了長足的進步，然而仍有許多問題亟待解答，筆者在此提出以下兩點：第一，GGO 型肺癌的病因仍不明確。傳統觀點認為，長期吸煙和肺癌存在較大的聯系[81]。然而，近期研究[3, 82]卻表明，在篩查發現的肺癌中相當一部分患者為年輕、非吸煙女性，且大部分在影像學上表現為 GGO，該現象背后的原因值得深究。第二，如何預測 GGO 型肺癌的進展速度？已有研究嘗試通過患者臨床基本特征、影像組學、基因組學等方法進行預測，但目前尚無可靠模型對該問題進行解答。此外，GGO 進展過程中的分子事件也需要進一步的探究。盡管目前 GGO 型肺癌的臨床診治仍存在一些爭議，但我們正朝著 GGO 型肺癌個體化規范治療的目標前進。
利益沖突：無。
作者貢獻：傅方求、馬相宜負責文獻搜集、數據分析；張揚、陳海泉負責文章選題設計、主導研究實施；全體作者參與文章撰寫和參與文章審閱。
