二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是一種發病機制比較復雜的瓣膜性心臟病。但是，目前臨床對MR的理解多停留在單純空間的角度。我們建議對于MR的評估要突破二維單幀的面積局限思維，過渡到三維空間-時間積分（也就是四維時空）的全面評估。其次，要注意MR發生的時間機制及時間思維，不同心動周期、同一心動周期內，MR量可能有所不同。由于心臟收縮在時間維度上的變化可導致MR的發生，有時需要從時間思維而不是空間思維去理解MR。
引用本文： 潘文志, 李偉, 潘翠珍, 周達新, 葛均波. 二尖瓣反流機制的再認識：從二維世界到四維時空. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(7): 801-805. doi: 10.7507/1007-4848.202109006 復制
筆者曾通過《二尖瓣反流機制的新認識及其應用》[1]一文，對二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的機制進行較全面且新穎的分析。近年來，隨著對MR研究的不斷深入，筆者認為，單純立足于空間思維不足以充分解釋MR的發病機制，本文擬從時空結合角度，對MR機制及評估做深入分析。
1 二尖瓣的應用解剖
準確來講，二尖瓣不是一個單一的結構，是個復合體，應該稱之為二尖瓣復合體[2]，是一組復雜的功能和解剖結構裝置，通常認為包括瓣環、瓣葉、腱索和乳頭肌。
二尖瓣的瓣葉通常由前葉、后葉及連接前后瓣葉對合面的交界瓣葉組成。自基底部至邊緣，二尖瓣的前葉、后葉可分為近端的心房區和遠端的對合區，并進一步根據后葉的兩條切跡（瓣裂）區分，包括相對應的外側（A1）、中央（A2）、內側（A3）、外側（P1）、中央（P2）及內側（P3）區域。二尖瓣前葉通常呈半卵圓形，其長度、厚度及面積均明顯高于后葉，但其基部較后葉短，約占瓣環周長的1/3，其心房區光滑、菲薄、半透明，而對合區則增厚粗糙，且附著腱索[2]。生理狀態下，二尖瓣前葉與主動脈無冠瓣環的1/2、左冠狀動脈（冠脈）瓣環的1/2以及左右纖維三角[3]共同構成了主動脈-二尖瓣簾。由于該結構存在，如果經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）瓣膜植入過深，就會影響二尖瓣前葉開放[4-5]；而經導管二尖瓣置換如果瓣膜選擇不合適，就會導致左心室流出道梗阻[5]。二尖瓣后葉位于左心室壁的頂點，通常呈長條形，后葉的切跡上附著大量腱索，在舒張期通過牽張力維持后瓣最大限度的開放。由于后葉的一部分附著于左心室底部肌肉，而左心室收縮時最大張力集中在二尖瓣后瓣葉的中段，因此二尖瓣后葉P2區域面積相對最大也最容易產生脫垂。交界瓣葉是前后葉交界處匯合時形成的一個小三角形的瓣葉組織，其基底部附著于二尖瓣瓣環，游離緣附著一至兩條特征性的扇形腱索，該功能實體的存在完善了前后葉交界區的連續性，保證瓣葉邊界區的有效對合。
二尖瓣環是二尖瓣病變時，外科及經導管二尖瓣修復/置換術極其重要的指示點[6]。它并非一個平面，而是指心房至瓣葉的結合處具有高密度的結締組織，是自二尖瓣前葉延續的主動脈-二尖瓣簾開始，纖維彈性索穿過前外側及后內側兩個纖維三角，并部分圍繞二尖瓣后葉，形成的“D”字形形狀馬鞍形立體結構[7-8]。由于纖維連接的存在，二尖瓣環與主動脈瓣環的角度在整個心動周期中不斷變化，尤其在等容收縮期時，引起非常早的瓣環收縮及馬鞍形增強，使得瓣葉相互靠近以有效預防收縮早期引起的MR[9]。此外，二尖瓣環在心外膜面毗鄰心大靜脈及冠脈的左回旋支，前者可以作為二尖瓣環縮的治療靶點[10]，但后者在行二尖瓣環縮時，又變成為潛在副作用靶點（回旋支受壓迫、穿孔）[11]。
為了達到瓣葉正常的開關功能，腱索和乳頭肌作為主要的瓣下懸吊結構，將瓣葉與左心室相連，保證瓣葉在心室收縮期開放，但防止在心室舒張期瓣葉移位至瓣環水平以上。
2 二尖瓣反流的分類
二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環大小合適、瓣葉結構完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發揮瓣葉的支撐作用、左心室肌肉收縮產生關閉力量適當、心室形態及功能正常。這些因素中任何一個出現異常都會導致MR。整體上，MR可以分為原發性（器質性）及繼發性（功能性）。其具體病因可歸納為原發性（先天性畸形、炎癥性疾病、退行性疾病、細菌性心內膜炎、創傷性、鈣化性、腫瘤/放射治療后）、繼發性（缺血性心臟病、擴張性心肌病、梗阻性肥厚型心肌病、房性/室性瓣環擴張）以及混合性病因[12-13]。在Carpentier分型[12]基礎上，可將MR進一步細分為數個亞型［Ⅰ型：瓣葉活動正常而瓣膜功能失調；Ⅱ型：瓣葉活動過度的瓣膜功能失調（我們首次對Ⅱ型進行細分分型[14]）；Ⅲ型：瓣葉活動受限的瓣膜功能異常］。但有時候，可能多種機制參與MR，尤其對于瓣膜纖維鈣化改變的老年患者，原發性MR和混合性MR的某些特征很可能同時出現。但是，無論屬于哪種分型，通常有一個占主導地位的機制可成為患者治療的靶點。
3 二尖瓣反流的病理生理及預后
MR一方面由于血液倒流到左心房，導致肺水腫、肺動脈高壓及心房顫動發生；另一方面由于前向血流減少，導致左心室輸出量下降、體循環低灌注。此外，由于血液在左心室、心房無效來回運動，增加左心室負荷和消耗，導致左心衰竭，使得患者生存率明顯下降。
對于原發性MR，早期研究[15]顯示二尖瓣連珈合并嚴重MR患者10年隨訪間約90%發生死亡或需要再次手術干預，新發心房顫動及心力衰竭發生率可分別達30%和63%，而出現嚴重心力衰竭者［紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級3級以上］，每年死亡率達34%。另一項納入456例無癥狀嚴重原發性MR患者的前瞻性隨訪研究[16]顯示，5年內全因死亡、心臟性死亡和心血管事件發生率分別達 22%±3%、14%±3%和33%±3%，232例（50.88%）患者最終接受外科手術治療。同時，該研究結果提示隨著二尖瓣有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）的增加，患者死亡風險也明顯上升，EROA每增加10 mm2，風險增加18%，95%CI（1.06，1.30），P＜0.01，其中EROA≥40 mm2的患者5年生存率為58%，預后最差。
對于繼發性MR患者，嚴重MR也與不良預后息息相關。一項針對1 256例缺血性及擴張性心肌病患者的研究[17]發現，平均隨訪3年后，在修正臨床、人口統計學變量、左心室大小及功能影響后，合并嚴重繼發性MR患者出現死亡及再住院事件的風險是無明顯反流患者的2倍。另一項納入45 900例繼發性MR的Meta分析[18]發現即使是合并輕微繼發性MR也會明顯增加患者的全因死亡率［RR=1.56，95%CI（1.31，1.85）］、心血管相關死亡率［RR=2.62，95%CI（1.87，3.69）］及因心力衰竭再住院風險［RR=2.26，95%CI（1.92，2.67）］。2018年，Goliasch等[19]對576例慢性心力衰竭患者的5年隨訪研究發現，嚴重繼發性MR是心力衰竭患者死亡的獨立預測因素［HR=1.76，95%CI（1.34，2.30），P＜0.001］。
目前，外科手術是治療嚴重癥狀性MR的主要手段[20]，但是由于年齡大、手術風險高、基礎合并疾病多等原因，超50%患者未能及時接受治療[21-22]。而在中國，雖然目前尚無MR流行病學的準確數據，但通過類比美國流行病學數據，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、周達新教授團隊預測，我國需要干預治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬，但目前患者治療率僅為0.5%[23]。因此，進一步挖掘MR的發生、發展機制，并在此基礎上，探討延緩其進程的方法及干預其病變的手段，將有利于進一步推動MR的治療。
4 二尖瓣反流的空間機制
4.1 二尖瓣瓣環擴張
正常時，前后瓣葉有較大的對合面積，二尖瓣前瓣有很大的潛在代償能力。如果瓣環擴張，兩個瓣葉之間的對合面積將減少。當瓣環極度擴張時，兩個瓣葉不能完全對合，之間出現孔隙，必將引起瓣膜反流。這個為房性功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的主要機制[24-25]。由于這個機制存在，在二尖瓣修復中，特別是環縮中，一個核心的療效預測指標就是三腔切面時瓣環的前后徑（anterior-posterior diameter，APD），進一步可量化為二尖瓣前葉（anterior mitral leaflet，AML）和二尖瓣后葉（posterior mitral leaflet，PML）長度之和與APD的比值，即瓣葉對合指數（leaflet-to-annulus index，LAI），LAI=（AML+PML）/APD[26-27]。
4.2 破壞瓣膜的完整性
二尖瓣葉畸形、穿孔、裂縫、攣縮或損害，破壞了瓣膜的完整性，可導致瓣膜反流。
4.3 腱索及乳頭肌損害
腱索發自心室或者起源于乳頭肌的最上端，心室收縮時，乳頭肌收縮并牽拉腱索繼而對二尖瓣起到支撐作用。當腱索或者乳頭肌功能損害（斷裂或松弛延長），二尖瓣支撐作用減弱，可引起二尖瓣脫垂，導致MR[28]。
4.4 左心室形態異常
正常左心室為錐體型，如果左心室擴大、心室成球形，使得乳頭肌及腱索向離心方向移位，就會過度牽拉二尖瓣葉，限制二尖瓣運動（腱索栓系），導致二尖瓣對合不良，從而產生 MR。此為擴張性心肌病、心室擴大及缺血性心肌病患者MR的主要機制[29]。
4.5 左心室收縮期壓力過大
如果左心室收縮力過大，可導致心室內壓力過大（如高血壓、甲狀腺功能亢進、主動脈瓣狹窄），腱索及乳頭肌支撐力不夠，會導致MR。反之，如果左心室壓力減小，如TAVR術后，MR也會減少。
4.6 心率與二尖瓣反流
心率加快，使得心臟收縮期縮短，同一心臟周期的MR減少，每搏量增加，嚴重MR患者在搶救時心率應適當控制在較高水平。
4.7 二尖瓣前葉收縮期前移
梗阻性肥厚型心肌病、左心室流出道動力性梗阻患者，由于左心室流出道血流的虹吸作用，可導致二尖瓣前葉收縮期前移（systolic anterior motion，SAM），繼而導致MR[30]。
4.8 房性功能性二尖瓣反流
左心房、左心室房室交界處的肌肉對二尖瓣后葉起到支撐作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心內膜與左心房后壁的心內膜相延續，故左心房擴大時可以牽拉后瓣，從而縮小后瓣的有效面積，并使得瓣環擴大，造成MR。這種MR被稱為AFMR[31-33]。因此，MR和左心房擴大是互為因果的。
4.9 二尖瓣反流導致二尖瓣反流
目前觀點認為，MR是進展性疾病，“MR導致MR”概念開始被重視。MR導致心房、心室擴大，這可導致瓣環擴張，繼而加重MR。因此，目前對MR患者越來越傾向于早期干預，打破此惡性循環[34-36]。《2020 AHA/ACC瓣膜心臟病管理指南要點更新》[37]推薦左心室收縮功能保留［左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）>60%，左心室收縮末期直徑<40 mm］、無癥狀的嚴重原發性MR患者若出現左心室進行性增大及LVEF進行性下降的影像學表現可選擇二尖瓣外科手術治療。對于無癥狀原發性MR且左心室收縮功能保留（LVEF>60%，左心室收縮末期直徑<40 mm）患者，若外科修復成功率>95%且預期死亡率<1%，可在有經驗的心臟中心進行外科修復術[38]。
5 二尖瓣反流的時空機制
以上反流機制是建立在對MR空間解剖和生理理解基礎上。筆者認為，MR的發生是一個時空復合機制，應該從二維的平面思維過渡到四維的時空思維。
5.1 二尖瓣反流在短時間內可能是動態變化的
MR具有動態特征，其嚴重程度隨左心室負荷變化而變化，在短期內都可能出現明顯變化。例如，與清醒狀態下經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiogram，TTE）評估相比，經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiogram，TEE）術中的鎮靜和血壓降低可能會顯著減輕MR的嚴重程度[39]；高血壓急癥出現嚴重的MR，通過控制血壓可顯著改善MR；梗阻性肥厚型心肌病患者，后負荷的減少預計也會增加MR的嚴重程度。更有甚者，MR的嚴重程度在不同心動周期內都可能是動態變化的，不同心動周期反流程度不同[40]。
5.2 二尖瓣反流量與瞬間反流量和持續時間有關
MR的總體反流量應該是每一刻反流量的時間積分，反流總量除了和瞬間反流量有關，也和持續時間有關。因此，MR在同一心臟周期的收縮期內也是動態變化的，不能靠某一時刻單幀的反流量去評估反流量[41]。非全收縮期MR常見，單幀的面積測量（二維思維）會高估MR。
5.3 二尖瓣反流發生的時空滯后機制
據文獻[42]報道， MitraClip解剖入選標準要求對于功能性MR患者，前后瓣尖端之間接合長度要>2 mm。那么問題來了，既然前后瓣葉都接合重疊了，那怎么會出現反流？要解釋這個問題必須從MR時空滯后角度去分析。這些患者，由于乳頭肌部位心臟收縮減弱，瓣膜被腱索牽拉而不能閉合，出現了收縮早中期的瓣膜閉合延遲而出現MR，而到了收縮晚期，心臟收縮幅度加大，向瓣環靠攏，腱索沒受到牽拉而出現了瓣膜閉合和接合[43]。所以，這些患者的MR并非存在于全收縮期，只存在于收縮早中期。左束支傳導阻滯患者出現MR主要也是該機制[44-45]。因此，通過糾正心臟收縮順序可以治療MR。同樣，我中心近期在European Heart Journal-Case Reports[46]報道了一組舒張期MR的有趣病例，這些病例二尖瓣的解剖完全正常，其發生機制也是心臟收縮的時間順序發生紊亂，導致心室和心房之間的壓差逆轉或者腱索被提牽拉限制，從而導致MR。
6 總結
通過上述分析，我們建議對于MR的評估要突破二維單幀的面積局限思維，過渡到三維空間-時間積分（也就是四維時空）的全面評估。其次，要注意MR發生的時間機制及時間思維，不同心動周期、同一心動周期內，MR量可能有所不同。最后，心臟收縮在時間維度上的變化可導致MR的發生，有時需要從時間思維而不是空間思維去理解MR。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志負責論文設計、論文初稿撰寫；李偉負責數據整理與分析；潘翠珍、周達新和葛均波負責論文審閱與修改。
筆者曾通過《二尖瓣反流機制的新認識及其應用》[1]一文，對二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的機制進行較全面且新穎的分析。近年來，隨著對MR研究的不斷深入，筆者認為，單純立足于空間思維不足以充分解釋MR的發病機制，本文擬從時空結合角度，對MR機制及評估做深入分析。
1 二尖瓣的應用解剖
準確來講，二尖瓣不是一個單一的結構，是個復合體，應該稱之為二尖瓣復合體[2]，是一組復雜的功能和解剖結構裝置，通常認為包括瓣環、瓣葉、腱索和乳頭肌。
二尖瓣的瓣葉通常由前葉、后葉及連接前后瓣葉對合面的交界瓣葉組成。自基底部至邊緣，二尖瓣的前葉、后葉可分為近端的心房區和遠端的對合區，并進一步根據后葉的兩條切跡（瓣裂）區分，包括相對應的外側（A1）、中央（A2）、內側（A3）、外側（P1）、中央（P2）及內側（P3）區域。二尖瓣前葉通常呈半卵圓形，其長度、厚度及面積均明顯高于后葉，但其基部較后葉短，約占瓣環周長的1/3，其心房區光滑、菲薄、半透明，而對合區則增厚粗糙，且附著腱索[2]。生理狀態下，二尖瓣前葉與主動脈無冠瓣環的1/2、左冠狀動脈（冠脈）瓣環的1/2以及左右纖維三角[3]共同構成了主動脈-二尖瓣簾。由于該結構存在，如果經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）瓣膜植入過深，就會影響二尖瓣前葉開放[4-5]；而經導管二尖瓣置換如果瓣膜選擇不合適，就會導致左心室流出道梗阻[5]。二尖瓣后葉位于左心室壁的頂點，通常呈長條形，后葉的切跡上附著大量腱索，在舒張期通過牽張力維持后瓣最大限度的開放。由于后葉的一部分附著于左心室底部肌肉，而左心室收縮時最大張力集中在二尖瓣后瓣葉的中段，因此二尖瓣后葉P2區域面積相對最大也最容易產生脫垂。交界瓣葉是前后葉交界處匯合時形成的一個小三角形的瓣葉組織，其基底部附著于二尖瓣瓣環，游離緣附著一至兩條特征性的扇形腱索，該功能實體的存在完善了前后葉交界區的連續性，保證瓣葉邊界區的有效對合。
二尖瓣環是二尖瓣病變時，外科及經導管二尖瓣修復/置換術極其重要的指示點[6]。它并非一個平面，而是指心房至瓣葉的結合處具有高密度的結締組織，是自二尖瓣前葉延續的主動脈-二尖瓣簾開始，纖維彈性索穿過前外側及后內側兩個纖維三角，并部分圍繞二尖瓣后葉，形成的“D”字形形狀馬鞍形立體結構[7-8]。由于纖維連接的存在，二尖瓣環與主動脈瓣環的角度在整個心動周期中不斷變化，尤其在等容收縮期時，引起非常早的瓣環收縮及馬鞍形增強，使得瓣葉相互靠近以有效預防收縮早期引起的MR[9]。此外，二尖瓣環在心外膜面毗鄰心大靜脈及冠脈的左回旋支，前者可以作為二尖瓣環縮的治療靶點[10]，但后者在行二尖瓣環縮時，又變成為潛在副作用靶點（回旋支受壓迫、穿孔）[11]。
為了達到瓣葉正常的開關功能，腱索和乳頭肌作為主要的瓣下懸吊結構，將瓣葉與左心室相連，保證瓣葉在心室收縮期開放，但防止在心室舒張期瓣葉移位至瓣環水平以上。
2 二尖瓣反流的分類
二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環大小合適、瓣葉結構完整、乳頭肌收縮牽拉腱索發揮瓣葉的支撐作用、左心室肌肉收縮產生關閉力量適當、心室形態及功能正常。這些因素中任何一個出現異常都會導致MR。整體上，MR可以分為原發性（器質性）及繼發性（功能性）。其具體病因可歸納為原發性（先天性畸形、炎癥性疾病、退行性疾病、細菌性心內膜炎、創傷性、鈣化性、腫瘤/放射治療后）、繼發性（缺血性心臟病、擴張性心肌病、梗阻性肥厚型心肌病、房性/室性瓣環擴張）以及混合性病因[12-13]。在Carpentier分型[12]基礎上，可將MR進一步細分為數個亞型［Ⅰ型：瓣葉活動正常而瓣膜功能失調；Ⅱ型：瓣葉活動過度的瓣膜功能失調（我們首次對Ⅱ型進行細分分型[14]）；Ⅲ型：瓣葉活動受限的瓣膜功能異常］。但有時候，可能多種機制參與MR，尤其對于瓣膜纖維鈣化改變的老年患者，原發性MR和混合性MR的某些特征很可能同時出現。但是，無論屬于哪種分型，通常有一個占主導地位的機制可成為患者治療的靶點。
3 二尖瓣反流的病理生理及預后
MR一方面由于血液倒流到左心房，導致肺水腫、肺動脈高壓及心房顫動發生；另一方面由于前向血流減少，導致左心室輸出量下降、體循環低灌注。此外，由于血液在左心室、心房無效來回運動，增加左心室負荷和消耗，導致左心衰竭，使得患者生存率明顯下降。
對于原發性MR，早期研究[15]顯示二尖瓣連珈合并嚴重MR患者10年隨訪間約90%發生死亡或需要再次手術干預，新發心房顫動及心力衰竭發生率可分別達30%和63%，而出現嚴重心力衰竭者［紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級3級以上］，每年死亡率達34%。另一項納入456例無癥狀嚴重原發性MR患者的前瞻性隨訪研究[16]顯示，5年內全因死亡、心臟性死亡和心血管事件發生率分別達 22%±3%、14%±3%和33%±3%，232例（50.88%）患者最終接受外科手術治療。同時，該研究結果提示隨著二尖瓣有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）的增加，患者死亡風險也明顯上升，EROA每增加10 mm2，風險增加18%，95%CI（1.06，1.30），P＜0.01，其中EROA≥40 mm2的患者5年生存率為58%，預后最差。
對于繼發性MR患者，嚴重MR也與不良預后息息相關。一項針對1 256例缺血性及擴張性心肌病患者的研究[17]發現，平均隨訪3年后，在修正臨床、人口統計學變量、左心室大小及功能影響后，合并嚴重繼發性MR患者出現死亡及再住院事件的風險是無明顯反流患者的2倍。另一項納入45 900例繼發性MR的Meta分析[18]發現即使是合并輕微繼發性MR也會明顯增加患者的全因死亡率［RR=1.56，95%CI（1.31，1.85）］、心血管相關死亡率［RR=2.62，95%CI（1.87，3.69）］及因心力衰竭再住院風險［RR=2.26，95%CI（1.92，2.67）］。2018年，Goliasch等[19]對576例慢性心力衰竭患者的5年隨訪研究發現，嚴重繼發性MR是心力衰竭患者死亡的獨立預測因素［HR=1.76，95%CI（1.34，2.30），P＜0.001］。
目前，外科手術是治療嚴重癥狀性MR的主要手段[20]，但是由于年齡大、手術風險高、基礎合并疾病多等原因，超50%患者未能及時接受治療[21-22]。而在中國，雖然目前尚無MR流行病學的準確數據，但通過類比美國流行病學數據，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、周達新教授團隊預測，我國需要干預治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬，但目前患者治療率僅為0.5%[23]。因此，進一步挖掘MR的發生、發展機制，并在此基礎上，探討延緩其進程的方法及干預其病變的手段，將有利于進一步推動MR的治療。
4 二尖瓣反流的空間機制
4.1 二尖瓣瓣環擴張
正常時，前后瓣葉有較大的對合面積，二尖瓣前瓣有很大的潛在代償能力。如果瓣環擴張，兩個瓣葉之間的對合面積將減少。當瓣環極度擴張時，兩個瓣葉不能完全對合，之間出現孔隙，必將引起瓣膜反流。這個為房性功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的主要機制[24-25]。由于這個機制存在，在二尖瓣修復中，特別是環縮中，一個核心的療效預測指標就是三腔切面時瓣環的前后徑（anterior-posterior diameter，APD），進一步可量化為二尖瓣前葉（anterior mitral leaflet，AML）和二尖瓣后葉（posterior mitral leaflet，PML）長度之和與APD的比值，即瓣葉對合指數（leaflet-to-annulus index，LAI），LAI=（AML+PML）/APD[26-27]。
4.2 破壞瓣膜的完整性
二尖瓣葉畸形、穿孔、裂縫、攣縮或損害，破壞了瓣膜的完整性，可導致瓣膜反流。
4.3 腱索及乳頭肌損害
腱索發自心室或者起源于乳頭肌的最上端，心室收縮時，乳頭肌收縮并牽拉腱索繼而對二尖瓣起到支撐作用。當腱索或者乳頭肌功能損害（斷裂或松弛延長），二尖瓣支撐作用減弱，可引起二尖瓣脫垂，導致MR[28]。
4.4 左心室形態異常
正常左心室為錐體型，如果左心室擴大、心室成球形，使得乳頭肌及腱索向離心方向移位，就會過度牽拉二尖瓣葉，限制二尖瓣運動（腱索栓系），導致二尖瓣對合不良，從而產生 MR。此為擴張性心肌病、心室擴大及缺血性心肌病患者MR的主要機制[29]。
4.5 左心室收縮期壓力過大
如果左心室收縮力過大，可導致心室內壓力過大（如高血壓、甲狀腺功能亢進、主動脈瓣狹窄），腱索及乳頭肌支撐力不夠，會導致MR。反之，如果左心室壓力減小，如TAVR術后，MR也會減少。
4.6 心率與二尖瓣反流
心率加快，使得心臟收縮期縮短，同一心臟周期的MR減少，每搏量增加，嚴重MR患者在搶救時心率應適當控制在較高水平。
4.7 二尖瓣前葉收縮期前移
梗阻性肥厚型心肌病、左心室流出道動力性梗阻患者，由于左心室流出道血流的虹吸作用，可導致二尖瓣前葉收縮期前移（systolic anterior motion，SAM），繼而導致MR[30]。
4.8 房性功能性二尖瓣反流
左心房、左心室房室交界處的肌肉對二尖瓣后葉起到支撐作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心內膜與左心房后壁的心內膜相延續，故左心房擴大時可以牽拉后瓣，從而縮小后瓣的有效面積，并使得瓣環擴大，造成MR。這種MR被稱為AFMR[31-33]。因此，MR和左心房擴大是互為因果的。
4.9 二尖瓣反流導致二尖瓣反流
目前觀點認為，MR是進展性疾病，“MR導致MR”概念開始被重視。MR導致心房、心室擴大，這可導致瓣環擴張，繼而加重MR。因此，目前對MR患者越來越傾向于早期干預，打破此惡性循環[34-36]。《2020 AHA/ACC瓣膜心臟病管理指南要點更新》[37]推薦左心室收縮功能保留［左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）>60%，左心室收縮末期直徑<40 mm］、無癥狀的嚴重原發性MR患者若出現左心室進行性增大及LVEF進行性下降的影像學表現可選擇二尖瓣外科手術治療。對于無癥狀原發性MR且左心室收縮功能保留（LVEF>60%，左心室收縮末期直徑<40 mm）患者，若外科修復成功率>95%且預期死亡率<1%，可在有經驗的心臟中心進行外科修復術[38]。
5 二尖瓣反流的時空機制
以上反流機制是建立在對MR空間解剖和生理理解基礎上。筆者認為，MR的發生是一個時空復合機制，應該從二維的平面思維過渡到四維的時空思維。
5.1 二尖瓣反流在短時間內可能是動態變化的
MR具有動態特征，其嚴重程度隨左心室負荷變化而變化，在短期內都可能出現明顯變化。例如，與清醒狀態下經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiogram，TTE）評估相比，經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiogram，TEE）術中的鎮靜和血壓降低可能會顯著減輕MR的嚴重程度[39]；高血壓急癥出現嚴重的MR，通過控制血壓可顯著改善MR；梗阻性肥厚型心肌病患者，后負荷的減少預計也會增加MR的嚴重程度。更有甚者，MR的嚴重程度在不同心動周期內都可能是動態變化的，不同心動周期反流程度不同[40]。
5.2 二尖瓣反流量與瞬間反流量和持續時間有關
MR的總體反流量應該是每一刻反流量的時間積分，反流總量除了和瞬間反流量有關，也和持續時間有關。因此，MR在同一心臟周期的收縮期內也是動態變化的，不能靠某一時刻單幀的反流量去評估反流量[41]。非全收縮期MR常見，單幀的面積測量（二維思維）會高估MR。
5.3 二尖瓣反流發生的時空滯后機制
據文獻[42]報道， MitraClip解剖入選標準要求對于功能性MR患者，前后瓣尖端之間接合長度要>2 mm。那么問題來了，既然前后瓣葉都接合重疊了，那怎么會出現反流？要解釋這個問題必須從MR時空滯后角度去分析。這些患者，由于乳頭肌部位心臟收縮減弱，瓣膜被腱索牽拉而不能閉合，出現了收縮早中期的瓣膜閉合延遲而出現MR，而到了收縮晚期，心臟收縮幅度加大，向瓣環靠攏，腱索沒受到牽拉而出現了瓣膜閉合和接合[43]。所以，這些患者的MR并非存在于全收縮期，只存在于收縮早中期。左束支傳導阻滯患者出現MR主要也是該機制[44-45]。因此，通過糾正心臟收縮順序可以治療MR。同樣，我中心近期在European Heart Journal-Case Reports[46]報道了一組舒張期MR的有趣病例，這些病例二尖瓣的解剖完全正常，其發生機制也是心臟收縮的時間順序發生紊亂，導致心室和心房之間的壓差逆轉或者腱索被提牽拉限制，從而導致MR。
6 總結
通過上述分析，我們建議對于MR的評估要突破二維單幀的面積局限思維，過渡到三維空間-時間積分（也就是四維時空）的全面評估。其次，要注意MR發生的時間機制及時間思維，不同心動周期、同一心動周期內，MR量可能有所不同。最后，心臟收縮在時間維度上的變化可導致MR的發生，有時需要從時間思維而不是空間思維去理解MR。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志負責論文設計、論文初稿撰寫；李偉負責數據整理與分析；潘翠珍、周達新和葛均波負責論文審閱與修改。