引用本文： 張海, 李京沛, 溫尊北, 蔡茂德, 張坤強, 李卓毅, 何建行, 劉君, 林萬里. 新輔助免疫治療聯合化療與新輔助放化療治療局部晚期可切除食管鱗狀細胞癌的短期療效比較. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(9): 1261-1266. doi: 10.7507/1007-4848.202105005 復制
食管惡性腫瘤發病率及死亡率分別位居全球腫瘤的第7位和第6位，其中我國食管惡性腫瘤發病率及死亡率均高于全球平均水平，位居全球第5位，病理類型以鱗狀細胞癌為主[1-2]。目前食管癌治療仍是以外科手術切除為主的綜合治療模式，對于可手術切除的臨床診斷為Ⅱ～Ⅳa期局部晚期患者，臨床上存在多種治療模式的組合。近年新輔助治療越來越受到重視，2021年中國臨床腫瘤協會食管癌診療指南推薦行新輔助化療或同步放化療后再行手術切除，新輔助治療的組合均旨在遵循腫瘤治療原則基礎上，增加外科手術R0切除率，進一步延長患者總生存期及改善患者生存預后[3]。基于近5年免疫治療在晚期食管惡性腫瘤臨床試驗中取得的良好治療效果[4-5]，本研究通過與新輔助放化療比較，探索食管癌新輔助免疫治療聯合化療在臨床應用中的可行性、安全性及有效性。
1 資料與方法
1.1 患者篩選和分組
回顧性納入2019年8月—2020年10月期間在高州市人民醫院行新輔助治療的胸段食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：（1）電子胃鏡及活檢病理明確為胸段食管鱗狀細胞癌初治患者；（2）經超聲胃鏡或CT檢查明確及多學科評估為cT2N1～3M0期、cT3N0～3M0期或cT4N0～3M0期，TNM分期為Ⅱ～Ⅳa期，并有外科手術切除可能的患者；（3）無嚴重合并癥以及免疫治療、放化療禁忌證；（4）美國東部腫瘤協作組體能狀態評分：0～1分，心肺功能良好，耐受全身麻醉手術。排除標準：未按原定新輔助治療方案治療及最終完成手術患者。根據新輔助治療方案，將患者分為新輔助免疫治療聯合化療組和新輔助放化療組。
1.2 方法
1.2.1 新輔助治療方案
新輔助免疫治療聯合化療方案：卡瑞利珠單抗粉針，200 mg d1+紫杉醇粉針（白蛋白結合型）260 mg/m2+順鉑25 mg/m2（d1～3），21 d為1個療程，連續2個療程治療后6周，返院評估及外科手術治療。
新輔助放化療組方案：放療采用適形調強放療技術：20次，GTV：42 Gy/20 F，CTV：40 Gy/20 F，期間予紫杉醇類化療藥物（135 mg/m2）聯合順鉑（75 mg/m2）化療藥物化療2個療程，新輔助治療結束后6～8周返院手術治療。
1.2.2 手術治療方案
采用單腔氣管插管麻醉技術，建立右側人工氣胸、氣腹，術式采用微創McKeown方式：胸腹腔鏡聯合下經右胸、上腹部、左頸食管癌根治+食管胃左頸吻合術。
1.3 觀察指標
觀察指標包括：新輔助治療期間不良事件發生率［免疫治療相關毒性分級參考美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2020第1版[6]］、新輔助治療前后的臨床分期（根據實體腫瘤療效評價標準1.1[7]進行評價）、手術時間、出血量、淋巴結清掃枚數及站數、術后病理緩解分級（mandard classification）[8]、殘留腫瘤細胞百分比、術后并發癥。
1.4 統計學分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數描述，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過高州市人民醫院醫學倫理委員會審批，批準號：GYLLPJ-2019088。
2 結果
2.1 患者一般資料
2019年8月—2020年10月高州市人民醫院共收治258例胸段食管鱗狀細胞癌患者，完善檢查臨床診斷為Ⅱ～Ⅳa期患者為233例，其中直接手術187例，新輔助化療7例，新輔助免疫治療聯合同步化療17例，新輔助同步放化療16例。新輔助免疫治療聯合化療組腫瘤位居胸中下段為主，新輔助放化療組胸中上段為主。臨床分期上，新輔助放化療組多為Ⅲ期患者；見表1。
表1
兩組患者新輔助治療前基線資料比較（例/
）
2.2 新輔助治療結果
新輔助免疫治療聯合化療組3例未按計劃完成治療，其中1例因經濟原因及化療期間惡心、嘔吐反應明顯，在1個療程新輔助免疫治療聯合化療治療后，拒絕行第2個療程治療，直接選擇外科手術治療；1例術前評價為疾病穩定（stable disease，SD），經多學科討論后，更改為根治性放化療治療；1例在2療程新輔助免疫治療后出現Ⅲ級腹瀉癥狀，拒絕按期行外科手術治療。新輔助放化療組4例未完成手術：3例評價為部分緩解（partial response，PR），癥狀明顯好轉，拒絕外科手術治療；1例出現肺部轉移病灶，無外科手術指征，予姑息性治療。在新輔助免疫治療聯合化療組，發生Ⅲ級免疫相關性皮炎4例，其中1例需額外住院激素治療；見表2、圖1。結合患者術后病理光鏡下表現，免疫治療聯合化療治療后，在癌巢周圍存在大量淋巴結細胞浸潤；而新輔助放化療后食管淋巴細胞結構被破壞，病理光鏡下表現為組織纖維化以及散在分布的多核巨細胞為主的慢性炎性細胞；見圖2。
表2
兩組患者新輔助治療前后臨床評價及新輔助治療相關并發癥（例）
圖1
新輔助免疫治療聯合化療后免疫相關性皮炎
a～b：出現免疫治療相關皮疹；c～d：治療后，皮疹消退情況
圖2
患者術后病理圖片
a：新輔助免疫治療聯合化療組光鏡顯示癌巢組織周圍見大量淋巴細胞浸潤；b：新輔助放化療組光鏡顯示淋巴細胞結構破壞
2.3 圍手術期結果
兩組患者術中出血量、手術時間、清掃淋巴結站數和個數差異均無統計學意義（P>0.05）。新輔助免疫治療聯合化療組術后停留ICU 時間比新輔助放化療組短（P=0.001）。兩組患者術后胸腔引流量（P=0.635）和術后住院時間（P=0.607）差異無統計學意義，但新輔助免疫治療聯合化療組術后置管時間比新輔助放化療組短（P=0.007）；見表3。
表3
兩組完成手術患者圍手術期相關指標比較（
）
兩組完成手術患者在圍手術期并發癥吻合口瘺、胸腔胃瘺、支氣管縱隔瘺、腹脹、肺部感染、腦卒中和聲音嘶啞方面差異無統計學意義（P>0.05）。新輔助放化療組圍手術期死亡 2 例，死亡原因均為胸腔胃瘺并發重癥感染；見表3。
在完成手術患者中，新輔助免疫治療聯合化療組術后病理完全緩解（pathological complete response，PCR）率為35.71%，比新輔助放化療組（50.00%）低。在整體病理腫瘤退縮分級以及殘留腫瘤細胞比率上，兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表4。
表4
兩組完成手術患者術后TRG、腫瘤殘留細胞比較（例）
3 討論
3.1 新輔助治療期間需直面的問題
目前食管癌免疫治療臨床研究多在不可手術的局部晚期或轉移性食管癌中應用，在公布的臨床數據[9-11]中，顯示出良好的治療效果。本中心將食管癌免疫治療探索進一步前移至新輔助治療階段，并與同期施行的新輔助放化療病例進行比較，在兩周期新輔助治療后，臨床療效評價上，新輔助放化療的PR率更高，而新輔助免疫治療聯合化療SD率較高，但差異無統計學意義。這可能與研究為回顧性分析，同時樣本量較小有關，未能完全顯示出兩者實際差異。
盡管新輔助免疫治療聯合化療期間，未發生死亡等嚴重不良事件，與目前正在進行的一些臨床試驗[12]初步結果相符，但因治療相關的Ⅲ級不良事件有10例，因而與新輔助放化方案不同，在擬實施新輔助免疫治療方案前，首先應解決適應證問題，尤其是在G3～4級不良事件發生時，有可能引發的法律及醫學倫理問題。
相比新輔助免疫治療聯合化療治療，新輔助放化療出組患者中，3例患者自覺癥狀明顯好轉，臨床評價為PR，而拒絕外科手術治療。目前在嚴格執行新輔助放化療后經超聲胃鏡、正電子發射計算機斷層掃描等綜合手段評估為完全緩解（complete response，CR）患者，外科手術干預是否存在必要性仍具有爭議[13]，但可以肯定的是在現有的醫療條件下，仍未有完整、確切的評估系統或模型來預測經新輔助治療后臨床評價為PR甚至CR與術后PCR率的關系，外科手術切除獲取大體組織標本進行病理檢測仍是最可靠指標。而對于新輔助癥狀緩解而拒絕外科手術治療患者，指南上雖然有明確指引，但在臨床實踐中，依舊困擾臨床工作者的后續診療。
3.2 新輔助免疫治療聯合化療治療后的外科手術時機選擇
實施新輔助免疫治療聯合化療治療后，外科手術時機選擇上，暫無明確研究數據支撐，本中心參考新輔助化療與新輔助放化療方案設計，擬定在新輔助治療后第6周采取外科手術治療。其中1例患者在第1個療程后拒絕第2個療程新輔助治療，外科手術時間在新輔助免疫治療聯合化療治療后第4周實施，術中發現食管周圍間隙及臟層胸膜明顯水腫，一定程度上增加手術難度及影響術后肺功能恢復。其余患者按原設定方案設計在術后第6周執行外科手術治療，術野未見明顯水腫，對比新輔助放化療組病例，食管周圍纖維膜結構韌性較低，手術操作時間較短，出血量較少，術后胸腔引流管留置時間較短、胸腔積液引流量較少，有利縮短患者術后住院時間。
此外，借鑒經典的PACIFIC研究[14]，免疫治療在非小細胞肺癌患者具有較長的生存獲益拖尾效應。結合免疫治療作用機制：程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑阻斷PD-1/程序性死亡配體1（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）通路，重新啟動免疫系統對腫瘤細胞殺傷功能，以及阻斷PD-1通路可刺激腫瘤及其微環境中效應T細胞，從而增強免疫反應[15-16]。若將免疫治療前移至新輔助治療階段，并與新輔助化療結合，假定新輔助化療的作用在于術前“縮減”腫瘤，而新輔助免疫治療可以增加針對腫瘤抗原的全身性T細胞應答，增強對微轉移腫瘤的檢測和殺傷[17-18]。基于此，局部晚期食管癌新輔助免疫治療后，是否同樣存在良好的、較長時間的自身免疫效應對腫瘤細胞起到殺傷作用；新輔助免疫治療后，外科手術干預對靶器官周圍淋巴系統進行破壞性清掃切除是否會影響免疫治療效果，這些問題仍待后續新輔助免疫機制基礎研究以及大樣本量、多中心、長期隨訪的臨床試驗進一步驗證。
3.3 新輔助免疫治療聯合化療呈現出潛在良好的病理緩解率
分析每例患者對應的病理反應發現，新輔助同步放化療組在病理緩解率上顯示出良好的結果，主要病理緩解率達91.67%。而新輔助免疫治療聯合化療組在病理緩解程度及殘留腫瘤細胞比率上，則呈現出多樣化，也就說明在接受新輔助免疫治療聯合化療治療這一方案中患者獲益可能不一。對于新輔助免疫治療聯合化療治療的某些患者體現較差病理反應，結合目前免疫治療相關文獻[19-21]，筆者認為在后續研究中，應采用目前現有的檢測手段，如PD-1/PD-L1、微衛星不穩定性檢測，并進行分層研究，由此提高免疫治療在新輔助治療中的臨床療效[12]。
3.4 新輔助治療后行外科手術的圍手術期并發癥
新輔助治療以達到臨床降期為目的，由此降低手術難度，增加外科手術R0切除率，改善患者預后。本研究兩組完成手術患者圍手術期均發生并發癥，差異無統計學意義，一定程度上說明新輔助免疫治療聯合化療治療后，圍手術期不良事件發生是可控的[22]。由于樣本量小，圍手術期相關并發癥發生是否與新輔助治療方案存在相關性，有待進一步研究。但基于圍手術期并發癥發生情況，可以明確的是，對擬實施新輔助治療的局部晚期患者，應經多學科充分討論及患者知情同意，并在整個治療實施過程中，嚴格做好質量控制，由此降低不良事件發生率[21]。
綜上所述，食管癌新輔助免疫治療聯合化療治療，未明顯增加治療相關不良事件發生率，并顯示出良好的病理緩解率，為局部晚期食管癌患者新輔助治療提供一種新的、具有潛力的治療模式。
利益沖突：無。
作者貢獻：張海、李京沛構思研究思路，設計研究方法，整理、分析數據，撰寫文章；溫尊北、蔡茂德、張坤強、李卓毅、何建行、劉君實施研究；林萬里指導文章撰寫和修改。
食管惡性腫瘤發病率及死亡率分別位居全球腫瘤的第7位和第6位，其中我國食管惡性腫瘤發病率及死亡率均高于全球平均水平，位居全球第5位，病理類型以鱗狀細胞癌為主[1-2]。目前食管癌治療仍是以外科手術切除為主的綜合治療模式，對于可手術切除的臨床診斷為Ⅱ～Ⅳa期局部晚期患者，臨床上存在多種治療模式的組合。近年新輔助治療越來越受到重視，2021年中國臨床腫瘤協會食管癌診療指南推薦行新輔助化療或同步放化療后再行手術切除，新輔助治療的組合均旨在遵循腫瘤治療原則基礎上，增加外科手術R0切除率，進一步延長患者總生存期及改善患者生存預后[3]。基于近5年免疫治療在晚期食管惡性腫瘤臨床試驗中取得的良好治療效果[4-5]，本研究通過與新輔助放化療比較，探索食管癌新輔助免疫治療聯合化療在臨床應用中的可行性、安全性及有效性。
1 資料與方法
1.1 患者篩選和分組
回顧性納入2019年8月—2020年10月期間在高州市人民醫院行新輔助治療的胸段食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：（1）電子胃鏡及活檢病理明確為胸段食管鱗狀細胞癌初治患者；（2）經超聲胃鏡或CT檢查明確及多學科評估為cT2N1～3M0期、cT3N0～3M0期或cT4N0～3M0期，TNM分期為Ⅱ～Ⅳa期，并有外科手術切除可能的患者；（3）無嚴重合并癥以及免疫治療、放化療禁忌證；（4）美國東部腫瘤協作組體能狀態評分：0～1分，心肺功能良好，耐受全身麻醉手術。排除標準：未按原定新輔助治療方案治療及最終完成手術患者。根據新輔助治療方案，將患者分為新輔助免疫治療聯合化療組和新輔助放化療組。
1.2 方法
1.2.1 新輔助治療方案
新輔助免疫治療聯合化療方案：卡瑞利珠單抗粉針，200 mg d1+紫杉醇粉針（白蛋白結合型）260 mg/m2+順鉑25 mg/m2（d1～3），21 d為1個療程，連續2個療程治療后6周，返院評估及外科手術治療。
新輔助放化療組方案：放療采用適形調強放療技術：20次，GTV：42 Gy/20 F，CTV：40 Gy/20 F，期間予紫杉醇類化療藥物（135 mg/m2）聯合順鉑（75 mg/m2）化療藥物化療2個療程，新輔助治療結束后6～8周返院手術治療。
1.2.2 手術治療方案
采用單腔氣管插管麻醉技術，建立右側人工氣胸、氣腹，術式采用微創McKeown方式：胸腹腔鏡聯合下經右胸、上腹部、左頸食管癌根治+食管胃左頸吻合術。
1.3 觀察指標
觀察指標包括：新輔助治療期間不良事件發生率［免疫治療相關毒性分級參考美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2020第1版[6]］、新輔助治療前后的臨床分期（根據實體腫瘤療效評價標準1.1[7]進行評價）、手術時間、出血量、淋巴結清掃枚數及站數、術后病理緩解分級（mandard classification）[8]、殘留腫瘤細胞百分比、術后并發癥。
1.4 統計學分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）描述，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數描述，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過高州市人民醫院醫學倫理委員會審批，批準號：GYLLPJ-2019088。
2 結果
2.1 患者一般資料
2019年8月—2020年10月高州市人民醫院共收治258例胸段食管鱗狀細胞癌患者，完善檢查臨床診斷為Ⅱ～Ⅳa期患者為233例，其中直接手術187例，新輔助化療7例，新輔助免疫治療聯合同步化療17例，新輔助同步放化療16例。新輔助免疫治療聯合化療組腫瘤位居胸中下段為主，新輔助放化療組胸中上段為主。臨床分期上，新輔助放化療組多為Ⅲ期患者；見表1。
表1
兩組患者新輔助治療前基線資料比較（例/）
2.2 新輔助治療結果
新輔助免疫治療聯合化療組3例未按計劃完成治療，其中1例因經濟原因及化療期間惡心、嘔吐反應明顯，在1個療程新輔助免疫治療聯合化療治療后，拒絕行第2個療程治療，直接選擇外科手術治療；1例術前評價為疾病穩定（stable disease，SD），經多學科討論后，更改為根治性放化療治療；1例在2療程新輔助免疫治療后出現Ⅲ級腹瀉癥狀，拒絕按期行外科手術治療。新輔助放化療組4例未完成手術：3例評價為部分緩解（partial response，PR），癥狀明顯好轉，拒絕外科手術治療；1例出現肺部轉移病灶，無外科手術指征，予姑息性治療。在新輔助免疫治療聯合化療組，發生Ⅲ級免疫相關性皮炎4例，其中1例需額外住院激素治療；見表2、圖1。結合患者術后病理光鏡下表現，免疫治療聯合化療治療后，在癌巢周圍存在大量淋巴結細胞浸潤；而新輔助放化療后食管淋巴細胞結構被破壞，病理光鏡下表現為組織纖維化以及散在分布的多核巨細胞為主的慢性炎性細胞；見圖2。
表2
兩組患者新輔助治療前后臨床評價及新輔助治療相關并發癥（例）
圖1
新輔助免疫治療聯合化療后免疫相關性皮炎
a～b：出現免疫治療相關皮疹；c～d：治療后，皮疹消退情況
圖2
患者術后病理圖片
a：新輔助免疫治療聯合化療組光鏡顯示癌巢組織周圍見大量淋巴細胞浸潤；b：新輔助放化療組光鏡顯示淋巴細胞結構破壞
2.3 圍手術期結果
兩組患者術中出血量、手術時間、清掃淋巴結站數和個數差異均無統計學意義（P>0.05）。新輔助免疫治療聯合化療組術后停留ICU 時間比新輔助放化療組短（P=0.001）。兩組患者術后胸腔引流量（P=0.635）和術后住院時間（P=0.607）差異無統計學意義，但新輔助免疫治療聯合化療組術后置管時間比新輔助放化療組短（P=0.007）；見表3。
表3
兩組完成手術患者圍手術期相關指標比較（）
兩組完成手術患者在圍手術期并發癥吻合口瘺、胸腔胃瘺、支氣管縱隔瘺、腹脹、肺部感染、腦卒中和聲音嘶啞方面差異無統計學意義（P>0.05）。新輔助放化療組圍手術期死亡 2 例，死亡原因均為胸腔胃瘺并發重癥感染；見表3。
在完成手術患者中，新輔助免疫治療聯合化療組術后病理完全緩解（pathological complete response，PCR）率為35.71%，比新輔助放化療組（50.00%）低。在整體病理腫瘤退縮分級以及殘留腫瘤細胞比率上，兩組差異無統計學意義（P>0.05）；見表4。
表4
兩組完成手術患者術后TRG、腫瘤殘留細胞比較（例）
3 討論
3.1 新輔助治療期間需直面的問題
目前食管癌免疫治療臨床研究多在不可手術的局部晚期或轉移性食管癌中應用，在公布的臨床數據[9-11]中，顯示出良好的治療效果。本中心將食管癌免疫治療探索進一步前移至新輔助治療階段，并與同期施行的新輔助放化療病例進行比較，在兩周期新輔助治療后，臨床療效評價上，新輔助放化療的PR率更高，而新輔助免疫治療聯合化療SD率較高，但差異無統計學意義。這可能與研究為回顧性分析，同時樣本量較小有關，未能完全顯示出兩者實際差異。
盡管新輔助免疫治療聯合化療期間，未發生死亡等嚴重不良事件，與目前正在進行的一些臨床試驗[12]初步結果相符，但因治療相關的Ⅲ級不良事件有10例，因而與新輔助放化方案不同，在擬實施新輔助免疫治療方案前，首先應解決適應證問題，尤其是在G3～4級不良事件發生時，有可能引發的法律及醫學倫理問題。
相比新輔助免疫治療聯合化療治療，新輔助放化療出組患者中，3例患者自覺癥狀明顯好轉，臨床評價為PR，而拒絕外科手術治療。目前在嚴格執行新輔助放化療后經超聲胃鏡、正電子發射計算機斷層掃描等綜合手段評估為完全緩解（complete response，CR）患者，外科手術干預是否存在必要性仍具有爭議[13]，但可以肯定的是在現有的醫療條件下，仍未有完整、確切的評估系統或模型來預測經新輔助治療后臨床評價為PR甚至CR與術后PCR率的關系，外科手術切除獲取大體組織標本進行病理檢測仍是最可靠指標。而對于新輔助癥狀緩解而拒絕外科手術治療患者，指南上雖然有明確指引，但在臨床實踐中，依舊困擾臨床工作者的后續診療。
3.2 新輔助免疫治療聯合化療治療后的外科手術時機選擇
實施新輔助免疫治療聯合化療治療后，外科手術時機選擇上，暫無明確研究數據支撐，本中心參考新輔助化療與新輔助放化療方案設計，擬定在新輔助治療后第6周采取外科手術治療。其中1例患者在第1個療程后拒絕第2個療程新輔助治療，外科手術時間在新輔助免疫治療聯合化療治療后第4周實施，術中發現食管周圍間隙及臟層胸膜明顯水腫，一定程度上增加手術難度及影響術后肺功能恢復。其余患者按原設定方案設計在術后第6周執行外科手術治療，術野未見明顯水腫，對比新輔助放化療組病例，食管周圍纖維膜結構韌性較低，手術操作時間較短，出血量較少，術后胸腔引流管留置時間較短、胸腔積液引流量較少，有利縮短患者術后住院時間。
此外，借鑒經典的PACIFIC研究[14]，免疫治療在非小細胞肺癌患者具有較長的生存獲益拖尾效應。結合免疫治療作用機制：程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑阻斷PD-1/程序性死亡配體1（programmed cell death-1 ligand，PD-L1）通路，重新啟動免疫系統對腫瘤細胞殺傷功能，以及阻斷PD-1通路可刺激腫瘤及其微環境中效應T細胞，從而增強免疫反應[15-16]。若將免疫治療前移至新輔助治療階段，并與新輔助化療結合，假定新輔助化療的作用在于術前“縮減”腫瘤，而新輔助免疫治療可以增加針對腫瘤抗原的全身性T細胞應答，增強對微轉移腫瘤的檢測和殺傷[17-18]。基于此，局部晚期食管癌新輔助免疫治療后，是否同樣存在良好的、較長時間的自身免疫效應對腫瘤細胞起到殺傷作用；新輔助免疫治療后，外科手術干預對靶器官周圍淋巴系統進行破壞性清掃切除是否會影響免疫治療效果，這些問題仍待后續新輔助免疫機制基礎研究以及大樣本量、多中心、長期隨訪的臨床試驗進一步驗證。
3.3 新輔助免疫治療聯合化療呈現出潛在良好的病理緩解率
分析每例患者對應的病理反應發現，新輔助同步放化療組在病理緩解率上顯示出良好的結果，主要病理緩解率達91.67%。而新輔助免疫治療聯合化療組在病理緩解程度及殘留腫瘤細胞比率上，則呈現出多樣化，也就說明在接受新輔助免疫治療聯合化療治療這一方案中患者獲益可能不一。對于新輔助免疫治療聯合化療治療的某些患者體現較差病理反應，結合目前免疫治療相關文獻[19-21]，筆者認為在后續研究中，應采用目前現有的檢測手段，如PD-1/PD-L1、微衛星不穩定性檢測，并進行分層研究，由此提高免疫治療在新輔助治療中的臨床療效[12]。
3.4 新輔助治療后行外科手術的圍手術期并發癥
新輔助治療以達到臨床降期為目的，由此降低手術難度，增加外科手術R0切除率，改善患者預后。本研究兩組完成手術患者圍手術期均發生并發癥，差異無統計學意義，一定程度上說明新輔助免疫治療聯合化療治療后，圍手術期不良事件發生是可控的[22]。由于樣本量小，圍手術期相關并發癥發生是否與新輔助治療方案存在相關性，有待進一步研究。但基于圍手術期并發癥發生情況，可以明確的是，對擬實施新輔助治療的局部晚期患者，應經多學科充分討論及患者知情同意，并在整個治療實施過程中，嚴格做好質量控制，由此降低不良事件發生率[21]。
綜上所述，食管癌新輔助免疫治療聯合化療治療，未明顯增加治療相關不良事件發生率，并顯示出良好的病理緩解率，為局部晚期食管癌患者新輔助治療提供一種新的、具有潛力的治療模式。
利益沖突：無。
作者貢獻：張海、李京沛構思研究思路，設計研究方法，整理、分析數據，撰寫文章；溫尊北、蔡茂德、張坤強、李卓毅、何建行、劉君實施研究；林萬里指導文章撰寫和修改。
