自2019年底首例由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acuterespiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）出現以來，該病毒在全球范圍內迅速傳播，已成為全球公共衛生問題。在此次病毒流行過程中，相比于普通人群，癌癥患者被認為是高度易感人群，尤其是肺癌患者。有部分研究表明血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme，ACE2）可能是SARS-CoV-2感染宿主的途徑。同時，ACE2常在非小細胞肺癌中呈現出異常表達。因此了解ACE2在COVID-19與非小細胞肺癌中各自的作用機制，對于研究疫苗以及治療性藥物具有極其重要的參考價值，同時也為疫情期間肺癌患者的防護提出有意義的指導意見。本文綜述了ACE2在SARS-CoV-2中可能的侵襲機制，以及其在非小細胞肺癌中異常表達的研究進展。
引用本文： 白向豆, 曾偉強, 崔百強, 王兵, 楊寧, 賀曉陽, 張斯淵, 金大成, 茍云久. 血管緊張素轉換酶2在非小細胞肺癌與SARS-CoV-2中共表達的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(5): 773-778. doi: 10.7507/1007-4848.202105077 復制
1 ACE2與SARS-CoV-2
2019年底一場不明原因的肺炎暴發，患者表現為發熱、干咳，以及進展為難以控制的肺部炎癥，部分患者嚴重至并發急性呼吸窘迫綜合征甚至死亡[1]。隨后被確認為由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）[2]。自SARS-CoV-2首次發現以來，該病毒在全球范圍內迅速傳播，已成為全球公共衛生問題。截至2021年5月20日，全球累計確診病例超過1億6 452萬例，死亡病例超341萬例[3]。COVID-19雖然病死率低于嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），但由于感染后潛伏期具有感染性而變得很難控制，導致感染人群基數很大。老年和伴有基礎疾病的患者感染后往往病情更嚴重，具有不良預后，嚴重威脅患者生活和健康[4-6]。
SARS-CoV-2與SARS同源，屬于β-冠狀病毒屬[7]，臨床癥狀類似卻較后者更為嚴重，多項研究[8]已經證實SARS-CoV-2侵入人體主要通過其表面的Spike蛋白（S蛋白）中的受體結合結構域（receptor binding domain，RBD）結合人體的血管緊張素轉換酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體，進而進入人體。作為受體，SARS-CoV-2與支氣管上皮和人類Ⅱ型肺泡上皮細胞表面廣泛表達的ACE2結合，從而引起下呼吸道癥狀[9]。SARS-CoV-2主要影響肺部，可以激活肺泡結構中的先天性和適應性免疫反應以及細胞因子反應。重癥COVID-19患者的支氣管肺泡灌洗液中存在多種免疫細胞群，包括髓樣樹突細胞、漿細胞樣樹突細胞、肥大細胞、NK細胞、T細胞和B細胞。在這些類型的細胞中，NK細胞通過消除感染細胞和抑制樹突狀細胞和 T 細胞活性來平衡免疫反應，這些細胞和T細胞活性很可能被SARS-CoV-2感染和肺組織中的局部細胞因子激活[10]。
ACE2是腎素-血管緊張素系統中的關鍵酶，在對人體正常的水鹽平衡及血壓水平的維持中至關重要。同時，單細胞測序也發現，在肺臟、心臟、腎臟、食管、回腸、膀胱、睪丸等不同器官中，ACE2均有表達[10]。因此部分研究者推測SARS-CoV-2可能通過上述靶器官感染人體，而部分患者的臨床表現也證實了這一觀點，患者除發熱、咳嗽等肺部感染癥狀外，還出現嘔吐、腹瀉，部分重癥患者出現腎功能、心功能衰竭乃至死亡[11]。
除了可以作為SARS-CoV-2進入人體的受體，ACE2同時也可介導部分免疫及炎性損傷[12]。腎素-血管緊張素系統在全身水鹽平衡、血壓水平以及血管阻力和器官血流量的控制中具有重要作用，同時間接影響心輸出量和動脈血壓[13]。血管緊張素原被腎素轉化為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）。隨后，血管緊張素轉換酶將AngⅠ轉化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），他在肺和腎的內皮細胞表面表達。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）抑制AngⅡ的產生，而血管緊張素受體阻滯劑抑制AngⅡ與血管緊張素受體的結合[14]。此時ACE2通過將AngⅠ轉換為非活性的Ang（1～9）和將AngⅡ轉換為非活性的Ang（1～7）來負調節ACE2的功能。SARS-CoV-2與ACE2相互作用并感染肺和其他器官中表達ACE2的上皮和內皮細胞，從而導致肺和其他器官（如腎臟）的內皮細胞中ACE2的下調。ACE2的下調導致不受抑制的AngⅡ積累，這可能通過增加腎素-血管緊張素系統活性來加速COVID-19的進程[15]。在小鼠模型中，膜結合的ACE2被證明通過腎素-血管緊張素系統信號轉導和將AngⅡ轉化為Ang（1～7）在抗發炎中發揮關鍵作用，從而保護動物免受急性肺損傷。ACE2表達的降低可能會促進肺部炎癥以及隨后在許多重癥COVID-19患者中出現的細胞因子風暴[16]。
ACE2還廣泛表達于血管內皮細胞，這對調節血管張力和維持血管均質狀態是必不可少的[17]。血管內皮細胞感染SARS-CoV-2后可招募免疫細胞并誘導自身凋亡，從而活化凝血系統，導致微循環功能障礙，進而引起心血管系統的缺血、出血、炎癥和功能障礙。當機體感染SARS-CoV-2產生干擾素（interferon，IFN）抵抗病毒的同時，IFN-α上調ACE2的表達，促進更多的SARS-CoV-2侵入宿主細胞，這可能是某些患者病情快速進展的原因之一[18-20]。許多COVID-19患者表現出多種器官功能障礙，包括心臟、腎臟和腸道，這些器官也富含ACE2表達。但目前尚不清楚損害是否是由在這些組織上直接表達ACE2的內皮或上皮細胞感染引起的，還是來自嚴重COVID-19患者體內的全身細胞因子風暴的間接影響。ACE2在COVID-19感染過程中的作用很復雜，既可以作為結合靶，也可以直接參與疾病的發病機制，并導致免疫激活和功能障礙。為了闡明這些機制，還需要在動物模型和臨床試驗的基礎上進一步研究。
2 ACE2與非小細胞肺癌
肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中85%肺癌是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。盡管治療方式在不斷改進，在過去30年中，NSCLC的5年生存率已有顯著提高，但目前也僅有14%[21]。這一嚴峻的預后表明，需要新的治療方法來降低肺癌死亡率。
腎素-血管緊張素系統在調節心血管穩態和血壓方面非常重要。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統中具有生物活性的八肽，他通過與屬于G蛋白偶聯受體超家族的1型（AT1-R）和2型（AT2-R）受體結合來介導其生物學效應。ACE2是血管緊張素轉換酶的新成員，他將血管緊張素轉化為Ang（1～7），是一種具有血管擴張劑和抗增殖活性的多肽[22]。
此前，大量研究[23]報道，接受ACEIs或AngⅡ 1型受體阻滯劑治療的癌癥患者比未接受治療的患者生存期更長。研究還表明，ACEIs在體外和體內都能減少腫瘤生長和血管生成。新出現的數據表明，除了系統產生的血管緊張素，腫瘤環境包含局部產生血管緊張素所需的所有腎素-血管緊張素系統組分，局部腎素-血管緊張素系統對腫瘤血管生成和腫瘤進展起重要作用。一項針對高血壓的大規模臨床試驗[24]表明，ACEIs不僅可以降低心血管疾病的死亡率，同時還可以降低惡性腫瘤的死亡率。事實上，許多研究[25]表明，卡托普利和其他ACEIs減少了NSCLC的生長和血管生成。這些發現提示ACE-AngⅡ-AT1-R通路可能與NSCLC的進展有關。
Cheng等[26]首次在實驗中驗證了ACE2抑制了NSCLC中血管內皮生長因子的產生和腫瘤相關血管的生成。這是第1個顯示ACE2和腫瘤相關血管生成在癌癥中作用的研究。識別參與這些過程的關鍵蛋白質對于理解癌癥的發生和設計新的治療方法至關重要。ACE2/Ang（1～7）/Mas軸是腎素-血管緊張素系統中的一個新軸，其作用與經典的ACE/AngⅡ/AT1-R軸相反。ACE2、Ang（1～7）和Mas具有相同的信號通路。Ang（1～7）通過使p38-MAPK磷酸化信號通路失活來抑制肝癌的生長和血管生成。ACE2抑制NSCLC 中血管內皮生長因子表達和血管生成的作用部分是通過PI3K/Akt和p38-MAPK失活實現的。Feng等[27]首次證實ACE2在NSCLC組織中的表達高于癌旁組織，而在NSCLC組織勻漿中的AngⅡ濃度高于其配對的非惡性組織。同時也證明了ACE2過表達可以減少AT1-R蛋白的產生。此外，我們還發現ACE2在體外可能通過抑制細胞生長和血管內皮生長因子 A的產生而起到保護作用。結合上述發現，我們的數據表明局部腎素-血管緊張素系統在NSCLC的發生、發展中起著重要作用。ACE2可能成為治療NSCLC新的有效策略的基礎。
上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）現在被認為是一個在腫瘤進展和轉移中起基礎作用的過程[28]。Qian等[29]發現在腎上皮細胞中，AngⅡ處理導致細胞形態從鵝卵石狀上皮轉變為間充質表型。EMT生物標志物的表達也發生了改變。AngⅡ誘導的肝內膽管癌EMT過程中的關鍵事件包括上皮黏附蛋白的下調和波形蛋白的上調。AngⅡ可增強細胞侵襲力和遷移能力。AngⅡ也可能在腫瘤的發展中起到生長因子的作用，并促進癌細胞的腫瘤轉移。然而，AngⅡ是否為肺癌EMT的刺激物尚不清楚。ACE2通過過表達抑制EMT過程來減少肺癌的轉移。這一發現提示ACE2可能是一種潛在的肺癌治療靶點，EMT在腫瘤轉移中起重要作用。
3 ACE2在SARS-CoV-2與非小細胞肺癌中的共表達
在分析風險人群時，對COVID-19的初步研究[30]已明確指出，合并癥如糖尿病、高血壓、腫瘤、心血管疾病及慢性腎臟病患者更容易感染SARS-CoV-2，并且在感染COVID-19之后的預后更為嚴峻。但是，在這一風險人群中，癌癥患者通常由于宿主防御能力受損以及由于后續化療的強烈副作用而導致的免疫應答受到抑制，癌癥患者相對普通患者更容易感染COVID-19。同時由于COVID-19是呼吸道疾病，既往研究[31]得出的結論是，肺癌患者在感染SARS-CoV-2時常常會出現嚴重的表現，并且相比其他癌癥類型的患者有著更高的死亡風險。我們在GEPIA數據庫中進行泛癌分析，可以明顯看出肺是ACE2高表達的器官之一；見圖1。這也從側面印證了SARS-CoV-2感染與預后在NSCLC患者中的高風險。
圖1
ACE2在腫瘤組織（左）與正常組織（右）中的表達情況
生物信息學分析發現肺癌組織中ACE2表達增高，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6軸的調控作用，且miR-125b-5p促進ACE2表達，但抑制IL-6的表達， 而SARS-CoV-2感染引起ACE2表達下調，可能會上調IL-6表達，引發細胞因子風暴，也稱為細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），因此肺癌患者合并SARS-CoV-2感染，可能導致更為嚴重的細胞因子風暴和肺炎癥狀[32]。
Mahmood等[33]使用從UALCAN數據挖掘平臺檢索的TCGA數據集進行了廣泛的分析，以評估ACE2表達與多種臨床病理參數的關聯。發現基于個體癌癥階段和不同年齡組的人與正常情況相比，肺腺癌和肺鱗癌中ACE2的總體表達上調，這與我們在GEPIA數據庫中得出的結論一致，同時，我們也比較了肺腺癌、肺鱗癌與正常組織中ACE2的表達水平，也發現肺癌組織中ACE2顯著高于正常組織。
就肺腺癌而言，與所有其他癌癥階段相比，在所有癌癥階段的ACE2表達水平均較高，各階段差異無統計學意義（P>0.05）。關于肺鱗癌，除了Ⅳ期外，所有癌癥階段中ACE2的水平均升高。但是，就肺腺癌和肺鱗癌患者的不同年齡組而言，觀察到了類似的結果，即ACE2的過度表達。在這些年齡組中，ACE2表達在61～80歲的患者中上調幅度最大[34-35]。不同組織ACE2表達和免疫特征聯合分析顯示，不同宿主免疫反應具有差異性，相較于其他患者，老年人可能具有更高的病死率。但是，發現ACE2的表達在41～60歲年齡組中略有下調，值得注意的是，在此年齡段組，感染SARS-CoV-2的患者比例明顯低于其他年齡組，這也驗證了ACE2作為病毒入侵門戶的猜想[36]，ACE2受體活性的這種功能增強可能會增加肺癌患者對COVID-19的敏感性。
盡管尚不清楚NSCLC中ACE2表達上調背后的信號傳導途徑，但ACE2上調可能有助于抗腫瘤發生反應，從而催化ACE2的合成。我們通過GEPIA數據庫進行NSCLC生存分析后得出，在肺鱗癌中，ACE2高表達的患者預后明顯高于低表達患者；見圖2。ACE2可能通過生成抑制性Ang（1～7）肽，進而通過Mas受體激活減慢腫瘤的生長和隨后抑制促腫瘤的MAP激酶[37-38]。因此，ACE2的誘導表達可能是抑制肺腫瘤生長和進展的補償機制。而ACE2正是通過使用其包膜將病毒錨定來介導SARS-CoV-2病毒進入宿主，相較于普通患者，肺癌患者由于體內ACE2的表達上調，間接導致病毒入侵門戶的上升，從而觸發免疫細胞沖向炎癥部位并引起廣泛的組織損傷，從而導致隨后出現急性呼吸疾病窘迫綜合征，多器官衰竭并最終導致死亡。
圖2
肺鱗癌中ACE2高、低表達生存分析
然而在SARS-CoV-2感染的小鼠模型中發現S蛋白可下調 ACE2 的表達，通過人氣道上皮細胞分泌的金屬肽酶域17（metallopeptidase domain 17，ADAM17）和炎性細胞因子剪切膜表面的ACE2，并誘導ACE2胞外區脫落，使其脫落形成可溶性的ACE2[39-41]。由此我們可以得出，SARS-CoV-2首先通過ACE2作為門戶侵入機體，其次通過ADAM17引起ACE2脫落，使其表達下降，進而導致腎素-血管緊張素系統紊亂，從而引起AngⅡ的累積，導致一系列的損傷反應。然而Qian等[29]的研究認為，ACE2通過過表達抑制EMT過程來減少肺癌的轉移。由此看來，NSCLC患者由于體內ACE2的表達上調導致對SARS-CoV-2的易感性升高，而在肺癌合并COVID-19時，SARS-CoV-2病毒又通過使ACE2脫落，導致肺癌轉移的可能性升高，同時由于腫瘤患者免疫應答受到抑制，更加劇了患者體內的炎癥及免疫反應。因此，相較于普通患者，對NSCLC患者在疫情期間的保護及治療就顯得尤為重要。
由于SARS-CoV-2的S蛋白通過ACE2入侵細胞是感染機體的第一步，阻斷S蛋白和ACE2的結合可以有效阻止SARS-CoV-2的感染。因此針對ACE2化學藥物的臨床應用與新藥研發可能達到有效預防與治療的臨床效果。部分研究[42]也發現氯喹不僅具有抗瘧疾作用，還具備廣譜的抗病毒作用，其作用機制之一是氯喹可通過干擾宿主細胞ACE2末端的基化，影響ACE2與S蛋白的結合，從而阻斷病毒入侵。
上述發現表明ACE2在COVID-19的治療中具有巨大的潛力。總的來說，雖然存在一些潛在的治療風險。但是，如果合理使用，ACE2可能成為預防和治療COVID-19的合理靶點。目前，ACE2的診斷和治療方案有多種，大致上可分為2類。一種是基于病毒S蛋白需要結合ACE2入侵細胞的過程，靶向阻斷S蛋白-ACE2相互結合，從而抑制病毒入侵，例如阿比朵爾、氯喹等。另一類藥物的作用機制是調節ACE2含量防治急性肺損傷[43-45]。
對于普通患者，利用ACEIs下調或干擾ACE2表達的治療方法或許可成為一種新的預防及治療思路，血管疾病患者應接受相應治療以減輕病情，這可能有利于減少 COVID-19 感染。在COVID-19患者中可能使用 ACEIs/血管緊張素受體阻滯劑存在許多挑戰，尤其是對于NSCLC患者而言，此種治療方式或許會導致其ACE2下調，降低其對EMT的抑制作用，從而使腫瘤擴散。
當ACE2含量過高時，可以減慢病毒侵襲的速度，降低急性肺損傷的破壞程度；然而，他也增強了病毒復制能力和敏感性。當ACE2含量低時，會阻礙病毒的復制能力，但同時會導致AngⅡ水平升高，起到促進炎癥和纖維化的作用，誘發多器官損傷，同時提高NSCLC擴散的可能性[46]。盡管現有的 ACE2 診斷和治療方案存在局限性和風險，并且大多數藥物尚未進行大規模臨床試驗，但我們仍然不能忽視 ACE2 作為病毒入侵的關鍵受體的治療潛力。
4 小結
由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行是一個全球性的衛生挑戰，時間及空間跨度較大，本文主要闡述了ACE2在COVID-19、NSCLC中各自表達及作用機制，分析了ACE2在二者的共表達以及肺癌患者在疫情中的易感性因素。因此我們初步得出，NSCLC患者由于體內ACE2的表達上調導致對SARS-CoV-2的易感性升高，而在肺癌合并COVID-19時，SARS-CoV-2病毒又通過使ACE2脫落，導致肺癌轉移的可能性升高，同時由于腫瘤患者免疫應答受到抑制，更加劇了患者體內的炎癥及免疫反應。因此，相較于普通患者，對NSCLC患者在疫情期間的保護及治療就顯得尤為重要。但是ACE2在NSCLC不同分期中未見差異表達。因此，ACE2對于研究疫苗以及治療性藥物具有極其重要的參考價值，同時也為疫情期間肺癌患者的防護提出有意義的指導意見。為肺癌患者提供量身定制的癌癥護理和有效的健康服務，是疫情期間治療方案的關鍵。同時對肺癌不同類型/亞型和不同分期對病毒的易感性也應進一步分析，從而制定出個性化的治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：白向豆負責文章設計、實施研究、數據整理與分析、文章撰寫與修改；王兵、金大成負責文章審閱與修改；張斯淵、楊寧、賀曉陽負責數據整理與分析；曾偉強、崔百強負責整理數據與文章修改；茍云久負責文章設計。
1 ACE2與SARS-CoV-2
2019年底一場不明原因的肺炎暴發，患者表現為發熱、干咳，以及進展為難以控制的肺部炎癥，部分患者嚴重至并發急性呼吸窘迫綜合征甚至死亡[1]。隨后被確認為由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）[2]。自SARS-CoV-2首次發現以來，該病毒在全球范圍內迅速傳播，已成為全球公共衛生問題。截至2021年5月20日，全球累計確診病例超過1億6 452萬例，死亡病例超341萬例[3]。COVID-19雖然病死率低于嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），但由于感染后潛伏期具有感染性而變得很難控制，導致感染人群基數很大。老年和伴有基礎疾病的患者感染后往往病情更嚴重，具有不良預后，嚴重威脅患者生活和健康[4-6]。
SARS-CoV-2與SARS同源，屬于β-冠狀病毒屬[7]，臨床癥狀類似卻較后者更為嚴重，多項研究[8]已經證實SARS-CoV-2侵入人體主要通過其表面的Spike蛋白（S蛋白）中的受體結合結構域（receptor binding domain，RBD）結合人體的血管緊張素轉換酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體，進而進入人體。作為受體，SARS-CoV-2與支氣管上皮和人類Ⅱ型肺泡上皮細胞表面廣泛表達的ACE2結合，從而引起下呼吸道癥狀[9]。SARS-CoV-2主要影響肺部，可以激活肺泡結構中的先天性和適應性免疫反應以及細胞因子反應。重癥COVID-19患者的支氣管肺泡灌洗液中存在多種免疫細胞群，包括髓樣樹突細胞、漿細胞樣樹突細胞、肥大細胞、NK細胞、T細胞和B細胞。在這些類型的細胞中，NK細胞通過消除感染細胞和抑制樹突狀細胞和 T 細胞活性來平衡免疫反應，這些細胞和T細胞活性很可能被SARS-CoV-2感染和肺組織中的局部細胞因子激活[10]。
ACE2是腎素-血管緊張素系統中的關鍵酶，在對人體正常的水鹽平衡及血壓水平的維持中至關重要。同時，單細胞測序也發現，在肺臟、心臟、腎臟、食管、回腸、膀胱、睪丸等不同器官中，ACE2均有表達[10]。因此部分研究者推測SARS-CoV-2可能通過上述靶器官感染人體，而部分患者的臨床表現也證實了這一觀點，患者除發熱、咳嗽等肺部感染癥狀外，還出現嘔吐、腹瀉，部分重癥患者出現腎功能、心功能衰竭乃至死亡[11]。
除了可以作為SARS-CoV-2進入人體的受體，ACE2同時也可介導部分免疫及炎性損傷[12]。腎素-血管緊張素系統在全身水鹽平衡、血壓水平以及血管阻力和器官血流量的控制中具有重要作用，同時間接影響心輸出量和動脈血壓[13]。血管緊張素原被腎素轉化為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）。隨后，血管緊張素轉換酶將AngⅠ轉化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），他在肺和腎的內皮細胞表面表達。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs）抑制AngⅡ的產生，而血管緊張素受體阻滯劑抑制AngⅡ與血管緊張素受體的結合[14]。此時ACE2通過將AngⅠ轉換為非活性的Ang（1～9）和將AngⅡ轉換為非活性的Ang（1～7）來負調節ACE2的功能。SARS-CoV-2與ACE2相互作用并感染肺和其他器官中表達ACE2的上皮和內皮細胞，從而導致肺和其他器官（如腎臟）的內皮細胞中ACE2的下調。ACE2的下調導致不受抑制的AngⅡ積累，這可能通過增加腎素-血管緊張素系統活性來加速COVID-19的進程[15]。在小鼠模型中，膜結合的ACE2被證明通過腎素-血管緊張素系統信號轉導和將AngⅡ轉化為Ang（1～7）在抗發炎中發揮關鍵作用，從而保護動物免受急性肺損傷。ACE2表達的降低可能會促進肺部炎癥以及隨后在許多重癥COVID-19患者中出現的細胞因子風暴[16]。
ACE2還廣泛表達于血管內皮細胞，這對調節血管張力和維持血管均質狀態是必不可少的[17]。血管內皮細胞感染SARS-CoV-2后可招募免疫細胞并誘導自身凋亡，從而活化凝血系統，導致微循環功能障礙，進而引起心血管系統的缺血、出血、炎癥和功能障礙。當機體感染SARS-CoV-2產生干擾素（interferon，IFN）抵抗病毒的同時，IFN-α上調ACE2的表達，促進更多的SARS-CoV-2侵入宿主細胞，這可能是某些患者病情快速進展的原因之一[18-20]。許多COVID-19患者表現出多種器官功能障礙，包括心臟、腎臟和腸道，這些器官也富含ACE2表達。但目前尚不清楚損害是否是由在這些組織上直接表達ACE2的內皮或上皮細胞感染引起的，還是來自嚴重COVID-19患者體內的全身細胞因子風暴的間接影響。ACE2在COVID-19感染過程中的作用很復雜，既可以作為結合靶，也可以直接參與疾病的發病機制，并導致免疫激活和功能障礙。為了闡明這些機制，還需要在動物模型和臨床試驗的基礎上進一步研究。
2 ACE2與非小細胞肺癌
肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，其中85%肺癌是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。盡管治療方式在不斷改進，在過去30年中，NSCLC的5年生存率已有顯著提高，但目前也僅有14%[21]。這一嚴峻的預后表明，需要新的治療方法來降低肺癌死亡率。
腎素-血管緊張素系統在調節心血管穩態和血壓方面非常重要。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統中具有生物活性的八肽，他通過與屬于G蛋白偶聯受體超家族的1型（AT1-R）和2型（AT2-R）受體結合來介導其生物學效應。ACE2是血管緊張素轉換酶的新成員，他將血管緊張素轉化為Ang（1～7），是一種具有血管擴張劑和抗增殖活性的多肽[22]。
此前，大量研究[23]報道，接受ACEIs或AngⅡ 1型受體阻滯劑治療的癌癥患者比未接受治療的患者生存期更長。研究還表明，ACEIs在體外和體內都能減少腫瘤生長和血管生成。新出現的數據表明，除了系統產生的血管緊張素，腫瘤環境包含局部產生血管緊張素所需的所有腎素-血管緊張素系統組分，局部腎素-血管緊張素系統對腫瘤血管生成和腫瘤進展起重要作用。一項針對高血壓的大規模臨床試驗[24]表明，ACEIs不僅可以降低心血管疾病的死亡率，同時還可以降低惡性腫瘤的死亡率。事實上，許多研究[25]表明，卡托普利和其他ACEIs減少了NSCLC的生長和血管生成。這些發現提示ACE-AngⅡ-AT1-R通路可能與NSCLC的進展有關。
Cheng等[26]首次在實驗中驗證了ACE2抑制了NSCLC中血管內皮生長因子的產生和腫瘤相關血管的生成。這是第1個顯示ACE2和腫瘤相關血管生成在癌癥中作用的研究。識別參與這些過程的關鍵蛋白質對于理解癌癥的發生和設計新的治療方法至關重要。ACE2/Ang（1～7）/Mas軸是腎素-血管緊張素系統中的一個新軸，其作用與經典的ACE/AngⅡ/AT1-R軸相反。ACE2、Ang（1～7）和Mas具有相同的信號通路。Ang（1～7）通過使p38-MAPK磷酸化信號通路失活來抑制肝癌的生長和血管生成。ACE2抑制NSCLC 中血管內皮生長因子表達和血管生成的作用部分是通過PI3K/Akt和p38-MAPK失活實現的。Feng等[27]首次證實ACE2在NSCLC組織中的表達高于癌旁組織，而在NSCLC組織勻漿中的AngⅡ濃度高于其配對的非惡性組織。同時也證明了ACE2過表達可以減少AT1-R蛋白的產生。此外，我們還發現ACE2在體外可能通過抑制細胞生長和血管內皮生長因子 A的產生而起到保護作用。結合上述發現，我們的數據表明局部腎素-血管緊張素系統在NSCLC的發生、發展中起著重要作用。ACE2可能成為治療NSCLC新的有效策略的基礎。
上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）現在被認為是一個在腫瘤進展和轉移中起基礎作用的過程[28]。Qian等[29]發現在腎上皮細胞中，AngⅡ處理導致細胞形態從鵝卵石狀上皮轉變為間充質表型。EMT生物標志物的表達也發生了改變。AngⅡ誘導的肝內膽管癌EMT過程中的關鍵事件包括上皮黏附蛋白的下調和波形蛋白的上調。AngⅡ可增強細胞侵襲力和遷移能力。AngⅡ也可能在腫瘤的發展中起到生長因子的作用，并促進癌細胞的腫瘤轉移。然而，AngⅡ是否為肺癌EMT的刺激物尚不清楚。ACE2通過過表達抑制EMT過程來減少肺癌的轉移。這一發現提示ACE2可能是一種潛在的肺癌治療靶點，EMT在腫瘤轉移中起重要作用。
3 ACE2在SARS-CoV-2與非小細胞肺癌中的共表達
在分析風險人群時，對COVID-19的初步研究[30]已明確指出，合并癥如糖尿病、高血壓、腫瘤、心血管疾病及慢性腎臟病患者更容易感染SARS-CoV-2，并且在感染COVID-19之后的預后更為嚴峻。但是，在這一風險人群中，癌癥患者通常由于宿主防御能力受損以及由于后續化療的強烈副作用而導致的免疫應答受到抑制，癌癥患者相對普通患者更容易感染COVID-19。同時由于COVID-19是呼吸道疾病，既往研究[31]得出的結論是，肺癌患者在感染SARS-CoV-2時常常會出現嚴重的表現，并且相比其他癌癥類型的患者有著更高的死亡風險。我們在GEPIA數據庫中進行泛癌分析，可以明顯看出肺是ACE2高表達的器官之一；見圖1。這也從側面印證了SARS-CoV-2感染與預后在NSCLC患者中的高風險。
圖1
ACE2在腫瘤組織（左）與正常組織（右）中的表達情況
生物信息學分析發現肺癌組織中ACE2表達增高，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6軸的調控作用，且miR-125b-5p促進ACE2表達，但抑制IL-6的表達， 而SARS-CoV-2感染引起ACE2表達下調，可能會上調IL-6表達，引發細胞因子風暴，也稱為細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），因此肺癌患者合并SARS-CoV-2感染，可能導致更為嚴重的細胞因子風暴和肺炎癥狀[32]。
Mahmood等[33]使用從UALCAN數據挖掘平臺檢索的TCGA數據集進行了廣泛的分析，以評估ACE2表達與多種臨床病理參數的關聯。發現基于個體癌癥階段和不同年齡組的人與正常情況相比，肺腺癌和肺鱗癌中ACE2的總體表達上調，這與我們在GEPIA數據庫中得出的結論一致，同時，我們也比較了肺腺癌、肺鱗癌與正常組織中ACE2的表達水平，也發現肺癌組織中ACE2顯著高于正常組織。
就肺腺癌而言，與所有其他癌癥階段相比，在所有癌癥階段的ACE2表達水平均較高，各階段差異無統計學意義（P>0.05）。關于肺鱗癌，除了Ⅳ期外，所有癌癥階段中ACE2的水平均升高。但是，就肺腺癌和肺鱗癌患者的不同年齡組而言，觀察到了類似的結果，即ACE2的過度表達。在這些年齡組中，ACE2表達在61～80歲的患者中上調幅度最大[34-35]。不同組織ACE2表達和免疫特征聯合分析顯示，不同宿主免疫反應具有差異性，相較于其他患者，老年人可能具有更高的病死率。但是，發現ACE2的表達在41～60歲年齡組中略有下調，值得注意的是，在此年齡段組，感染SARS-CoV-2的患者比例明顯低于其他年齡組，這也驗證了ACE2作為病毒入侵門戶的猜想[36]，ACE2受體活性的這種功能增強可能會增加肺癌患者對COVID-19的敏感性。
盡管尚不清楚NSCLC中ACE2表達上調背后的信號傳導途徑，但ACE2上調可能有助于抗腫瘤發生反應，從而催化ACE2的合成。我們通過GEPIA數據庫進行NSCLC生存分析后得出，在肺鱗癌中，ACE2高表達的患者預后明顯高于低表達患者；見圖2。ACE2可能通過生成抑制性Ang（1～7）肽，進而通過Mas受體激活減慢腫瘤的生長和隨后抑制促腫瘤的MAP激酶[37-38]。因此，ACE2的誘導表達可能是抑制肺腫瘤生長和進展的補償機制。而ACE2正是通過使用其包膜將病毒錨定來介導SARS-CoV-2病毒進入宿主，相較于普通患者，肺癌患者由于體內ACE2的表達上調，間接導致病毒入侵門戶的上升，從而觸發免疫細胞沖向炎癥部位并引起廣泛的組織損傷，從而導致隨后出現急性呼吸疾病窘迫綜合征，多器官衰竭并最終導致死亡。
圖2
肺鱗癌中ACE2高、低表達生存分析
然而在SARS-CoV-2感染的小鼠模型中發現S蛋白可下調 ACE2 的表達，通過人氣道上皮細胞分泌的金屬肽酶域17（metallopeptidase domain 17，ADAM17）和炎性細胞因子剪切膜表面的ACE2，并誘導ACE2胞外區脫落，使其脫落形成可溶性的ACE2[39-41]。由此我們可以得出，SARS-CoV-2首先通過ACE2作為門戶侵入機體，其次通過ADAM17引起ACE2脫落，使其表達下降，進而導致腎素-血管緊張素系統紊亂，從而引起AngⅡ的累積，導致一系列的損傷反應。然而Qian等[29]的研究認為，ACE2通過過表達抑制EMT過程來減少肺癌的轉移。由此看來，NSCLC患者由于體內ACE2的表達上調導致對SARS-CoV-2的易感性升高，而在肺癌合并COVID-19時，SARS-CoV-2病毒又通過使ACE2脫落，導致肺癌轉移的可能性升高，同時由于腫瘤患者免疫應答受到抑制，更加劇了患者體內的炎癥及免疫反應。因此，相較于普通患者，對NSCLC患者在疫情期間的保護及治療就顯得尤為重要。
由于SARS-CoV-2的S蛋白通過ACE2入侵細胞是感染機體的第一步，阻斷S蛋白和ACE2的結合可以有效阻止SARS-CoV-2的感染。因此針對ACE2化學藥物的臨床應用與新藥研發可能達到有效預防與治療的臨床效果。部分研究[42]也發現氯喹不僅具有抗瘧疾作用，還具備廣譜的抗病毒作用，其作用機制之一是氯喹可通過干擾宿主細胞ACE2末端的基化，影響ACE2與S蛋白的結合，從而阻斷病毒入侵。
上述發現表明ACE2在COVID-19的治療中具有巨大的潛力。總的來說，雖然存在一些潛在的治療風險。但是，如果合理使用，ACE2可能成為預防和治療COVID-19的合理靶點。目前，ACE2的診斷和治療方案有多種，大致上可分為2類。一種是基于病毒S蛋白需要結合ACE2入侵細胞的過程，靶向阻斷S蛋白-ACE2相互結合，從而抑制病毒入侵，例如阿比朵爾、氯喹等。另一類藥物的作用機制是調節ACE2含量防治急性肺損傷[43-45]。
對于普通患者，利用ACEIs下調或干擾ACE2表達的治療方法或許可成為一種新的預防及治療思路，血管疾病患者應接受相應治療以減輕病情，這可能有利于減少 COVID-19 感染。在COVID-19患者中可能使用 ACEIs/血管緊張素受體阻滯劑存在許多挑戰，尤其是對于NSCLC患者而言，此種治療方式或許會導致其ACE2下調，降低其對EMT的抑制作用，從而使腫瘤擴散。
當ACE2含量過高時，可以減慢病毒侵襲的速度，降低急性肺損傷的破壞程度；然而，他也增強了病毒復制能力和敏感性。當ACE2含量低時，會阻礙病毒的復制能力，但同時會導致AngⅡ水平升高，起到促進炎癥和纖維化的作用，誘發多器官損傷，同時提高NSCLC擴散的可能性[46]。盡管現有的 ACE2 診斷和治療方案存在局限性和風險，并且大多數藥物尚未進行大規模臨床試驗，但我們仍然不能忽視 ACE2 作為病毒入侵的關鍵受體的治療潛力。
4 小結
由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行是一個全球性的衛生挑戰，時間及空間跨度較大，本文主要闡述了ACE2在COVID-19、NSCLC中各自表達及作用機制，分析了ACE2在二者的共表達以及肺癌患者在疫情中的易感性因素。因此我們初步得出，NSCLC患者由于體內ACE2的表達上調導致對SARS-CoV-2的易感性升高，而在肺癌合并COVID-19時，SARS-CoV-2病毒又通過使ACE2脫落，導致肺癌轉移的可能性升高，同時由于腫瘤患者免疫應答受到抑制，更加劇了患者體內的炎癥及免疫反應。因此，相較于普通患者，對NSCLC患者在疫情期間的保護及治療就顯得尤為重要。但是ACE2在NSCLC不同分期中未見差異表達。因此，ACE2對于研究疫苗以及治療性藥物具有極其重要的參考價值，同時也為疫情期間肺癌患者的防護提出有意義的指導意見。為肺癌患者提供量身定制的癌癥護理和有效的健康服務，是疫情期間治療方案的關鍵。同時對肺癌不同類型/亞型和不同分期對病毒的易感性也應進一步分析，從而制定出個性化的治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：白向豆負責文章設計、實施研究、數據整理與分析、文章撰寫與修改；王兵、金大成負責文章審閱與修改；張斯淵、楊寧、賀曉陽負責數據整理與分析；曾偉強、崔百強負責整理數據與文章修改；茍云久負責文章設計。
