經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治療主動脈瓣狹窄已被證明有較好的安全性和有效性，其地位隨著指南的不斷更新逐漸提高，但對于單純主動脈瓣重度反流，長期以來被視為TAVR治療的相對禁忌證。然而許多高齡、高危單純主動脈瓣反流患者由于外科手術禁忌或不耐受，也通過標簽外使用經導管人工瓣膜，得到了TAVR 治療并改善了預后，但由于解剖特點的復雜性和挑戰性、手術技術要求高、器械成功率有限、手術并發癥多等因素，且缺乏隨機對照研究證實其安全和有效性，單純主動脈瓣反流的TAVR治療一直在爭論中發展。近年來，隨著新一代瓣膜的應用和研究數量的增多，對于TAVR治療主動脈瓣重度反流又有了一些新的認識，本文將對 TAVR 治療單純主動脈瓣重度反流的研究進展作一綜述。
引用本文： 李僑, 陳茂, 馮沅. 經導管主動脈瓣置換治療單純主動脈瓣反流的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(5): 651-657. doi: 10.7507/1007-4848.202106101 復制
主動脈瓣反流是一種常見的瓣膜疾病，其特征是在舒張期，血液從主動脈回流到左心室[1]。其病因有多種，可分為原發性瓣尖異常和繼發于主動脈瓣支撐結構異常（如主動脈瓣瓣環病變和主動脈根部病變）[2]，其中慢性單純主動脈瓣反流最常見的原因是瓣膜粥樣硬化變性和先天性二葉瓣畸形，反流量的大小主要與有效反流口有關[3]。長期主動脈瓣反流伴隨慢性容量負荷的增加，導致左心室舒張末期容積和壓力的增加，而出現左心室順應性增加，雖然這可以使左心室適應增加的容量，但這一長期的超負荷過程最終導致左心室進行性擴大，隨后出現左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，左心房壓和肺動脈楔壓增加，出現左心衰竭甚至全心衰竭[4]。主動脈瓣反流的傳統治療主要包括藥物治療、外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）。近年來，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治療主動脈瓣重度狹窄的地位正在逐漸提高，但對于缺乏瓣膜鈣化和狹窄的單純主動脈瓣反流仍有相當的復雜性和挑戰性[5]。許多主動脈瓣重度反流患者由于LVEF下降、高齡、合并多種基礎疾病等原因而未能接受外科手術治療[6]，因此，雖然指南仍未對單純主動脈瓣反流的TAVR治療做出推薦[5]，但針對高風險單純主動脈瓣反流患者，對經過精心評估和篩選的患者進行TAVR治療似乎是合理的[4]。本文通過回顧和分析相關文獻，對近年來TAVR技術用于單純主動脈瓣反流患者治療的進展作一綜述。
1 手術適應證的把握
美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟學會（American Heart Association，AHA）2020年瓣膜病管理指南對慢性主動脈瓣反流的有創干預時機做出了較為明確的建議[5]，主要可概括為以下幾點。
（1）有癥狀的主動脈瓣重度反流患者；無癥狀的主動脈瓣重度反流且LVEF≤55%的患者，排除其它原因導致的左心室收縮功能障礙；有接受其它心臟手術指征并伴有主動脈瓣重度反流的患者，均推薦行外科手術治療（1類推薦）。
（2）對于左心室顯著擴大（左心室收縮末期內徑＞50 mm或左心室收縮末期內徑指數＞25 mm/m2）的無癥狀主動脈瓣重度反流且LVEF＞55%的患者；有接受其它心臟或主動脈手術指征并伴有主動脈瓣中度反流的患者，進行外科手術干預是合理的（2a類推薦）。
（3）對于無癥狀的主動脈瓣重度反流且LVEF＞55%的患者，如果存在至少連續三次隨訪提示LVEF在正常低限范圍內進行性下降（55%～60%），或出現左心室進行性擴張到重度程度（左心室舒張末期內徑＞65 mm）的情況，若患者評估為外科手術低危患者，可以考慮進行主動脈瓣外科手術治療（2b類推薦）。
（4）對于孤立性的主動脈瓣重度反流患者，具有外科手術干預指征且候選等待手術的患者，不建議進行經導管主動脈瓣置換術（3類推薦）。
雖然慢性主動脈瓣重度反流的有創干預時機目前較為明確，但早在2003年，歐洲心臟報告調查[6]就顯示，在具有手術干預指征的慢性主動脈瓣反流患者中，只有20%的LVEF下降（30%～50%）的主動脈瓣重度反流患者被推薦做外科手術，而LVEF＜30%的主動脈瓣重度反流患者中僅有3%被推薦做外科手術。由于高齡、合并多種基礎疾病、基礎心功能差等多種因素造成外科手術高危的主動脈瓣重度反流患者若未能得到手術干預，這部分患者的年死亡率高達10%～20%。因此，對于這部分雖有明確的外科手術指征，但因外科手術風險較高未能候選并實施外科手術干預的患者，是存在有創治療臨床需求的[7]，盡管其適應證目前仍為標簽外使用，但對其評估和實施TAVR目前被認為是合理的。
2 裝置和器材應用的研究進展
2.1 第一代瓣膜系統的特點
自2002年第1例TAVR實施以來，國外和國內用于TAVR的人工瓣膜產品也相繼問世。但總的來說，經導管人工主動脈瓣設計之初都不是針對單純主動脈瓣反流的。早期有少量報道[8-11]標簽外使用第一代的瓣膜系統，如Edwards Sapien XT?瓣膜系統（愛德華生命科學公司，美國）和Medtronic CoreValve?瓣膜系統（美敦力公司，美國）治療單純主動脈瓣反流，但由于錨定不足所致的瓣膜脫位以及瓣膜選擇尺寸過大所致的瓣環破裂等術后并發癥較高，限制了這些瓣膜在主動脈瓣反流中的進一步應用。
2.2 第二代瓣膜系統的特點
新一代瓣膜主要包括Evolut PRO+?系統、Evolut R?系統、Sapien 3?瓣膜系統、Acurate Neo Valve?瓣膜系統和Lotus Valve?系統。這些瓣膜的設計仍是著眼于以退行性鈣化病變為主的主動脈瓣狹窄，可分為自膨脹式、球囊擴張式和機械擴展式，作為標簽外方案少量使用到了單純主動脈瓣重度反流患者的TAVR治療中。Evolut PRO+?系統和Evolut R?系統（美敦力公司，美國）都是環上瓣構造自膨脹TAVR瓣膜裝置，包括由三個豬心包膜瓣連接到一個自膨脹的菱形格構造的鎳鈦合金支架上。其在近端和遠端錨定的周徑較大，一共有4種尺寸（23 mm、26 mm、29 mm和34 mm），適用于直徑為18～30 mm的主動脈瓣環。該瓣膜在部分釋放時，還可以回收并重新定位[12]。Evolut PRO+?系統在瓣環區還設計了外裙邊結構，可以使瓣膜在心室和瓣膜之間有更好的粘附性，使瓣膜在心室和瓣環層面的附著力更強，從而減少瓣周漏[13]。Sapien 3?瓣膜系統（愛德華生命科學公司，美國）是一種環內瓣設計的球囊擴張型TAVR瓣膜裝置，由牛心包膜作為瓣膜縫在一個鈷鉻合金球囊擴張的支架上[14]。它有23 mm、26 mm和29 mm的尺寸，適用于300～660 mm2的瓣環面積。但球囊擴張瓣膜設計意味著它不能被回收并重新定位。Sapien 3?瓣膜系統的外框周圍設計了一個聚對苯二甲酸乙二醇酯裙邊，該裙邊被分成幾個口袋，以封住了瓣膜和組織之間的縫隙，以期最大限度地減少瓣周漏。Acurate Neo Valve?瓣膜系統[15]（波士頓科技，美國）是一種自膨脹式環上瓣膜設計的經導管心臟瓣膜，由一個縫制在鎳鈦合金框架內的豬心包瓣組成，可分階段自上而下的展開釋放。該瓣膜同樣設計有裙邊結構，以減少瓣周漏。其穩定拱門型的設計有助于瓣膜系統在原生瓣環內的軸向對準，而上冠則提供了環上的錨定，并蓋住了原生的瓣膜，以保護冠狀動脈不受阻擋。該瓣膜系統有小、中、大3種尺寸，適用于環徑21～27 mm的瓣環結構，但不能回收和重新定位。既往還有一款LotusValve?瓣膜系統[16]（波士頓科技，美國），是一種可控的、機械擴張、環內設計的經導管心臟瓣膜。其在一定程度上可以適應非環形的瓣環幾何形狀。
2.3 對主動脈瓣反流具有針對性設計的瓣膜系統特點
近年來，一些對單純主動脈瓣反流有針對性設計的瓣膜也開始涌現，如JenaValve?系統（JenaValve科技公司，德國）、J-Valve?系統（蘇州杰成醫療科技有限公司，中國）和Engager Valve?（美敦力公司，美國）。JenaValve?系統依靠探針引導定位和夾固原生瓣葉機制，在缺乏鈣化的瓣環和瓣葉條件下，也能實現準確解剖定位和安全植入[17]。J-Valve?系統[18]則擁有三叉扣環設計，并且具有在植入過程中分夾住原生瓣葉和支撐架釋放兩步操作的特點，對提高這類瓣膜治療主動脈瓣反流時的定位精確性和減少人工瓣膜脫位有一定的幫助。Engager Valve? 系統[19]也是一款自膨脹瓣膜設計，其主框架上固定的側臂被設計成放置在主動脈根的竇內，以達到植入時有更精確的解剖學定位、精確植入高度和最大限度地降低冠狀動脈阻塞的風險；見圖1。
圖1
代表性瓣膜系統
a：Edwards Sapien XT Valve；b：Medtronic CoreValve；c： Evolut PRO+ Valve；d：Evolut R Valve；e： Sapien 3 Valve；f：Acurate Neo Valve；g：Lotus Valve；h：JenaValve；i：J-Valve；j： Engager Valve
總的來說，盡管在器械裝置的研發方面有一定進步，新一代瓣膜在治療主動脈瓣反流方面有一定效果，其中JenaValve?系統和J-Valve?系統還獲得了治療單純主動脈瓣反流的認證[20]，但與主動脈瓣重度狹窄相比，單純主動脈瓣重度反流患者由于瓣葉功能不全、瓣環存在一定可擴張性、升主動脈增寬或多種因素混雜，導致計劃錨定區徑線更大、計算及前期測量徑線和實際植入所需要的徑線出現偏差等問題，加之目前對主動脈瓣反流患者選擇瓣膜型號時的徑線放大率還缺乏足夠的認識，因此現有經導管人工主動脈瓣仍難以匹配[4, 12]，另外主動脈瓣反流患者通常缺乏主動脈瓣鈣化，而鈣化對于現有經導管人工主動脈瓣膜裝置的錨定至關重要，從而在單純主動脈瓣反流患者中，人工瓣膜的選擇仍明顯受限，操作和錨定仍極具挑戰性[7]。
3 臨床療效的研究進展
3.1 TAVR治療主動脈瓣反流患者的臨床療效的近期隊列研究
一項來自于德國的研究[21]統計了2008—2015年接受SAVR和TAVR治療主動脈瓣反流患者的住院期間的臨床數據。7年的臨床數據結果顯示：在所有接受TAVR手術的患者中，單純主動脈瓣反流的患者僅占1.3%，術前歐洲心臟手術風險評分（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）較接受TAVR治療的主動脈瓣狹窄患者高（17.3±13.3 vs. 14.3±10.4）。在住院期間死亡率方面，研究展示了經股動脈途徑的經導管主動脈瓣置換術（TF-TAVR）和經心尖途徑的經導管主動脈瓣置換術（TA-TAVR）的數據，結果顯示TF-TAVR治療主動脈瓣狹窄和主動脈瓣反流的住院期間死亡率分別為4.46%和8.41%，TA-TAVR治療主動脈瓣狹窄和主動脈瓣反流的住院期間死亡率分別為7.68%和7.66%。該研究認為盡管TAVR治療主動脈瓣反流的患者例數較少，住院期間患者死亡率的差異性較大，但考慮到手術高危患者的臨床需求，并結合充分的患者意愿，TAVR治療這類單純主動脈瓣重度反流不失為一種選擇。
Arora等[22]報道了TAVR在單純主動脈瓣反流治療中的結果，該研究回顧了來自美國全國住院患者數據庫的915例患者和全國再入院數據庫的822例患者，結果顯示所有患者的住院死亡率為2.7%，30 d死亡率為3.3%。致殘性卒中在圍手術期發生率為0.6%，30 d內為1.8%。瓣膜相關并發癥占18%～19%，最常見的是瓣周漏，占4%～7%。在兩個隊列中，大約11%的患者發生了完全性心臟傳導阻滯并需要安置永久起搏器。在全國再入院數據庫中，還有2.2%的患者因急性腎損傷需要透析，1.5%發生血管并發癥，0.6%需要在30 d內進行開胸直視手術。研究者認為相比于主動脈瓣狹窄，單純主動脈瓣反流的TAVR治療面臨更多解剖和器械系統穩定性的挑戰，包括無鈣化病變、主動脈根部擴張、動態反流射流、左心室肌力增加的動態改變等，這些挑戰也同時帶來操作者學習曲線的延長等問題，但相較之前的類似研究結果，隨著第二代人工瓣膜的使用、操作者的熟練度增加，患者死亡率有下降趨勢。
3.2 第一代和第二代瓣膜系統的臨床表現對比
Yoon等[23]于2017年描述了一項來自40個國際注冊中心，包括331例接受TAVR治療的單純主動脈瓣重度反流的研究結果。該研究結果顯示手術并發癥較為嚴重，手術相關死亡占3%，轉行開放手術占3.6%，冠狀動脈阻塞占1.2%，主動脈根部損傷占1.5%，需要再干預的占4.2%，需要二次瓣膜植入的占16.6%，術后需要安置永久起搏器的占18.2%。9.6%的患者術后主動脈瓣反流仍至少為中度。30 d全因死亡率為10.9%。1年隨訪全因和心血管死亡的累計發生率分別為24.1%和15.6%。當然，該研究的連續注冊納入有10年的時間，后納入的212例患者的器械成功率從61.3%上升至81.1%，1年期心血管死亡從23.6%下降至9.6%，這一變化考慮與新一代人工瓣膜的使用、非經股動脈途徑的比例增加、術前評估和篩選的進一步細致、操作者的熟練程度增加等因素相關。Pellikka等[24]在對該研究的評論文章中認為，目前而言，接受TAVR治療的嚴重主動脈瓣反流患者的結局看來比那些有標簽適應證的患者更差。但隨著TAVR人工瓣膜的不斷改進，包括錨定機制、密封袖口、額外尺寸以及可回收和重新定位等設計和功能的進展；隨著圍手術期評估策略和技術的進步，如最佳的圍手術期成像、患者鎮靜和人工瓣膜尺寸的選擇；隨著對患者篩選的細化，包括風險評估體系的進一步改進等，結果將可能進一步改善，并認為進一步研究主動脈瓣重度反流的TAVR治療是有重要意義的。
同年，Sawaya等[25]的研究報道了來自18個中心的146例接受TAVR治療的主動脈瓣重度反流患者的臨床結局，其中78例為單純主動脈瓣反流，68例為既往外科生物瓣膜衰敗合并主動脈瓣重度反流。在78例單純主動脈瓣反流組中，器械成功率、早期安全性比率和臨床有效率分別為72%、66%和61%。新一代經導管心臟瓣膜的器械成功率和臨床有效率顯著優于老一代瓣膜（分別為85% vs. 54%和75% vs. 46%，P<0.05）；這主要是由于應用第二代經導管心臟瓣膜的患者瓣中瓣比率和植入后中重度瓣周漏的發生率較低（分別為10% vs. 24%和3% vs. 27%）。而在68例既往外科生物瓣膜衰敗合并主動脈瓣重度反流的患者組中，裝置成功率、早期安全性比率和臨床有效率分別為71%、90%和77%。該研究認為第二代經導管心臟瓣膜在栓塞、瓣膜移位、瓣周漏等并發癥的表現上較第一代瓣膜更好，有更好的應用前景；而對于既往外科生物瓣衰敗合并主動脈瓣重度反流者，TAVR可能成為有價值的選擇。Gafoor等[26]對該研究進行了評論，認為仍需注意即使是最有經驗的中心，針對單純主動脈瓣反流患者的TAVR結局仍然比主動脈瓣重度狹窄進行TAVR的結果要差。因此，仔細的患者篩選、患者優化、并發癥管理、緊急情況下迅速建立循環支持的能力、有效全面的知情同意都至關重要，TAVR用于主動脈瓣反流是標簽外的應用，仍只能用于外科禁忌的患者，但隨著器械的進步、更多樣本的驗證、更嚴格的研究設計，TAVR有望成為單純主動脈瓣重度反流或既往生物瓣衰退合并主動脈瓣重度反流患者的合理選擇和適應證人群。
De Backer等[27]在2018年報道了254例單純主動脈瓣反流的TAVR治療結果，并比較了新舊兩代瓣膜的數據，研究表明與使用早期一代的人工導管瓣膜（占43%，該研究中主要包括CoreValve?和Sapien XT?）治療的患者相比，使用新一代人工瓣膜（占57%，該研究中主要包括Evolut R?、JenaValve?、Direct Flow?、Sapien 3?、Acurate?、Engager?等）治療患者的裝置植入成功率顯著更高（82% vs. 47%，P<0.001），器械位置不正確率（9% vs. 33%）和中度及以上主動脈反流的發生率（4% vs. 31%）更低，并在30 d隨訪評估有更高的臨床療效（72% vs. 56%，P=0.041）。但該研究仍強調目前的人工導管瓣膜均為標簽外使用來治療單純主動脈瓣重度反流，研究樣本仍偏少，還不能形成不同類型瓣膜的有效比較，同時這些瓣膜也并非專為主動脈瓣反流設計，仍存在人工瓣膜植入定位不良和殘余主動脈瓣反流問題，需要進一步研發針對主動脈瓣反流的人工導管瓣膜。
3.3 使用對主動脈瓣反流治療有針對性設計的瓣膜系統的臨床結果
2013年，Seiffert團隊[17]首次報道了5例使用第二代經導管主動脈瓣置換人工瓣膜JenaValve?系統治療單純主動脈瓣重度反流的結果。5例患者均采用TA-TAVR成功植入JenaValve?系統，無重大臨床及器械相關并發癥事件，無新發傳導功能障礙、永久性起搏器植入或出血并發癥，無30 d安全終點事件，隨訪3個月，5例患者均生存并有活動耐量的改善。
2014年，Seiffert團隊再次發表研究，報道了31例使用第二代經導管主動脈瓣置換人工瓣膜JenaValve?系統治療單純主動脈瓣重度反流的結果。31例患者除1例因瓣膜脫位進行了瓣中瓣植入，其余30例均獲得器械植入成功。30 d和6個月的全因死亡率分別為12.9%和19.3%。該研究通過擴大病例數量，一定程度上進一步驗證了JenaValve?系統在治療單純主動脈瓣重度反流病例中的應用價值，表明針對這類無法進行外科手術換瓣的患者而言，使用JenaValve?系統的TAVR技術進行治療是一個合理的選擇，但謹慎篩選患者可能對減少因合并嚴重基礎疾病導致的非心源性事件有幫助。
2015年，一項來自國內的研究[18]較早報道了J-Valve?系統用于以主動脈瓣重度反流為主要表現的患者的臨床應用情況。該研究的手術團隊應用J-Valve?系統為6例經心臟團隊評估為外科手術禁忌或高風險的患者成功實施了TA-TAVR，平均隨訪（110.00±77.94）d，僅1例患者存在人工瓣膜微量反流，隨訪期間無術后嚴重并發癥及死亡事件，取得了較好的早期療效。該研究一定程度上顯示了J-Valve?系統在嚴格篩選出的主動脈瓣重度反流患者中的應用前景，但同樣還需要更大樣本的研究數據及更長期的隨訪結果來進一步證明該瓣膜系統用于單純主動脈瓣反流患者治療的安全性和可靠性。另外，有研究[28]通過對134例使用J-Valve?系統對單純主動脈瓣反流患者實施TA-TAVR進行分析，認為至少需要52臺的操作經驗積累，才能熟練掌握J-Valve?系統在治療單純主動脈瓣反流中的應用。
2019年，Hensey團隊[29]報道了首例經股動脈途徑使用J-Valve?系統對單純主動脈瓣反流患者實施TAVR，在瓣膜的植入過程中，由于錨環與竇道交界處的相互作用，使植入過程具有挑戰性。瓣膜釋放后，瓣膜的主動脈部分似乎有擴展不足的表現，但這被認為是由于輸送系統的旋轉導致了瓣膜頂部接縫的扭轉。該患者的30 d隨訪結果令人滿意，臨床評估心功能分級［美國紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）］Ⅱ級，無主動脈瓣反流，LVEF正常。
3.4 Meta 分析
近期，一些系統評價和Meta分析也對TAVR用于單純主動脈瓣反流的治療做了研究。Rawasia團隊[30]發表一篇系統評價和Meta分析，對檢索出的19項研究中的998例患者的分析結果顯示，按瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium）制定的標準（VARC-2），總體器械成功率為86.2%，30 d死亡率為11.9%，亞組分析顯示，與老一代瓣膜相比，使用新一代瓣膜的30 d死亡率更低（P=0.02），器械成功率更高（P=0.009）。Jiang等[31]對納入的10項有關TAVR治療單純主動脈瓣反流的研究進行了系統評價，結果顯示TAVR治療單純主動脈瓣反流的平均總體死亡率為9%，CoreValve?使用率較高，但其器械植入成功率較低，殘余主動脈瓣反流發生率較高。而新一代經導管瓣膜的器械成功率明顯更高，殘余主動脈瓣反流發生率更少，但腦血管事件、嚴重或危及生命的出血、主要血管損傷、急性腎臟損傷等并發癥的發生率兩者類似。Haddad團隊[32]在2019年發表了一項Meta分析，共納入了12項研究的638例接受了TAVR治療的單純主動脈瓣反流患者。結果顯示30 d的全因死亡率為11%。亞組分析顯示，在30 d全因死亡率方面，使用第一代瓣膜的患者為15%，而使用第二代瓣膜的患者為7%（P=0.059）。與第一代瓣膜相比，第二代瓣膜的器械成功率明顯更高（92% vs. 68%，P=0.001），分析認為對于外科手術高危的主動脈瓣反流患者而言，TAVR治療是一種可行的治療，第二代瓣膜在短期效果方面顯示了較好的結果。Takagi團隊[33]在2020年發表的一項Meta分析再次證實了接受TAVR治療的主動脈瓣反流患者的結果要比接受TAVR治療的主動脈瓣狹窄患者結果差。進一步對所納入的11項研究中的911例接受TAVR治療的主動脈瓣反流患者進行分析，結果顯示經導管心臟瓣膜裝置成功率僅為80%，中度或以上程度的瓣周漏發生率為7%，血管并發癥發生率6%。30 d和1年死亡率分別為10%和19%。通過隊列分析，該研究還比較了第一代和第二代經導管心臟瓣膜裝置的應用效果，結果顯示新一代瓣膜的瓣中瓣植入率較低（5% vs. 22%，P<0.001），中重度瓣周漏發生率較低（3% vs.17%，P<0.001）。
4 總結和展望
由于指南的更新，目前對于主動脈瓣反流的干預時機和適應證已經較為明確，但對于單純主動脈瓣重度反流患者的治療策略仍然是復雜的，包括對患者的綜合臨床評估、解剖評估、圍手術期治療策略評估等，同時現有瓣膜系統用于治療單純主動脈瓣反流仍存在瓣中瓣比率高、器械植入成功率偏低、起搏器發生率較高等問題。因此，外科手術依然是慢性單純主動脈瓣重度反流患者的首選治療，但對于外科手術高危、高齡、合并癥較多、被評估為不能耐受外科手術的患者，盡管和TAVR治療主動脈瓣狹窄的結果相比仍有明顯的差異，盡管現有器械在治療單純主動脈瓣反流方面仍具有挑戰性，隨著TAVR技術的成熟和相關器械的進展，TAVR治療逐漸成為一種合理的治療選擇。由于新一代瓣膜在器械成功率、殘余反流發生率方面較第一代瓣膜有更好的表現，在瓣膜系統選擇上目前傾向于選擇新一代瓣膜。除了器械的更新進步外，我們還需要更大樣本的TAVR治療單純主動脈瓣反流的臨床數據，需要隨機臨床試驗的進一步佐證，需要更長時間的隨訪結果來進一步評估TAVR治療單純主動脈瓣重度反流的效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：馮沅、陳茂進行文章的整體構思、負責修改后審校；李僑進行數據整理與分析和論文初稿撰寫與修改。
主動脈瓣反流是一種常見的瓣膜疾病，其特征是在舒張期，血液從主動脈回流到左心室[1]。其病因有多種，可分為原發性瓣尖異常和繼發于主動脈瓣支撐結構異常（如主動脈瓣瓣環病變和主動脈根部病變）[2]，其中慢性單純主動脈瓣反流最常見的原因是瓣膜粥樣硬化變性和先天性二葉瓣畸形，反流量的大小主要與有效反流口有關[3]。長期主動脈瓣反流伴隨慢性容量負荷的增加，導致左心室舒張末期容積和壓力的增加，而出現左心室順應性增加，雖然這可以使左心室適應增加的容量，但這一長期的超負荷過程最終導致左心室進行性擴大，隨后出現左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，左心房壓和肺動脈楔壓增加，出現左心衰竭甚至全心衰竭[4]。主動脈瓣反流的傳統治療主要包括藥物治療、外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）。近年來，經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治療主動脈瓣重度狹窄的地位正在逐漸提高，但對于缺乏瓣膜鈣化和狹窄的單純主動脈瓣反流仍有相當的復雜性和挑戰性[5]。許多主動脈瓣重度反流患者由于LVEF下降、高齡、合并多種基礎疾病等原因而未能接受外科手術治療[6]，因此，雖然指南仍未對單純主動脈瓣反流的TAVR治療做出推薦[5]，但針對高風險單純主動脈瓣反流患者，對經過精心評估和篩選的患者進行TAVR治療似乎是合理的[4]。本文通過回顧和分析相關文獻，對近年來TAVR技術用于單純主動脈瓣反流患者治療的進展作一綜述。
1 手術適應證的把握
美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟學會（American Heart Association，AHA）2020年瓣膜病管理指南對慢性主動脈瓣反流的有創干預時機做出了較為明確的建議[5]，主要可概括為以下幾點。
（1）有癥狀的主動脈瓣重度反流患者；無癥狀的主動脈瓣重度反流且LVEF≤55%的患者，排除其它原因導致的左心室收縮功能障礙；有接受其它心臟手術指征并伴有主動脈瓣重度反流的患者，均推薦行外科手術治療（1類推薦）。
（2）對于左心室顯著擴大（左心室收縮末期內徑＞50 mm或左心室收縮末期內徑指數＞25 mm/m2）的無癥狀主動脈瓣重度反流且LVEF＞55%的患者；有接受其它心臟或主動脈手術指征并伴有主動脈瓣中度反流的患者，進行外科手術干預是合理的（2a類推薦）。
（3）對于無癥狀的主動脈瓣重度反流且LVEF＞55%的患者，如果存在至少連續三次隨訪提示LVEF在正常低限范圍內進行性下降（55%～60%），或出現左心室進行性擴張到重度程度（左心室舒張末期內徑＞65 mm）的情況，若患者評估為外科手術低危患者，可以考慮進行主動脈瓣外科手術治療（2b類推薦）。
（4）對于孤立性的主動脈瓣重度反流患者，具有外科手術干預指征且候選等待手術的患者，不建議進行經導管主動脈瓣置換術（3類推薦）。
雖然慢性主動脈瓣重度反流的有創干預時機目前較為明確，但早在2003年，歐洲心臟報告調查[6]就顯示，在具有手術干預指征的慢性主動脈瓣反流患者中，只有20%的LVEF下降（30%～50%）的主動脈瓣重度反流患者被推薦做外科手術，而LVEF＜30%的主動脈瓣重度反流患者中僅有3%被推薦做外科手術。由于高齡、合并多種基礎疾病、基礎心功能差等多種因素造成外科手術高危的主動脈瓣重度反流患者若未能得到手術干預，這部分患者的年死亡率高達10%～20%。因此，對于這部分雖有明確的外科手術指征，但因外科手術風險較高未能候選并實施外科手術干預的患者，是存在有創治療臨床需求的[7]，盡管其適應證目前仍為標簽外使用，但對其評估和實施TAVR目前被認為是合理的。
2 裝置和器材應用的研究進展
2.1 第一代瓣膜系統的特點
自2002年第1例TAVR實施以來，國外和國內用于TAVR的人工瓣膜產品也相繼問世。但總的來說，經導管人工主動脈瓣設計之初都不是針對單純主動脈瓣反流的。早期有少量報道[8-11]標簽外使用第一代的瓣膜系統，如Edwards Sapien XT?瓣膜系統（愛德華生命科學公司，美國）和Medtronic CoreValve?瓣膜系統（美敦力公司，美國）治療單純主動脈瓣反流，但由于錨定不足所致的瓣膜脫位以及瓣膜選擇尺寸過大所致的瓣環破裂等術后并發癥較高，限制了這些瓣膜在主動脈瓣反流中的進一步應用。
2.2 第二代瓣膜系統的特點
新一代瓣膜主要包括Evolut PRO+?系統、Evolut R?系統、Sapien 3?瓣膜系統、Acurate Neo Valve?瓣膜系統和Lotus Valve?系統。這些瓣膜的設計仍是著眼于以退行性鈣化病變為主的主動脈瓣狹窄，可分為自膨脹式、球囊擴張式和機械擴展式，作為標簽外方案少量使用到了單純主動脈瓣重度反流患者的TAVR治療中。Evolut PRO+?系統和Evolut R?系統（美敦力公司，美國）都是環上瓣構造自膨脹TAVR瓣膜裝置，包括由三個豬心包膜瓣連接到一個自膨脹的菱形格構造的鎳鈦合金支架上。其在近端和遠端錨定的周徑較大，一共有4種尺寸（23 mm、26 mm、29 mm和34 mm），適用于直徑為18～30 mm的主動脈瓣環。該瓣膜在部分釋放時，還可以回收并重新定位[12]。Evolut PRO+?系統在瓣環區還設計了外裙邊結構，可以使瓣膜在心室和瓣膜之間有更好的粘附性，使瓣膜在心室和瓣環層面的附著力更強，從而減少瓣周漏[13]。Sapien 3?瓣膜系統（愛德華生命科學公司，美國）是一種環內瓣設計的球囊擴張型TAVR瓣膜裝置，由牛心包膜作為瓣膜縫在一個鈷鉻合金球囊擴張的支架上[14]。它有23 mm、26 mm和29 mm的尺寸，適用于300～660 mm2的瓣環面積。但球囊擴張瓣膜設計意味著它不能被回收并重新定位。Sapien 3?瓣膜系統的外框周圍設計了一個聚對苯二甲酸乙二醇酯裙邊，該裙邊被分成幾個口袋，以封住了瓣膜和組織之間的縫隙，以期最大限度地減少瓣周漏。Acurate Neo Valve?瓣膜系統[15]（波士頓科技，美國）是一種自膨脹式環上瓣膜設計的經導管心臟瓣膜，由一個縫制在鎳鈦合金框架內的豬心包瓣組成，可分階段自上而下的展開釋放。該瓣膜同樣設計有裙邊結構，以減少瓣周漏。其穩定拱門型的設計有助于瓣膜系統在原生瓣環內的軸向對準，而上冠則提供了環上的錨定，并蓋住了原生的瓣膜，以保護冠狀動脈不受阻擋。該瓣膜系統有小、中、大3種尺寸，適用于環徑21～27 mm的瓣環結構，但不能回收和重新定位。既往還有一款LotusValve?瓣膜系統[16]（波士頓科技，美國），是一種可控的、機械擴張、環內設計的經導管心臟瓣膜。其在一定程度上可以適應非環形的瓣環幾何形狀。
2.3 對主動脈瓣反流具有針對性設計的瓣膜系統特點
近年來，一些對單純主動脈瓣反流有針對性設計的瓣膜也開始涌現，如JenaValve?系統（JenaValve科技公司，德國）、J-Valve?系統（蘇州杰成醫療科技有限公司，中國）和Engager Valve?（美敦力公司，美國）。JenaValve?系統依靠探針引導定位和夾固原生瓣葉機制，在缺乏鈣化的瓣環和瓣葉條件下，也能實現準確解剖定位和安全植入[17]。J-Valve?系統[18]則擁有三叉扣環設計，并且具有在植入過程中分夾住原生瓣葉和支撐架釋放兩步操作的特點，對提高這類瓣膜治療主動脈瓣反流時的定位精確性和減少人工瓣膜脫位有一定的幫助。Engager Valve? 系統[19]也是一款自膨脹瓣膜設計，其主框架上固定的側臂被設計成放置在主動脈根的竇內，以達到植入時有更精確的解剖學定位、精確植入高度和最大限度地降低冠狀動脈阻塞的風險；見圖1。
圖1
代表性瓣膜系統
a：Edwards Sapien XT Valve；b：Medtronic CoreValve；c： Evolut PRO+ Valve；d：Evolut R Valve；e： Sapien 3 Valve；f：Acurate Neo Valve；g：Lotus Valve；h：JenaValve；i：J-Valve；j： Engager Valve
總的來說，盡管在器械裝置的研發方面有一定進步，新一代瓣膜在治療主動脈瓣反流方面有一定效果，其中JenaValve?系統和J-Valve?系統還獲得了治療單純主動脈瓣反流的認證[20]，但與主動脈瓣重度狹窄相比，單純主動脈瓣重度反流患者由于瓣葉功能不全、瓣環存在一定可擴張性、升主動脈增寬或多種因素混雜，導致計劃錨定區徑線更大、計算及前期測量徑線和實際植入所需要的徑線出現偏差等問題，加之目前對主動脈瓣反流患者選擇瓣膜型號時的徑線放大率還缺乏足夠的認識，因此現有經導管人工主動脈瓣仍難以匹配[4, 12]，另外主動脈瓣反流患者通常缺乏主動脈瓣鈣化，而鈣化對于現有經導管人工主動脈瓣膜裝置的錨定至關重要，從而在單純主動脈瓣反流患者中，人工瓣膜的選擇仍明顯受限，操作和錨定仍極具挑戰性[7]。
3 臨床療效的研究進展
3.1 TAVR治療主動脈瓣反流患者的臨床療效的近期隊列研究
一項來自于德國的研究[21]統計了2008—2015年接受SAVR和TAVR治療主動脈瓣反流患者的住院期間的臨床數據。7年的臨床數據結果顯示：在所有接受TAVR手術的患者中，單純主動脈瓣反流的患者僅占1.3%，術前歐洲心臟手術風險評分（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）較接受TAVR治療的主動脈瓣狹窄患者高（17.3±13.3 vs. 14.3±10.4）。在住院期間死亡率方面，研究展示了經股動脈途徑的經導管主動脈瓣置換術（TF-TAVR）和經心尖途徑的經導管主動脈瓣置換術（TA-TAVR）的數據，結果顯示TF-TAVR治療主動脈瓣狹窄和主動脈瓣反流的住院期間死亡率分別為4.46%和8.41%，TA-TAVR治療主動脈瓣狹窄和主動脈瓣反流的住院期間死亡率分別為7.68%和7.66%。該研究認為盡管TAVR治療主動脈瓣反流的患者例數較少，住院期間患者死亡率的差異性較大，但考慮到手術高危患者的臨床需求，并結合充分的患者意愿，TAVR治療這類單純主動脈瓣重度反流不失為一種選擇。
Arora等[22]報道了TAVR在單純主動脈瓣反流治療中的結果，該研究回顧了來自美國全國住院患者數據庫的915例患者和全國再入院數據庫的822例患者，結果顯示所有患者的住院死亡率為2.7%，30 d死亡率為3.3%。致殘性卒中在圍手術期發生率為0.6%，30 d內為1.8%。瓣膜相關并發癥占18%～19%，最常見的是瓣周漏，占4%～7%。在兩個隊列中，大約11%的患者發生了完全性心臟傳導阻滯并需要安置永久起搏器。在全國再入院數據庫中，還有2.2%的患者因急性腎損傷需要透析，1.5%發生血管并發癥，0.6%需要在30 d內進行開胸直視手術。研究者認為相比于主動脈瓣狹窄，單純主動脈瓣反流的TAVR治療面臨更多解剖和器械系統穩定性的挑戰，包括無鈣化病變、主動脈根部擴張、動態反流射流、左心室肌力增加的動態改變等，這些挑戰也同時帶來操作者學習曲線的延長等問題，但相較之前的類似研究結果，隨著第二代人工瓣膜的使用、操作者的熟練度增加，患者死亡率有下降趨勢。
3.2 第一代和第二代瓣膜系統的臨床表現對比
Yoon等[23]于2017年描述了一項來自40個國際注冊中心，包括331例接受TAVR治療的單純主動脈瓣重度反流的研究結果。該研究結果顯示手術并發癥較為嚴重，手術相關死亡占3%，轉行開放手術占3.6%，冠狀動脈阻塞占1.2%，主動脈根部損傷占1.5%，需要再干預的占4.2%，需要二次瓣膜植入的占16.6%，術后需要安置永久起搏器的占18.2%。9.6%的患者術后主動脈瓣反流仍至少為中度。30 d全因死亡率為10.9%。1年隨訪全因和心血管死亡的累計發生率分別為24.1%和15.6%。當然，該研究的連續注冊納入有10年的時間，后納入的212例患者的器械成功率從61.3%上升至81.1%，1年期心血管死亡從23.6%下降至9.6%，這一變化考慮與新一代人工瓣膜的使用、非經股動脈途徑的比例增加、術前評估和篩選的進一步細致、操作者的熟練程度增加等因素相關。Pellikka等[24]在對該研究的評論文章中認為，目前而言，接受TAVR治療的嚴重主動脈瓣反流患者的結局看來比那些有標簽適應證的患者更差。但隨著TAVR人工瓣膜的不斷改進，包括錨定機制、密封袖口、額外尺寸以及可回收和重新定位等設計和功能的進展；隨著圍手術期評估策略和技術的進步，如最佳的圍手術期成像、患者鎮靜和人工瓣膜尺寸的選擇；隨著對患者篩選的細化，包括風險評估體系的進一步改進等，結果將可能進一步改善，并認為進一步研究主動脈瓣重度反流的TAVR治療是有重要意義的。
同年，Sawaya等[25]的研究報道了來自18個中心的146例接受TAVR治療的主動脈瓣重度反流患者的臨床結局，其中78例為單純主動脈瓣反流，68例為既往外科生物瓣膜衰敗合并主動脈瓣重度反流。在78例單純主動脈瓣反流組中，器械成功率、早期安全性比率和臨床有效率分別為72%、66%和61%。新一代經導管心臟瓣膜的器械成功率和臨床有效率顯著優于老一代瓣膜（分別為85% vs. 54%和75% vs. 46%，P<0.05）；這主要是由于應用第二代經導管心臟瓣膜的患者瓣中瓣比率和植入后中重度瓣周漏的發生率較低（分別為10% vs. 24%和3% vs. 27%）。而在68例既往外科生物瓣膜衰敗合并主動脈瓣重度反流的患者組中，裝置成功率、早期安全性比率和臨床有效率分別為71%、90%和77%。該研究認為第二代經導管心臟瓣膜在栓塞、瓣膜移位、瓣周漏等并發癥的表現上較第一代瓣膜更好，有更好的應用前景；而對于既往外科生物瓣衰敗合并主動脈瓣重度反流者，TAVR可能成為有價值的選擇。Gafoor等[26]對該研究進行了評論，認為仍需注意即使是最有經驗的中心，針對單純主動脈瓣反流患者的TAVR結局仍然比主動脈瓣重度狹窄進行TAVR的結果要差。因此，仔細的患者篩選、患者優化、并發癥管理、緊急情況下迅速建立循環支持的能力、有效全面的知情同意都至關重要，TAVR用于主動脈瓣反流是標簽外的應用，仍只能用于外科禁忌的患者，但隨著器械的進步、更多樣本的驗證、更嚴格的研究設計，TAVR有望成為單純主動脈瓣重度反流或既往生物瓣衰退合并主動脈瓣重度反流患者的合理選擇和適應證人群。
De Backer等[27]在2018年報道了254例單純主動脈瓣反流的TAVR治療結果，并比較了新舊兩代瓣膜的數據，研究表明與使用早期一代的人工導管瓣膜（占43%，該研究中主要包括CoreValve?和Sapien XT?）治療的患者相比，使用新一代人工瓣膜（占57%，該研究中主要包括Evolut R?、JenaValve?、Direct Flow?、Sapien 3?、Acurate?、Engager?等）治療患者的裝置植入成功率顯著更高（82% vs. 47%，P<0.001），器械位置不正確率（9% vs. 33%）和中度及以上主動脈反流的發生率（4% vs. 31%）更低，并在30 d隨訪評估有更高的臨床療效（72% vs. 56%，P=0.041）。但該研究仍強調目前的人工導管瓣膜均為標簽外使用來治療單純主動脈瓣重度反流，研究樣本仍偏少，還不能形成不同類型瓣膜的有效比較，同時這些瓣膜也并非專為主動脈瓣反流設計，仍存在人工瓣膜植入定位不良和殘余主動脈瓣反流問題，需要進一步研發針對主動脈瓣反流的人工導管瓣膜。
3.3 使用對主動脈瓣反流治療有針對性設計的瓣膜系統的臨床結果
2013年，Seiffert團隊[17]首次報道了5例使用第二代經導管主動脈瓣置換人工瓣膜JenaValve?系統治療單純主動脈瓣重度反流的結果。5例患者均采用TA-TAVR成功植入JenaValve?系統，無重大臨床及器械相關并發癥事件，無新發傳導功能障礙、永久性起搏器植入或出血并發癥，無30 d安全終點事件，隨訪3個月，5例患者均生存并有活動耐量的改善。
2014年，Seiffert團隊再次發表研究，報道了31例使用第二代經導管主動脈瓣置換人工瓣膜JenaValve?系統治療單純主動脈瓣重度反流的結果。31例患者除1例因瓣膜脫位進行了瓣中瓣植入，其余30例均獲得器械植入成功。30 d和6個月的全因死亡率分別為12.9%和19.3%。該研究通過擴大病例數量，一定程度上進一步驗證了JenaValve?系統在治療單純主動脈瓣重度反流病例中的應用價值，表明針對這類無法進行外科手術換瓣的患者而言，使用JenaValve?系統的TAVR技術進行治療是一個合理的選擇，但謹慎篩選患者可能對減少因合并嚴重基礎疾病導致的非心源性事件有幫助。
2015年，一項來自國內的研究[18]較早報道了J-Valve?系統用于以主動脈瓣重度反流為主要表現的患者的臨床應用情況。該研究的手術團隊應用J-Valve?系統為6例經心臟團隊評估為外科手術禁忌或高風險的患者成功實施了TA-TAVR，平均隨訪（110.00±77.94）d，僅1例患者存在人工瓣膜微量反流，隨訪期間無術后嚴重并發癥及死亡事件，取得了較好的早期療效。該研究一定程度上顯示了J-Valve?系統在嚴格篩選出的主動脈瓣重度反流患者中的應用前景，但同樣還需要更大樣本的研究數據及更長期的隨訪結果來進一步證明該瓣膜系統用于單純主動脈瓣反流患者治療的安全性和可靠性。另外，有研究[28]通過對134例使用J-Valve?系統對單純主動脈瓣反流患者實施TA-TAVR進行分析，認為至少需要52臺的操作經驗積累，才能熟練掌握J-Valve?系統在治療單純主動脈瓣反流中的應用。
2019年，Hensey團隊[29]報道了首例經股動脈途徑使用J-Valve?系統對單純主動脈瓣反流患者實施TAVR，在瓣膜的植入過程中，由于錨環與竇道交界處的相互作用，使植入過程具有挑戰性。瓣膜釋放后，瓣膜的主動脈部分似乎有擴展不足的表現，但這被認為是由于輸送系統的旋轉導致了瓣膜頂部接縫的扭轉。該患者的30 d隨訪結果令人滿意，臨床評估心功能分級［美國紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）］Ⅱ級，無主動脈瓣反流，LVEF正常。
3.4 Meta 分析
近期，一些系統評價和Meta分析也對TAVR用于單純主動脈瓣反流的治療做了研究。Rawasia團隊[30]發表一篇系統評價和Meta分析，對檢索出的19項研究中的998例患者的分析結果顯示，按瓣膜學術研究聯盟（Valve Academic Research Consortium）制定的標準（VARC-2），總體器械成功率為86.2%，30 d死亡率為11.9%，亞組分析顯示，與老一代瓣膜相比，使用新一代瓣膜的30 d死亡率更低（P=0.02），器械成功率更高（P=0.009）。Jiang等[31]對納入的10項有關TAVR治療單純主動脈瓣反流的研究進行了系統評價，結果顯示TAVR治療單純主動脈瓣反流的平均總體死亡率為9%，CoreValve?使用率較高，但其器械植入成功率較低，殘余主動脈瓣反流發生率較高。而新一代經導管瓣膜的器械成功率明顯更高，殘余主動脈瓣反流發生率更少，但腦血管事件、嚴重或危及生命的出血、主要血管損傷、急性腎臟損傷等并發癥的發生率兩者類似。Haddad團隊[32]在2019年發表了一項Meta分析，共納入了12項研究的638例接受了TAVR治療的單純主動脈瓣反流患者。結果顯示30 d的全因死亡率為11%。亞組分析顯示，在30 d全因死亡率方面，使用第一代瓣膜的患者為15%，而使用第二代瓣膜的患者為7%（P=0.059）。與第一代瓣膜相比，第二代瓣膜的器械成功率明顯更高（92% vs. 68%，P=0.001），分析認為對于外科手術高危的主動脈瓣反流患者而言，TAVR治療是一種可行的治療，第二代瓣膜在短期效果方面顯示了較好的結果。Takagi團隊[33]在2020年發表的一項Meta分析再次證實了接受TAVR治療的主動脈瓣反流患者的結果要比接受TAVR治療的主動脈瓣狹窄患者結果差。進一步對所納入的11項研究中的911例接受TAVR治療的主動脈瓣反流患者進行分析，結果顯示經導管心臟瓣膜裝置成功率僅為80%，中度或以上程度的瓣周漏發生率為7%，血管并發癥發生率6%。30 d和1年死亡率分別為10%和19%。通過隊列分析，該研究還比較了第一代和第二代經導管心臟瓣膜裝置的應用效果，結果顯示新一代瓣膜的瓣中瓣植入率較低（5% vs. 22%，P<0.001），中重度瓣周漏發生率較低（3% vs.17%，P<0.001）。
4 總結和展望
由于指南的更新，目前對于主動脈瓣反流的干預時機和適應證已經較為明確，但對于單純主動脈瓣重度反流患者的治療策略仍然是復雜的，包括對患者的綜合臨床評估、解剖評估、圍手術期治療策略評估等，同時現有瓣膜系統用于治療單純主動脈瓣反流仍存在瓣中瓣比率高、器械植入成功率偏低、起搏器發生率較高等問題。因此，外科手術依然是慢性單純主動脈瓣重度反流患者的首選治療，但對于外科手術高危、高齡、合并癥較多、被評估為不能耐受外科手術的患者，盡管和TAVR治療主動脈瓣狹窄的結果相比仍有明顯的差異，盡管現有器械在治療單純主動脈瓣反流方面仍具有挑戰性，隨著TAVR技術的成熟和相關器械的進展，TAVR治療逐漸成為一種合理的治療選擇。由于新一代瓣膜在器械成功率、殘余反流發生率方面較第一代瓣膜有更好的表現，在瓣膜系統選擇上目前傾向于選擇新一代瓣膜。除了器械的更新進步外，我們還需要更大樣本的TAVR治療單純主動脈瓣反流的臨床數據，需要隨機臨床試驗的進一步佐證，需要更長時間的隨訪結果來進一步評估TAVR治療單純主動脈瓣重度反流的效果。
利益沖突：無。
作者貢獻：馮沅、陳茂進行文章的整體構思、負責修改后審校；李僑進行數據整理與分析和論文初稿撰寫與修改。
