引用本文： 黃曉鋒, 虞桂平, 糜燁東, 單一波, 秦中華. 胸腔鏡肺葉切除術與肺段切除術治療T1bN0M0期非小細胞肺癌的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(10): 1296-1302. doi: 10.7507/1007-4848.202107026 復制
據統計，肺癌已成為全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，其發病和總死亡人數分別占癌癥總發病人數的11.4%及總死亡人數的18%[1]。肺癌主要組織病理學類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），它是我國乃至全球范圍內最常見的肺癌類型，占所有肺癌病例的80%以上。隨著高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）在早期肺癌篩查中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率逐年提高。而對于早期NSCLC患者，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南仍然推薦解剖性肺葉切除為標準術式[2]。越來越多的研究[3-4]提出對于ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者，肺段切除術與肺葉切除術可具有相似的臨床預后效果。為此，我們比較胸腔鏡下肺段切除術與肺葉切除術在腫瘤直徑1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者圍手術期相關指標及預后情況，以期為臨床實踐提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012—2015年在江陰市人民醫院胸心外科行手術治療的181例早期肺癌患者的臨床資料。根據手術方法將患者分為肺葉切除組［117例，男 46 例、女 71 例，年齡（61.32±8.94）歲］和肺段切除組［64例，男20 例、女 44 例，年齡（58.55±12.57）歲］。納入標準：（1）患者術后病理確診為NSCLC；（2）根據國際肺癌研究協會第八版肺癌TMN分期指南診斷為T1bN0M0期肺癌；（3）手術治療資料完整且術后隨訪至少12個月；（4）既往無其它部位惡性腫瘤病史，無放化療病史或靶向藥物治療史等。排除標準：（1）患者合并其它惡性腫瘤病史，有嚴重心腦血管病史或嚴重肝腎凝血功能異常；（2）存在精神或認知障礙；（3）活動性的細菌或者真菌感染；（4）術中因出血、解剖困難、門釘淋巴結等原因改變術式，如中轉開胸。
1.2 術前檢查
所有患者均接受胸部薄層掃描+增強CT檢查。其它檢查包括血常規、大小便常規、肝腎凝血功能、動脈血氣分析、感染性指標等血清學檢查及頭顱CT、心臟彩色超聲、心電圖、肺功能等檢查，部分患者行全身骨掃描、支氣管鏡或正電子發射計算機斷層成像等檢查，部分擬行肺段切除患者術前行CT引導下Hook-wire定位。
1.3 手術方法
所有患者均采用雙腔氣管插管+靜脈復合麻醉，術中健肺通氣。手術采用經典三孔法進行操作。腋中線第7、8肋間作2 cm切口為觀察孔，在腋前線第4、5肋間作4 cm切口為主操作孔，在腋后線第7、8肋間作2 cm切口為副操作孔，具體切口位置根據患者腫瘤所在肺葉而定。肺葉切除組：完成胸腔探查后，確定病灶部位，根據術中具體情況分離肺葉動脈、肺葉靜脈及肺葉支氣管，使用腔鏡直線切割吻合器進行離斷，切除病灶肺葉后，常規進行肺門和縱隔淋巴結清掃，并標記送快速病理活檢。肺段切除組：根據患者術前CT引導下Hook-wire定位及術中具體探查確定病灶部位后，沿著肺葉間裂將目標肺段相應的肺段動靜脈及段支氣管進行游離（具體游離順序由肺段發育情況而定），使用腔鏡直線切割吻合器進行離斷，然后使用膨脹萎陷法確定肺段切除區域，切除邊界距離腫瘤組織>2 cm。最后對肺門、縱隔、肺段間淋巴結進行采樣。切除的肺組織及淋巴結送快速病理活檢。
1.4 觀察指標
統計兩組患者性別，年齡，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病），圍手術期相關指標（手術時間、出血量、術后住院時間），腫瘤生長部位，腫瘤直徑，肺結節實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR），淋巴結清掃數量，病理類型，術后相關并發癥（肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常），術前與術后3個月肺功能，患者是否復發，復發時間和復發類型等指標。
1.5 統計學分析
采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料符合正態分布，均采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗。計數資料采用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應用log-rank檢驗（Kaplan-Meier分析）比較兩組的5年總生存率（overall survival，OS）及5年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS），Cox比例風險回歸模型評估患者預后，將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素分析，調整混雜因素，進一步分析兩種手術方式對5年OS和RFS的影響。使用logistic回歸模型對所有協變量進行分析，將顯著協變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，從而再次分析兩組患者的預后。P≤0.05表示差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過江陰市人民醫院倫理審查委員會批準，批準號：【2012】倫審研第（005）號。納入研究的患者對本研究知曉，簽署知情同意書。
2 結果
2.1 一般資料比較
兩組患者在年齡，性別，腫瘤分型，腫瘤生長部位，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病）等方面差異無統計學意義（P>0.05）。肺葉切除組的腫瘤直徑較肺段切除組更大（P=0.003），CTR更高（P<0.001）；見表1。
表1
兩組患者的一般臨床資料比較（例/
）
2.2 圍手術期相關指標比較
肺段切除組與肺葉切除組相比，手術時間長（P=0.030）、術中出血量少（P<0.001）、術后住院時間短（P=0.001）及淋巴結清掃數量少（P<0.001）。兩組術后相關并發癥（肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常）的發生率相似（P>0.05）。肺功能方面，兩組患者術前第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in one second/predicated value，FEV1%）、每分鐘最大通氣量占預計值百分比（maximum ventilation per minute/predicated value，MVV%）差異無統計學意義（P>0.05），術后3個月肺段切除組FEV1%、MVV%均高于肺葉切除組（P<0.05）；見表2、表3。
表2
兩組患者圍手術期資料比較（
/例）
表3
兩組患者術前與術后肺功能比較（
）
2.3 復發與生存比較
兩組患者的5年OS（96.6% vs. 95.3%，P=0.675）與5年RFS（91.5% vs. 92.2%，P=0.871）差異均無統計學意義；見圖1、圖2。
圖1
兩組患者 5 年總生存率
圖2
兩組患者 5 年無復發生存率
2.4 多變量分析
將單因素分析中有統計學差異的腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR作為協變量進行調整后，使用Cox比例風險回歸模型評估患者預后，兩組患者的5年OS［HR=4.441，95%CI（0.891，22.136），P=0.069］和5年RFS［HR=2.877，95%CI（0.695，11.906），P=0.145］差異仍無統計學意義。
2.5 傾向性評分匹配分析
使用logistic回歸模型對所有協變量進行分析，其中腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR差異具有統計學意義；見表4。將這3個特定變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，共得到36對配對數據。經過與上述過程相同的非加權單變量和多變量分析后，結果顯示：兩組患者在年齡，性別，CTR，腫瘤直徑，淋巴結清掃數量，病理類型，腫瘤生長部位，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病）等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。肺段切除并不是兩組患者5年OS［HR=0.986，95%CI（0.139，6.999），P=0.989］、5年RFS［HR=0.667，95%CI（0.111，3.991），P=0.657］及術后并發癥［OR=0.857，95%CI（0.288，2.547），P=0.781］的獨立預測因素。
表4
Logistic回歸模型對所有協變量進行分析
3 討論
目前，對于中早期NSCLC患者，解剖性肺葉切除術依然是首選術式[2,5]，但隨著醫療技術的進一步發展以及醫學界對肺段切除的深入實踐，肺段切除逐步得到多數胸外科醫師的認可并逐漸應用于臨床。對于早期NSCLC，尤其是腫瘤≤2 cm的患者，越來越多的研究[3-4,6]提出肺段切除有著不亞于肺葉切除的臨床效果及長期生存率。肺段切除術在保證切緣完整前提條件下，能夠最大程度上保留肺組織，減少手術創傷，尤其適用于高齡或心肺功能較差的患者。我院依托上海肺科醫院胸外科團隊，從2012年開始逐漸開展胸腔鏡下肺段切除術，是國內最早進行胸腔鏡下肺段切除術手術的縣級醫院之一。
目前有多個大型多中心臨床隨機試驗正在進行中，包括日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）進行的一項早期外周型NSCLC患者肺葉切除與肺段切除（JCOG0802/WJOG4607L）的Ⅲ期隨機對照試驗[7]，以及基于薄層CT的肺段切除術治療臨床T1N0M0期磨玻璃結節（ground-glass nodules，GGN）的非隨機驗證性試驗（JCOG1211）[8]，還有北美機構組織的對ⅠA期NSCLC患者不同手術方式的比較（CALGB-140503，NCT-00499330）。而在第101屆美國胸外科協會年會發布的JCOG0802結論摘要提示我們對于腫瘤≤2 cm、CTR>0.5的外周型NSCLC，肺段切除術應該取代肺葉切除術成為標準手術方式。我們認為這些大型隨機對照試驗和非隨機試驗將有助于確定肺段切除術是否可能成為早期肺癌的新標準。
本研究結果顯示，對于腫瘤直徑為1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者，肺段切除組與肺葉切除組患者5年OS、RFS差異無統計學意義。兩組患者在肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常等常見術后并發癥的發生率上無明顯差異，肺段切除組相比于肺葉切除組具有術中出血量少、術后住院時間短的優點。這些優點考慮與肺段手術過程中肺組織切除較少、淋巴結清掃數量少、手術創傷小有關。而肺段切除組較肺葉切除組手術時間更長，考慮可能與以下幾個因素有關：（1）段門結構相比于肺門解剖結構更加復雜，肺段之間的氣管、血管更難分辨，術中需要進行更充分細化的游離顯露才能明確解剖結構；（2）肺段切除過程中需要使用膨脹萎陷法顯露段間裂，需耗時約10～15 min；（3）肺段手術相比于肺葉手術技術更新，部分早期病例尚處于術者的熟悉階段，故早期病例手術時間較長。在本研究中，所有患者術后3個月的肺功能指標FEV1%和MVV%均較術前下降，但肺段切除組術后對肺功能的保留效果明顯優于肺葉切除組，這與肺段切除術能夠保留更多的肺組織有關。
腫瘤大小長期以來被認為是NSCLC患者術后主要預后影響因素之一，基于大型數據庫的許多研究[9-10]中，它也被證明是一個獨立的生存預測因子。但對于早期尤其是腫瘤≤2 cm的NSCLC患者，腫瘤大小對肺葉和肺段術后的長期生存率并無明顯影響[11-12]。本研究中，肺葉切除組腫瘤直徑較肺段切除組更長，可能是由于前期術者對更大的腫瘤傾向更加保守的肺葉切除術。在本研究中，肺葉切除組淋巴結清掃數量明顯多于肺段切除組，我們認為是因為肺葉切除術中，淋巴結多為系統性清掃，而肺段切除術中，淋巴結多為選擇性清掃，但兩組患者的5年OS和RFS無明顯差異。由此可見，肺段切除術可以保證對早期NSCLC腫瘤學的清掃療效。美國外科腫瘤學會組Z0030試驗通過早期NSCLC患者臨床試驗對比，對于早期肺癌患者，系統性淋巴結清掃和淋巴結采樣在OS、無病生存率、術后復發率等方面差異無統計學意義[13]，這與我們的研究結果相同，而從某種程度上來說，淋巴結清掃數目的減少可減少患者術后引流量及降低圍手術期相關并發癥發生率，加快患者康復。
目前，因為在許多研究中手術方式選擇、目標疾病組的篩選和分析方法等因素的不同，所以對于早期NSCLC肺段切除和肺葉切除孰優孰劣始終有爭論，如Dai等[14]的研究結果表明對于腫瘤直徑<1 cm或者1～2 cm的患者，肺葉切除術相比肺段或局部切除術有更好的OS和肺癌特異性生存率，而Cao等[3]則提出了相反的結論，他們認為對于ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者，肺葉切除和肺段切除術后患者生存率無明顯差異。兩篇文章數據均來自SEER數據庫，而出現這些相反結果的原因可能是Dai等[14]的研究沒有考慮可能影響治療分配和主要結果的預處理協變量，如年齡、性別、腫瘤大小以及清掃的淋巴結數量等關鍵協變量未進行平衡，從而增加偏倚程度并影響結果。在本研究中，兩組患者的腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR差異具有統計學意義，我們將這3個特定變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，從而重新評估匹配后肺段切除術與肺葉切除術術后生存率的差異，這可能是本研究結果與Cao等[3]的相同，而與Dai等[14]的結果不同的原因。
GGN是NSCLC重要的影像學特征之一，根據影像學特征將GGN分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodules，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodules，mGGN）。而CTR是影像學上描述 GGN特征的參數，pGGN的 CTR為0，實性結節的CTR為1。目前已有不少研究[15-17]表明，肺結節中磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）成分對NSCLC患者預后有很大影響，即使是少量GGO成分也足以顯示良好的生存結果，而不含GGO成分的純實性肺結節比pGGN或mGGN表現出更多的惡性行為，包括預后更差的組織學類型或更多的淋巴結受累表現。在本研究中，肺葉切除組患者肺結節的實性成分明顯高于肺段切除組，這是因為我們嚴格按照NCCN指南要求，肺段切除組除了高齡或肺功能較差患者外，我們選擇的患者肺結節均為周圍型，且CTR均≤0.5。以往的研究[18-19]發現，肺結節CTR為0.25或0.5分別可以預測mGGN是惰性或是侵襲性，CTR>0.5則提示較差的病理類型和腫瘤預后。第八版肺癌TMN分期中，臨床分期也以CT圖像中肺結節實性成分大小作為T分期的依據。而在近期研究[16]中，影像學測量相關指標（CTR或實性成分大小）并不能準確預測腫瘤侵襲和預后。相信隨著研究的進展，肺結節影像學特征與肺癌預后之間的關系一定會有統一的結論。
值得注意的是，本研究中兩組患者共15例復發或者死亡，浸潤性腺癌13例，其中10例病理分型包括實體型、微乳頭型或二者并存，具體為：肺段切除組4例，1例患者以乳頭型為主，3例腺癌包括實體型、微乳頭型或二者并存。肺葉切除組共9例，1例腺癌為乳頭型和腺泡型，1例腺癌以貼壁型為主，7例腺癌包括實體型、微乳頭型或二者并存（其中1例復發后病理為小細胞肺癌）。由此我們可以推測這兩個病理類型與患者預后不良有關。而多項研究[20-22]同樣得出了相同的結論，微乳頭型及實體型是浸潤性腺癌所有病理分型中預后最差的。在早期肺腺癌患者甚至是ⅠA期患者中，少量的實體型或微乳頭型成分依然是患者術后預后不良的重要預測因素[23]。雖然最新的2021版NCCN指南[5]對于ⅠA期肺腺癌患者在手術完全切除后并不常規推薦化療等輔助治療，但已有不少研究[24-25]表明，對于術后病理含有微乳頭或實體型成分的早期浸潤性腺癌患者，術后輔助化療可延長患者無病生存期。所以，近年來對于術后病理包含微乳頭型和實體型的ⅠA期肺腺癌患者，我們常規在術后推薦患者進行輔助化療，以期降低復發率，提高患者遠期生存率。
隨著微創外科的快速發展，胸腔鏡手術已在臨床上大規模應用，而近年來興起的機器人手術相比于胸腔鏡手術具備更加靈活的機械臂、更好的手術視野、三維視角及震顫過濾等優勢。自從Melfi等[26]首次開展機器人肺癌手術以來，國內外機器人手術技巧越來越成熟。目前已有多項研究[27-28]證明，機器人手術在肺癌手術方面較傳統胸腔鏡手術術中出血量更少、淋巴結清掃數量更多及短期恢復更好，并且中轉開胸率和圍手術期死亡率更低[29]。盡管機器人手術仍有缺少觸覺反饋、器材昂貴等缺點，但我們相信隨著機器人系統的更新及增強現實技術、人工智能技術的應用，機器人手術將在NSCLC外科治療中占有越來越重要的地位。
對于腫瘤≤2 cm的肺結節，尤其是GGN，它們體積較小、質地柔軟，術中探查困難，切除范圍不易確定，易造成病灶遺留、切緣不足或切除范圍擴大，增加術后并發癥發生率。為了更精確地切除病灶，提高手術成功率和患者生存率，術前精準定位成為了術前的關鍵。目前肺癌外科手術常用的術前定位方法包括帶鉤金屬絲（Hook-wire）、微彈簧圈（microcoil）、亞甲藍穿刺注射、生物膠定位、電磁導航技術等[30]。而三維支氣管血管重建也是近幾年逐漸興起的計算機技術，它能直觀立體地觀察各肺段的解剖結構，判斷有無支氣管、血管變異，以及腫瘤的大小及距離，可以被用來進行術前模擬和術中導航，方便醫生制定手術方案，減少術后并發癥[31]。我院從2018年起將上述兩種技術聯合使用，取得了良好的臨床效果[32]。
本研究存在一定的不足，單中心回顧性研究存在一定偏倚，樣本量有限且觀察時間僅有5年，希望將來有機會可以組織更大規模的調查研究，得出更精確的結論。
綜上所述，肺段切除與肺葉切除對于 T1bN0M0期NSCLC患者具有相似的5年OS及RFS，且肺段切除患者創傷更小、恢復更快，今后研究將繼續隨訪患者，以期了解兩組患者的長期治療效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃曉鋒負責資料的收集和統計，研究設計，文章撰寫和修改；虞桂平、糜燁東參與本研究的選題及設計；單一波和秦中華負責資料的收集和統計。
據統計，肺癌已成為全球發病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，其發病和總死亡人數分別占癌癥總發病人數的11.4%及總死亡人數的18%[1]。肺癌主要組織病理學類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），它是我國乃至全球范圍內最常見的肺癌類型，占所有肺癌病例的80%以上。隨著高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）在早期肺癌篩查中的廣泛應用，早期肺癌的檢出率逐年提高。而對于早期NSCLC患者，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南仍然推薦解剖性肺葉切除為標準術式[2]。越來越多的研究[3-4]提出對于ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者，肺段切除術與肺葉切除術可具有相似的臨床預后效果。為此，我們比較胸腔鏡下肺段切除術與肺葉切除術在腫瘤直徑1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者圍手術期相關指標及預后情況，以期為臨床實踐提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2012—2015年在江陰市人民醫院胸心外科行手術治療的181例早期肺癌患者的臨床資料。根據手術方法將患者分為肺葉切除組［117例，男 46 例、女 71 例，年齡（61.32±8.94）歲］和肺段切除組［64例，男20 例、女 44 例，年齡（58.55±12.57）歲］。納入標準：（1）患者術后病理確診為NSCLC；（2）根據國際肺癌研究協會第八版肺癌TMN分期指南診斷為T1bN0M0期肺癌；（3）手術治療資料完整且術后隨訪至少12個月；（4）既往無其它部位惡性腫瘤病史，無放化療病史或靶向藥物治療史等。排除標準：（1）患者合并其它惡性腫瘤病史，有嚴重心腦血管病史或嚴重肝腎凝血功能異常；（2）存在精神或認知障礙；（3）活動性的細菌或者真菌感染；（4）術中因出血、解剖困難、門釘淋巴結等原因改變術式，如中轉開胸。
1.2 術前檢查
所有患者均接受胸部薄層掃描+增強CT檢查。其它檢查包括血常規、大小便常規、肝腎凝血功能、動脈血氣分析、感染性指標等血清學檢查及頭顱CT、心臟彩色超聲、心電圖、肺功能等檢查，部分患者行全身骨掃描、支氣管鏡或正電子發射計算機斷層成像等檢查，部分擬行肺段切除患者術前行CT引導下Hook-wire定位。
1.3 手術方法
所有患者均采用雙腔氣管插管+靜脈復合麻醉，術中健肺通氣。手術采用經典三孔法進行操作。腋中線第7、8肋間作2 cm切口為觀察孔，在腋前線第4、5肋間作4 cm切口為主操作孔，在腋后線第7、8肋間作2 cm切口為副操作孔，具體切口位置根據患者腫瘤所在肺葉而定。肺葉切除組：完成胸腔探查后，確定病灶部位，根據術中具體情況分離肺葉動脈、肺葉靜脈及肺葉支氣管，使用腔鏡直線切割吻合器進行離斷，切除病灶肺葉后，常規進行肺門和縱隔淋巴結清掃，并標記送快速病理活檢。肺段切除組：根據患者術前CT引導下Hook-wire定位及術中具體探查確定病灶部位后，沿著肺葉間裂將目標肺段相應的肺段動靜脈及段支氣管進行游離（具體游離順序由肺段發育情況而定），使用腔鏡直線切割吻合器進行離斷，然后使用膨脹萎陷法確定肺段切除區域，切除邊界距離腫瘤組織>2 cm。最后對肺門、縱隔、肺段間淋巴結進行采樣。切除的肺組織及淋巴結送快速病理活檢。
1.4 觀察指標
統計兩組患者性別，年齡，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病），圍手術期相關指標（手術時間、出血量、術后住院時間），腫瘤生長部位，腫瘤直徑，肺結節實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR），淋巴結清掃數量，病理類型，術后相關并發癥（肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常），術前與術后3個月肺功能，患者是否復發，復發時間和復發類型等指標。
1.5 統計學分析
采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料符合正態分布，均采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗。計數資料采用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。應用log-rank檢驗（Kaplan-Meier分析）比較兩組的5年總生存率（overall survival，OS）及5年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS），Cox比例風險回歸模型評估患者預后，將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素分析，調整混雜因素，進一步分析兩種手術方式對5年OS和RFS的影響。使用logistic回歸模型對所有協變量進行分析，將顯著協變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，從而再次分析兩組患者的預后。P≤0.05表示差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究已通過江陰市人民醫院倫理審查委員會批準，批準號：【2012】倫審研第（005）號。納入研究的患者對本研究知曉，簽署知情同意書。
2 結果
2.1 一般資料比較
兩組患者在年齡，性別，腫瘤分型，腫瘤生長部位，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病）等方面差異無統計學意義（P>0.05）。肺葉切除組的腫瘤直徑較肺段切除組更大（P=0.003），CTR更高（P<0.001）；見表1。
表1
兩組患者的一般臨床資料比較（例/）
2.2 圍手術期相關指標比較
肺段切除組與肺葉切除組相比，手術時間長（P=0.030）、術中出血量少（P<0.001）、術后住院時間短（P=0.001）及淋巴結清掃數量少（P<0.001）。兩組術后相關并發癥（肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常）的發生率相似（P>0.05）。肺功能方面，兩組患者術前第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（forced expiratory volume in one second/predicated value，FEV1%）、每分鐘最大通氣量占預計值百分比（maximum ventilation per minute/predicated value，MVV%）差異無統計學意義（P>0.05），術后3個月肺段切除組FEV1%、MVV%均高于肺葉切除組（P<0.05）；見表2、表3。
表2
兩組患者圍手術期資料比較（/例）
表3
兩組患者術前與術后肺功能比較（）
2.3 復發與生存比較
兩組患者的5年OS（96.6% vs. 95.3%，P=0.675）與5年RFS（91.5% vs. 92.2%，P=0.871）差異均無統計學意義；見圖1、圖2。
圖1
兩組患者 5 年總生存率
圖2
兩組患者 5 年無復發生存率
2.4 多變量分析
將單因素分析中有統計學差異的腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR作為協變量進行調整后，使用Cox比例風險回歸模型評估患者預后，兩組患者的5年OS［HR=4.441，95%CI（0.891，22.136），P=0.069］和5年RFS［HR=2.877，95%CI（0.695，11.906），P=0.145］差異仍無統計學意義。
2.5 傾向性評分匹配分析
使用logistic回歸模型對所有協變量進行分析，其中腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR差異具有統計學意義；見表4。將這3個特定變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，共得到36對配對數據。經過與上述過程相同的非加權單變量和多變量分析后，結果顯示：兩組患者在年齡，性別，CTR，腫瘤直徑，淋巴結清掃數量，病理類型，腫瘤生長部位，既往病史（高血壓、糖尿病、腦梗死、心律失常、甲狀腺功能異常、支氣管疾病、冠心病、血液系統疾病）等方面差異均無統計學意義（P>0.05）。肺段切除并不是兩組患者5年OS［HR=0.986，95%CI（0.139，6.999），P=0.989］、5年RFS［HR=0.667，95%CI（0.111，3.991），P=0.657］及術后并發癥［OR=0.857，95%CI（0.288，2.547），P=0.781］的獨立預測因素。
表4
Logistic回歸模型對所有協變量進行分析
3 討論
目前，對于中早期NSCLC患者，解剖性肺葉切除術依然是首選術式[2,5]，但隨著醫療技術的進一步發展以及醫學界對肺段切除的深入實踐，肺段切除逐步得到多數胸外科醫師的認可并逐漸應用于臨床。對于早期NSCLC，尤其是腫瘤≤2 cm的患者，越來越多的研究[3-4,6]提出肺段切除有著不亞于肺葉切除的臨床效果及長期生存率。肺段切除術在保證切緣完整前提條件下，能夠最大程度上保留肺組織，減少手術創傷，尤其適用于高齡或心肺功能較差的患者。我院依托上海肺科醫院胸外科團隊，從2012年開始逐漸開展胸腔鏡下肺段切除術，是國內最早進行胸腔鏡下肺段切除術手術的縣級醫院之一。
目前有多個大型多中心臨床隨機試驗正在進行中，包括日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）進行的一項早期外周型NSCLC患者肺葉切除與肺段切除（JCOG0802/WJOG4607L）的Ⅲ期隨機對照試驗[7]，以及基于薄層CT的肺段切除術治療臨床T1N0M0期磨玻璃結節（ground-glass nodules，GGN）的非隨機驗證性試驗（JCOG1211）[8]，還有北美機構組織的對ⅠA期NSCLC患者不同手術方式的比較（CALGB-140503，NCT-00499330）。而在第101屆美國胸外科協會年會發布的JCOG0802結論摘要提示我們對于腫瘤≤2 cm、CTR>0.5的外周型NSCLC，肺段切除術應該取代肺葉切除術成為標準手術方式。我們認為這些大型隨機對照試驗和非隨機試驗將有助于確定肺段切除術是否可能成為早期肺癌的新標準。
本研究結果顯示，對于腫瘤直徑為1～2 cm（T1bN0M0期）的NSCLC患者，肺段切除組與肺葉切除組患者5年OS、RFS差異無統計學意義。兩組患者在肺漏氣、胸腔積液多、乳糜胸、肺栓塞、心律失常等常見術后并發癥的發生率上無明顯差異，肺段切除組相比于肺葉切除組具有術中出血量少、術后住院時間短的優點。這些優點考慮與肺段手術過程中肺組織切除較少、淋巴結清掃數量少、手術創傷小有關。而肺段切除組較肺葉切除組手術時間更長，考慮可能與以下幾個因素有關：（1）段門結構相比于肺門解剖結構更加復雜，肺段之間的氣管、血管更難分辨，術中需要進行更充分細化的游離顯露才能明確解剖結構；（2）肺段切除過程中需要使用膨脹萎陷法顯露段間裂，需耗時約10～15 min；（3）肺段手術相比于肺葉手術技術更新，部分早期病例尚處于術者的熟悉階段，故早期病例手術時間較長。在本研究中，所有患者術后3個月的肺功能指標FEV1%和MVV%均較術前下降，但肺段切除組術后對肺功能的保留效果明顯優于肺葉切除組，這與肺段切除術能夠保留更多的肺組織有關。
腫瘤大小長期以來被認為是NSCLC患者術后主要預后影響因素之一，基于大型數據庫的許多研究[9-10]中，它也被證明是一個獨立的生存預測因子。但對于早期尤其是腫瘤≤2 cm的NSCLC患者，腫瘤大小對肺葉和肺段術后的長期生存率并無明顯影響[11-12]。本研究中，肺葉切除組腫瘤直徑較肺段切除組更長，可能是由于前期術者對更大的腫瘤傾向更加保守的肺葉切除術。在本研究中，肺葉切除組淋巴結清掃數量明顯多于肺段切除組，我們認為是因為肺葉切除術中，淋巴結多為系統性清掃，而肺段切除術中，淋巴結多為選擇性清掃，但兩組患者的5年OS和RFS無明顯差異。由此可見，肺段切除術可以保證對早期NSCLC腫瘤學的清掃療效。美國外科腫瘤學會組Z0030試驗通過早期NSCLC患者臨床試驗對比，對于早期肺癌患者，系統性淋巴結清掃和淋巴結采樣在OS、無病生存率、術后復發率等方面差異無統計學意義[13]，這與我們的研究結果相同，而從某種程度上來說，淋巴結清掃數目的減少可減少患者術后引流量及降低圍手術期相關并發癥發生率，加快患者康復。
目前，因為在許多研究中手術方式選擇、目標疾病組的篩選和分析方法等因素的不同，所以對于早期NSCLC肺段切除和肺葉切除孰優孰劣始終有爭論，如Dai等[14]的研究結果表明對于腫瘤直徑<1 cm或者1～2 cm的患者，肺葉切除術相比肺段或局部切除術有更好的OS和肺癌特異性生存率，而Cao等[3]則提出了相反的結論，他們認為對于ⅠA期腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者，肺葉切除和肺段切除術后患者生存率無明顯差異。兩篇文章數據均來自SEER數據庫，而出現這些相反結果的原因可能是Dai等[14]的研究沒有考慮可能影響治療分配和主要結果的預處理協變量，如年齡、性別、腫瘤大小以及清掃的淋巴結數量等關鍵協變量未進行平衡，從而增加偏倚程度并影響結果。在本研究中，兩組患者的腫瘤直徑、淋巴結清掃數量和CTR差異具有統計學意義，我們將這3個特定變量作為匹配變量進行1∶1傾向性評分匹配，從而重新評估匹配后肺段切除術與肺葉切除術術后生存率的差異，這可能是本研究結果與Cao等[3]的相同，而與Dai等[14]的結果不同的原因。
GGN是NSCLC重要的影像學特征之一，根據影像學特征將GGN分為純磨玻璃結節（pure ground-glass nodules，pGGN）和混合磨玻璃結節（mixed ground-glass nodules，mGGN）。而CTR是影像學上描述 GGN特征的參數，pGGN的 CTR為0，實性結節的CTR為1。目前已有不少研究[15-17]表明，肺結節中磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）成分對NSCLC患者預后有很大影響，即使是少量GGO成分也足以顯示良好的生存結果，而不含GGO成分的純實性肺結節比pGGN或mGGN表現出更多的惡性行為，包括預后更差的組織學類型或更多的淋巴結受累表現。在本研究中，肺葉切除組患者肺結節的實性成分明顯高于肺段切除組，這是因為我們嚴格按照NCCN指南要求，肺段切除組除了高齡或肺功能較差患者外，我們選擇的患者肺結節均為周圍型，且CTR均≤0.5。以往的研究[18-19]發現，肺結節CTR為0.25或0.5分別可以預測mGGN是惰性或是侵襲性，CTR>0.5則提示較差的病理類型和腫瘤預后。第八版肺癌TMN分期中，臨床分期也以CT圖像中肺結節實性成分大小作為T分期的依據。而在近期研究[16]中，影像學測量相關指標（CTR或實性成分大小）并不能準確預測腫瘤侵襲和預后。相信隨著研究的進展，肺結節影像學特征與肺癌預后之間的關系一定會有統一的結論。
值得注意的是，本研究中兩組患者共15例復發或者死亡，浸潤性腺癌13例，其中10例病理分型包括實體型、微乳頭型或二者并存，具體為：肺段切除組4例，1例患者以乳頭型為主，3例腺癌包括實體型、微乳頭型或二者并存。肺葉切除組共9例，1例腺癌為乳頭型和腺泡型，1例腺癌以貼壁型為主，7例腺癌包括實體型、微乳頭型或二者并存（其中1例復發后病理為小細胞肺癌）。由此我們可以推測這兩個病理類型與患者預后不良有關。而多項研究[20-22]同樣得出了相同的結論，微乳頭型及實體型是浸潤性腺癌所有病理分型中預后最差的。在早期肺腺癌患者甚至是ⅠA期患者中，少量的實體型或微乳頭型成分依然是患者術后預后不良的重要預測因素[23]。雖然最新的2021版NCCN指南[5]對于ⅠA期肺腺癌患者在手術完全切除后并不常規推薦化療等輔助治療，但已有不少研究[24-25]表明，對于術后病理含有微乳頭或實體型成分的早期浸潤性腺癌患者，術后輔助化療可延長患者無病生存期。所以，近年來對于術后病理包含微乳頭型和實體型的ⅠA期肺腺癌患者，我們常規在術后推薦患者進行輔助化療，以期降低復發率，提高患者遠期生存率。
隨著微創外科的快速發展，胸腔鏡手術已在臨床上大規模應用，而近年來興起的機器人手術相比于胸腔鏡手術具備更加靈活的機械臂、更好的手術視野、三維視角及震顫過濾等優勢。自從Melfi等[26]首次開展機器人肺癌手術以來，國內外機器人手術技巧越來越成熟。目前已有多項研究[27-28]證明，機器人手術在肺癌手術方面較傳統胸腔鏡手術術中出血量更少、淋巴結清掃數量更多及短期恢復更好，并且中轉開胸率和圍手術期死亡率更低[29]。盡管機器人手術仍有缺少觸覺反饋、器材昂貴等缺點，但我們相信隨著機器人系統的更新及增強現實技術、人工智能技術的應用，機器人手術將在NSCLC外科治療中占有越來越重要的地位。
對于腫瘤≤2 cm的肺結節，尤其是GGN，它們體積較小、質地柔軟，術中探查困難，切除范圍不易確定，易造成病灶遺留、切緣不足或切除范圍擴大，增加術后并發癥發生率。為了更精確地切除病灶，提高手術成功率和患者生存率，術前精準定位成為了術前的關鍵。目前肺癌外科手術常用的術前定位方法包括帶鉤金屬絲（Hook-wire）、微彈簧圈（microcoil）、亞甲藍穿刺注射、生物膠定位、電磁導航技術等[30]。而三維支氣管血管重建也是近幾年逐漸興起的計算機技術，它能直觀立體地觀察各肺段的解剖結構，判斷有無支氣管、血管變異，以及腫瘤的大小及距離，可以被用來進行術前模擬和術中導航，方便醫生制定手術方案，減少術后并發癥[31]。我院從2018年起將上述兩種技術聯合使用，取得了良好的臨床效果[32]。
本研究存在一定的不足，單中心回顧性研究存在一定偏倚，樣本量有限且觀察時間僅有5年，希望將來有機會可以組織更大規模的調查研究，得出更精確的結論。
綜上所述，肺段切除與肺葉切除對于 T1bN0M0期NSCLC患者具有相似的5年OS及RFS，且肺段切除患者創傷更小、恢復更快，今后研究將繼續隨訪患者，以期了解兩組患者的長期治療效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃曉鋒負責資料的收集和統計，研究設計，文章撰寫和修改；虞桂平、糜燁東參與本研究的選題及設計；單一波和秦中華負責資料的收集和統計。
