對于重度主動脈瓣病變的患者而言，經導管主動脈瓣置換術（TAVR）的誕生為之帶來了全新治療選擇。然而，在手術適應證范圍不斷拓展的同時，生物瓣帶來的結構性瓣膜衰敗等問題逐漸凸顯。最新公布的 COMMENCE（SAVR）研究 5 年隨訪結果中，使用新型 RESILIA 生物組織材料的主動脈瓣生物瓣膜以零結構性瓣膜衰敗、優異的血流動力學評估結果，展現了非凡的臨床安全性、有效性和耐久性。瓣膜性心臟病患者因此擁有了更加多樣化的治療選擇。然而，選擇外科主動脈瓣置換術（SAVR）還是 TAVR、生物瓣還是機械瓣等問題亦愈發突出，給臨床醫師帶來了較多困擾。本文就 COMMENCE 研究背景、研究 5 年隨訪結果以及該研究給中國主動脈瓣膜外科帶來的思考進行闡述。
引用本文： 王春生, 陸樹洋. COMMENCE（SAVR）研究五年隨訪結果給中國主動脈瓣膜外科帶來的思考. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(8): 877-883. doi: 10.7507/1007-4848.202104039 復制
1 COMMENCE 研究概況
COMMENCE 臨床研究全稱為 prospective, non-randomized，multicenter clinical evaluation of Edwards pericardial bioprostheses with a new tissue treatment platform，是由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準、愛德華生命科學申辦和發起的旨在對愛德華公司的新型 RESILIA 組織的人造生物瓣膜進行安全性和有效性的評估。該項臨床研究是一項前瞻性的、非隨機的、多中心的、單臂設計的研究（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01757665）。隨著研究隨訪時間的推進，將對 RESILIA 組織的耐久性做出直接和間接的評估。
COMMENCE 臨床研究評估的人造生物瓣膜包括愛德華人造主動脈瓣位 RESILIA 組織生物瓣（型號：11000A）和愛德華人造二尖瓣位 RESILIA 組織生物瓣（型號：11000M）。2013 年 1 月至 2016 年 3 月期間，關于主動脈瓣位 RESILIA 組織生物瓣的應用，COMMENCE 研究共納入了來自美國、歐洲等地的 27 個臨床中心，共計 694 例患者，其中 689 例患者最終實際接受了 RESILIA 組織生物瓣膜植入，目前已公開報道并分別在 European Journal of Cardio-Thoracic Surgery，The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery（JTCVS）雜志發表了 2 年和 4 年的臨床隨訪結果[1-2]；在 2021 年 1 月胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）年會上，COMMENCE 研究負責人、美國賓夕法尼亞大學 Joseph E. Bavaria 教授公布了 COMMENCE 研究的 5 年隨訪結果[3]，使用新型 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜以零結構性瓣膜衰敗、優異的血流動力學評估結果，展現了非凡的臨床安全性、有效性和耐久性。關于二尖瓣位的 RESILIA 組織生物瓣的應用，COMMENCE 研究共納入了 83 例患者，目前暫無公開臨床研究結果發布。
2 COMMENCE 研究結果回顧
2.1 納入患者的基線資料特征
COMMENCE 研究共計有 689 例患者接受了 RESILIA 組織的愛德華牛心包生物瓣膜（型號：11000A）主動脈瓣置換術，年齡 20～90（66.9±11.6）歲，其中有 140 例（21%）患者年齡<60 歲，納入患者更顯年輕化，低于既往各項生物瓣膜研究中的患者基線年齡，男性患者占比 71.8%。心功能分級（NYHA）Ⅲ/Ⅳ級患者占 26%，STS 評分為 2.0%±1.8%， 歐洲心臟手術風險評分（EuroSCOREⅡ）評分為 2.5%±2.8%，第一次接受主動脈瓣置換術的比例為 59.1%；患者臨床資料見表1。
表1
689 例接受 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣植入患者的基本資料（
/%）
納入研究的患者術前心血管系統合并癥占比超過 50%，其中主動脈瓣狹窄占比 89.7%，高血壓占比 79.7%，高脂血癥或高膽固醇血癥占比 75.2%，主動脈瓣關閉不全占比 72.4%，二尖瓣關閉不全占比 69.4%，三尖瓣關閉不全占比 64.2%，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）占比 55.7%；見表2。植入的主動脈瓣型號大小主要為 23 mm 和 25 mm，分別占比 31.1% 和 29.3%；見表3。
表2
689 例行 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣植入患者術前心血管系統合并癥
表3
植入的 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣型號分布情況
研究中涉及的所有潛在的安全性終點均由獨立的臨床事件委員會裁定，其中結構性瓣膜衰敗和其它安全結果根據心臟瓣膜治療干預后發病率和死亡率報告指南[4]中的定義來界定。
2.2 安全性終點結果
截至 2020 年 12 月 11 日，研究平均隨訪時間（4.3±1.4）年，中位隨訪時間達 5 年，累計總隨訪人年時間為 2 989 次。從隨訪的結果看，共有 499 例患者完成了 5 年隨訪調查，其中 28 例患者的隨訪期已超過 5.5 年，故未納入統計分析，最終 5 年隨訪結果分析基于 471 例患者的隨訪數據。早期（30 d 內）和晚期（5 年）的安全性結果見表4。數據分析結果顯示，5 年隨訪結果提示使用 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣結構性瓣膜衰敗發生率為零，顯著低于文獻報道的其它類型瓣膜結構性瓣膜衰敗發生率（2%～5%），全因死亡豁免率為 89.2%，嚴重瓣周漏豁免率為 99.5%，心內膜炎發生豁免率達到 97.8%。5 年隨訪再次手術的有 8 例，其中 5 例是植入生物瓣膜相關性心內膜炎，2 例心內膜炎與植入瓣膜沒有關聯，1 例因嚴重瓣周漏（++++）再次手術行瓣周漏修補術。
表4
COMMENCE 研究早期（30 d 內）和 5 年安全性的終點結果［例（%）］
2.3 血流動力學結果
COMMENCE 研究 5 年隨訪結果顯示，使用 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜具有穩定的血流動力學性能。1 年平均壓差為（10.2±4.6）mm Hg，2 年平均壓差為（10.2±4.5）mm Hg，3 年平均壓差為（10.8±5.7）mm Hg，4 年平均壓差為（11.1±5.7）mm Hg，5 年平均壓差為（11.5±6.0）mm Hg；見圖1。瓣膜的有效開口面積（EOA）5 年隨訪無明顯變化，1 年 EOA 為（1.7±0.5）cm2，2 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2，3 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2，4 年 EOA 為（1.5±0.5）cm2，5 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2；見圖2。瓣膜反流并不常見，97.6% 患者沒有反流或僅有極輕微的反流，2.1% 患者有輕度反流，0.3% 患者有中度反流。
圖1
COMMENCE 研究 5 年隨訪不同型號瓣膜跨瓣壓差變化
圖2
COMMENCE 研究 5 年隨訪不同型號瓣膜的有效開口面積變化
2.4 心功能狀態
JTCVS 雜志公開發表的 COMMENCE 研究 4 年隨訪數據[2]顯示，COMMENCE 研究納入的患者基線心功能分級（NYHA）Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級占比分別為 23.8%（164）、49.9%（344）、24.4%（168）和 1.9%（13）。隨訪 1、2、3、4 年參與心功能分級評估的患者數分別為 639 例、603 例、567 例和 400 例，心功能改善的比例分別為 1 年 66.7%、2 年 64.7%、3 年 63.7%、4 年 63.0%。
2.5 研究結論
通過上述研究結果的回顧，COMMENCE 研究隨訪顯示，使用包含 RESILIA 組織的人造主動脈瓣生物瓣具有良好的安全性和穩定的血流動力學性能；5 年隨訪結果未觀察到結構性瓣膜衰敗，跨瓣壓差穩定，未發現嚴重的瓣膜反流，充分說明了 RESILIA 組織生物瓣的耐久性，長期的安全性和有效性還有待后續研究隨訪結果公布。
3 COMMENCE 研究給中國主動脈瓣膜外科帶來的思考
3.1 COMMENCE 研究結果將進一步拓展主動脈瓣生物瓣的臨床應用指征
心臟瓣膜置換術是臨床治療瓣膜疾病的重要手段，臨床醫生和患者常常要面臨的一個重要問題就是人造心臟瓣膜的選擇，是選擇機械瓣膜，還是生物瓣膜？使用機械瓣膜的患者都需要終生服用華法林抗凝，定期檢查凝血功能，發生出血及栓塞事件的風險增加；使用生物瓣膜的患者，除非合并其它需要抗凝的指征，如心房顫動，否則無需終身抗凝，但是，該類患者面臨著生物瓣膜結構性衰敗而再次手術的風險。
國際上主流的學術團體，如美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科學會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）會基于循證醫學的依據定期更新和發布瓣膜病指南，其中均會有專門章節對患者選擇瓣膜種類作出相應的推薦。2012 年發布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南[5]關于人造心臟瓣膜主動脈瓣位的推薦如下，對于沒有抗凝禁忌證的患者，推薦 60 歲以下患者選擇機械瓣，65 歲以上患者選擇生物瓣，60～65 歲的患者，在充分考慮年齡之外的因素后，兩種類型瓣膜都可以考慮。2014 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南[6]推薦 60 歲以下患者選擇機械瓣，70 歲以上患者選擇生物瓣，60～70 歲需要結合患者的實際情況，進行個體化考慮，原則上兩種類型瓣膜都可以考慮。2017 年發布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南[7]在瓣膜種類選擇方面與 2014 年保持一致。2017 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南[8]關于人造瓣膜的選擇，對 2014 年的 AHA/ACC 瓣膜病指南進行了更新，指南推薦 50 歲以下患者選擇機械瓣，70 歲以上患者選擇生物瓣，50～70 歲患者，需要結合患者的實際情況，進行個體化考慮，原則上兩種瓣膜都可以考慮。2020 年最新發布的 AHA/ACC 指南[9]則傾向于推薦相對年輕的患者應用生物瓣膜，主動脈瓣位人造瓣膜的推薦如下，50 歲以下患者選擇機械瓣，65 歲以上患者選擇生物瓣，50～65 歲患者，結合患者意愿原則上兩種類型瓣膜都可以考慮，指南的這一轉變具有非常重要的臨床意義。
在歐美等發達國家或地區，生物瓣膜的使用呈現上升趨勢，根據 STS 數據庫資料顯示，在主動脈瓣位，機械瓣的使用率從 1997 年的 49.9% 下降至 2006 年的 20.5%，生物瓣的使用率則由 43.6% 上升至 78.4%，外科主動脈瓣置換術（SAVR）中生物瓣與機械瓣的應用比例接近 8∶2[10]。近年來，國內一些大的心臟中心主動脈瓣生物瓣置換比例也呈上升趨勢，未來還有較大的增長空間。不過，盡管近年來各項指南中對于生物瓣的適應證有所放寬，但由于目前并無足夠的科學依據能夠證明 60 歲以下患者應用生物瓣的臨床獲益更多，故最新 2020 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南仍推薦 50～65 歲的瓣膜性心臟病患者需要結合患者本人意愿決定是否選用生物瓣。
此次的 COMMENCE 研究納入人群基線年齡較既往研究更加年輕，也是想進一步回答，相對更年輕的患者人群能否從外科主動脈瓣生物瓣植入中獲益更多。愛德華公司的 INSPIRIS RESILIA 瓣膜延續 Magna Ease 瓣架設計結構與 RESILIA 組織為一體的新型主動脈瓣生物瓣，從產品設計上來看，5 年隨訪結果已顯示 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜出色的抗鈣化能力；優良的瓣環縫合圈設計使之可適用于多種縫合方式，降低了術者的縫合難度；與此同時，該瓣膜在植入后能完美貼合主動脈根部，有效避免了瓣膜相關并發癥的發生。COMMENCE 研究 5 年隨訪零結構性瓣膜衰敗事件，在相對年輕的人群中展現出了良好的使用耐久性，這讓我們相信它能夠更好地保障患者預期壽命，也為生物瓣在相對年輕人群中的應用提供了一定的參考和幫助。
3.2 COMMENCE 研究將促進 SAVR 與 TAVR 互補發展
隨著微創介入治療理念的興起，TAVR 技術在我國得到了快速的推廣應用，也對當前 SAVR 的臨床應用造成了一定程度的影響。PARTNER 3 試驗 1 年的隨訪結果[11]給 TAVR 心血管內科醫生極大的鼓舞。最新公布的 PARTNER 3 試驗 2 年結果[12]顯示，TAVR 的主要終點（死亡+卒中+再住院）發生率仍低于 SAVR 組（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001），但在死亡、卒中的發生率方面 2 年隨訪差異并無統計學意義（死亡：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.2%，P=0.47；卒中：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.6%，P=0.28），TAVR 組瓣膜相關性血栓事件明顯高于 SAVR 組（TAVR 2.6% vs. SAVR 0.7%，P=0.02）。PARTNER 3 試驗的 2 年結果無疑給 TAVR 技術發展注入了一劑強心針，但是，作為心血管專科醫生應該客觀地解讀研究結果，在僅了解其中一種技術的情況下，即片面地進行治療策略的推薦和制定是不科學的，也是對患者不負責任的表現。事實上，隨著隨訪時間的推移，TAVR 的優勢能否持續存在還需要更長時間的隨訪結果去驗證。
SAVR 換瓣時會將原有的鈣化病變瓣葉剪除，瓣膜植入后的血流動力學狀態更好，故其耐久性也相對更優。不過，這一術式造成的手術創傷偏大，術后恢復周期長；而 TAVR 技術則憑借微創介入的優勢有效避免了這類問題，也更加容易受到患者的青睞。然而，這些術式上的差異僅僅是制定決策時需要考慮的部分因素，要想科學地為高齡主動脈瓣病變的患者制定手術決策（TAVR 或 SAVR），臨床醫師必然需要對疾病有一個廣泛、全面的認知，并與心臟團隊共同進行全面的討論與權衡；這個過程看上去非常復雜，實則只要臨床醫師把握一個根本原則—以患者利益為中心，就一定能夠作出最科學、最恰當的決策。
客觀地說，TAVR 與 SAVR 應當呈現的是一種互補關系。目前，在 SAVR 換瓣過程中，心外科醫師也在盡力做到切口更小、手術時間更短、縫合量更小等，這與 TAVR 治療的目標不謀而合，二者都是在追求更加精準、耐久、微創的治療效果，只是手段不同、目標人群有所差異。如果患者的心功能較差、對外科手術的耐受度較低，那么 TAVR 的應用優勢會相對更大；而如果患者身體各方面指標俱佳，僅僅是主動脈瓣重度病變，則 SAVR 帶來的獲益可能會更大。對于患者而言，SAVR 和 TAVR 實質上提供了更加廣泛的治療選擇空間。
目前，COMMENCE 研究結果的公布是對相對年輕或身體條件相對較好的患者大膽選擇 SAVR 換瓣的有力鼓舞；在 15～20 年以后，當患者年齡增加、無法耐受二次換瓣外科手術時，就可以選擇 TAVR 二次介入，而在此期間，患者亦無需承受長期抗凝治療的困擾。這樣的“取長補短”策略可能會是當前最合理的一種治療方案。
3.3 COMMENCE 研究給國產化瓣膜的臨床研究起到了示范作用
回顧人工心臟瓣膜的發展歷史，臨床醫學家和從事基礎研究的科學家經歷了漫長的探索。人工機械瓣經歷了球籠瓣、籠碟瓣、斜碟瓣的研制過程，到目前全球廣泛應用于臨床的性能優異的雙葉式機械瓣膜[13-15]。人工生物瓣的研制同樣經歷了戊二醛高壓固定為標志的第一代生物瓣膜、為更好地保留瓣葉組織以及纖維的排列結構從而延長瓣膜使用壽命而采用低壓或無壓固定方式為標志的第二代生物瓣，到目前加入了抗鈣化技術處理為標志的第三代生物瓣，已有大量的臨床試驗數據表明目前的人工生物瓣膜耐久性超過 15 年之久[16-19]。中國從 20 世紀 60 年代也開始了人工心臟瓣膜的相關研究，1965 年蔡用之教授成功運用國產球籠瓣進行二尖瓣置換術，但是，既往國產心臟瓣膜的研制在技術、材料工藝方面相對滯后，近年來，在國家大力支持創新驅動發展的大背景下，出現了一批優秀的國產生物瓣膜品牌。到了 21 世紀，隨著介入心臟病學迅速發展，2002 年，Cribier 等[20]報道了世界上第 1 例經導管植入主動脈瓣的人體試驗結果，這引起了廣泛的關注。經導管介入瓣膜治療方法的出現開創了 TAVR 的新時代。在結構性心臟病介入治療相關的瓣膜、修復產品方面，涌現了一批具有完全自主知識產權的國產化的創新產品，如 ValveClamp、MitraStich、J-valve 和 Lux-valve 等[21-22]，國產化醫療器械更有彎道超車的跡象。
我們在看到國產化醫療創新器械井噴式發展的同時，更應該理性地分析和看待這些產品。在當前國家創新政策的大力支持和資本市場的驅動下，雨后春筍般地出現大量的醫療創新企業不足為怪，但是，一個優秀的企業不是一朝一夕培養出來的，一個好的產品更是十年磨一劍。
COMMENCE 研究給國產化瓣膜的臨床研究起到了很好的示范作用。我們可以清楚地看到在心血管疾病領域國際性權威指南共識制定方面，中國本土化專家參與度不高，大型臨床研究貢獻的循證醫學證據不足。特別是在當前，涌現了大量國產化創新公司和產品，如佰仁醫療、欣吉特生物科技、杰成醫療、啟明醫療等，我們有大量的臨床病例和人群樣本量支持，具備了開展多中心大型臨床研究得天獨厚的條件，完全有能力在國際指南標準制定中提高中國人的話語權，貢獻中國人的智慧。筆者認為解決之道在于加強醫工聯合和交叉學科之間的融合發展，同時，培養具有規范化的臨床研究專業知識的專科人才，重視人才的儲備和積累，形成醫療創新產品從研發、轉化、臨床評估、推向市場的完整生態鏈條。
4 總結
COMMENCE 研究 5 年隨訪結果正式公布，其“隨訪 5 年、零結構性瓣膜衰敗”的優異結果意義重大，引發了學界的廣泛關注。準確地講，研究結果的發布從兩個層面上對中國主動脈瓣膜外科產生重大影響，首先是研究結果本身所揭示的 RESILIA 組織優秀的耐久性和抗鈣化性能，促使生物瓣膜向更年輕的個體應用的可能性，RESILIA 生物組織向支架瓣膜應用的可行性，是否會進一步引起 TAVR、經導管二尖瓣置換術（TMVR）技術革命性的進步，SAVR 與 TAVR 技術相結合是否會成為一種更好的治療理念等；其次，COMMENCE 研究能引起學術界的廣泛關注，值得中國科學家思考和效仿，中國有足夠的資源和實力開展類似的臨床研究，我們也有理由相信會有越來越多的本土化大型前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究問世，提高中國學者在國際性指南制定中的參與度和學術地位。
利益沖突：無。
作者貢獻：王春生進行文章的整體構思和審校工作；陸樹洋進行資料分析、整理和起草文章。
1 COMMENCE 研究概況
COMMENCE 臨床研究全稱為 prospective, non-randomized，multicenter clinical evaluation of Edwards pericardial bioprostheses with a new tissue treatment platform，是由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準、愛德華生命科學申辦和發起的旨在對愛德華公司的新型 RESILIA 組織的人造生物瓣膜進行安全性和有效性的評估。該項臨床研究是一項前瞻性的、非隨機的、多中心的、單臂設計的研究（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01757665）。隨著研究隨訪時間的推進，將對 RESILIA 組織的耐久性做出直接和間接的評估。
COMMENCE 臨床研究評估的人造生物瓣膜包括愛德華人造主動脈瓣位 RESILIA 組織生物瓣（型號：11000A）和愛德華人造二尖瓣位 RESILIA 組織生物瓣（型號：11000M）。2013 年 1 月至 2016 年 3 月期間，關于主動脈瓣位 RESILIA 組織生物瓣的應用，COMMENCE 研究共納入了來自美國、歐洲等地的 27 個臨床中心，共計 694 例患者，其中 689 例患者最終實際接受了 RESILIA 組織生物瓣膜植入，目前已公開報道并分別在 European Journal of Cardio-Thoracic Surgery，The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery（JTCVS）雜志發表了 2 年和 4 年的臨床隨訪結果[1-2]；在 2021 年 1 月胸外科醫師協會（Society of Thoracic Surgeons，STS）年會上，COMMENCE 研究負責人、美國賓夕法尼亞大學 Joseph E. Bavaria 教授公布了 COMMENCE 研究的 5 年隨訪結果[3]，使用新型 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜以零結構性瓣膜衰敗、優異的血流動力學評估結果，展現了非凡的臨床安全性、有效性和耐久性。關于二尖瓣位的 RESILIA 組織生物瓣的應用，COMMENCE 研究共納入了 83 例患者，目前暫無公開臨床研究結果發布。
2 COMMENCE 研究結果回顧
2.1 納入患者的基線資料特征
COMMENCE 研究共計有 689 例患者接受了 RESILIA 組織的愛德華牛心包生物瓣膜（型號：11000A）主動脈瓣置換術，年齡 20～90（66.9±11.6）歲，其中有 140 例（21%）患者年齡<60 歲，納入患者更顯年輕化，低于既往各項生物瓣膜研究中的患者基線年齡，男性患者占比 71.8%。心功能分級（NYHA）Ⅲ/Ⅳ級患者占 26%，STS 評分為 2.0%±1.8%， 歐洲心臟手術風險評分（EuroSCOREⅡ）評分為 2.5%±2.8%，第一次接受主動脈瓣置換術的比例為 59.1%；患者臨床資料見表1。
表1
689 例接受 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣植入患者的基本資料（/%）
納入研究的患者術前心血管系統合并癥占比超過 50%，其中主動脈瓣狹窄占比 89.7%，高血壓占比 79.7%，高脂血癥或高膽固醇血癥占比 75.2%，主動脈瓣關閉不全占比 72.4%，二尖瓣關閉不全占比 69.4%，三尖瓣關閉不全占比 64.2%，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）占比 55.7%；見表2。植入的主動脈瓣型號大小主要為 23 mm 和 25 mm，分別占比 31.1% 和 29.3%；見表3。
表2
689 例行 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣植入患者術前心血管系統合并癥
表3
植入的 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣型號分布情況
研究中涉及的所有潛在的安全性終點均由獨立的臨床事件委員會裁定，其中結構性瓣膜衰敗和其它安全結果根據心臟瓣膜治療干預后發病率和死亡率報告指南[4]中的定義來界定。
2.2 安全性終點結果
截至 2020 年 12 月 11 日，研究平均隨訪時間（4.3±1.4）年，中位隨訪時間達 5 年，累計總隨訪人年時間為 2 989 次。從隨訪的結果看，共有 499 例患者完成了 5 年隨訪調查，其中 28 例患者的隨訪期已超過 5.5 年，故未納入統計分析，最終 5 年隨訪結果分析基于 471 例患者的隨訪數據。早期（30 d 內）和晚期（5 年）的安全性結果見表4。數據分析結果顯示，5 年隨訪結果提示使用 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣結構性瓣膜衰敗發生率為零，顯著低于文獻報道的其它類型瓣膜結構性瓣膜衰敗發生率（2%～5%），全因死亡豁免率為 89.2%，嚴重瓣周漏豁免率為 99.5%，心內膜炎發生豁免率達到 97.8%。5 年隨訪再次手術的有 8 例，其中 5 例是植入生物瓣膜相關性心內膜炎，2 例心內膜炎與植入瓣膜沒有關聯，1 例因嚴重瓣周漏（++++）再次手術行瓣周漏修補術。
表4
COMMENCE 研究早期（30 d 內）和 5 年安全性的終點結果［例（%）］
2.3 血流動力學結果
COMMENCE 研究 5 年隨訪結果顯示，使用 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜具有穩定的血流動力學性能。1 年平均壓差為（10.2±4.6）mm Hg，2 年平均壓差為（10.2±4.5）mm Hg，3 年平均壓差為（10.8±5.7）mm Hg，4 年平均壓差為（11.1±5.7）mm Hg，5 年平均壓差為（11.5±6.0）mm Hg；見圖1。瓣膜的有效開口面積（EOA）5 年隨訪無明顯變化，1 年 EOA 為（1.7±0.5）cm2，2 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2，3 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2，4 年 EOA 為（1.5±0.5）cm2，5 年 EOA 為（1.6±0.5）cm2；見圖2。瓣膜反流并不常見，97.6% 患者沒有反流或僅有極輕微的反流，2.1% 患者有輕度反流，0.3% 患者有中度反流。
圖1
COMMENCE 研究 5 年隨訪不同型號瓣膜跨瓣壓差變化
圖2
COMMENCE 研究 5 年隨訪不同型號瓣膜的有效開口面積變化
2.4 心功能狀態
JTCVS 雜志公開發表的 COMMENCE 研究 4 年隨訪數據[2]顯示，COMMENCE 研究納入的患者基線心功能分級（NYHA）Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級占比分別為 23.8%（164）、49.9%（344）、24.4%（168）和 1.9%（13）。隨訪 1、2、3、4 年參與心功能分級評估的患者數分別為 639 例、603 例、567 例和 400 例，心功能改善的比例分別為 1 年 66.7%、2 年 64.7%、3 年 63.7%、4 年 63.0%。
2.5 研究結論
通過上述研究結果的回顧，COMMENCE 研究隨訪顯示，使用包含 RESILIA 組織的人造主動脈瓣生物瓣具有良好的安全性和穩定的血流動力學性能；5 年隨訪結果未觀察到結構性瓣膜衰敗，跨瓣壓差穩定，未發現嚴重的瓣膜反流，充分說明了 RESILIA 組織生物瓣的耐久性，長期的安全性和有效性還有待后續研究隨訪結果公布。
3 COMMENCE 研究給中國主動脈瓣膜外科帶來的思考
3.1 COMMENCE 研究結果將進一步拓展主動脈瓣生物瓣的臨床應用指征
心臟瓣膜置換術是臨床治療瓣膜疾病的重要手段，臨床醫生和患者常常要面臨的一個重要問題就是人造心臟瓣膜的選擇，是選擇機械瓣膜，還是生物瓣膜？使用機械瓣膜的患者都需要終生服用華法林抗凝，定期檢查凝血功能，發生出血及栓塞事件的風險增加；使用生物瓣膜的患者，除非合并其它需要抗凝的指征，如心房顫動，否則無需終身抗凝，但是，該類患者面臨著生物瓣膜結構性衰敗而再次手術的風險。
國際上主流的學術團體，如美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲心胸外科學會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）會基于循證醫學的依據定期更新和發布瓣膜病指南，其中均會有專門章節對患者選擇瓣膜種類作出相應的推薦。2012 年發布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南[5]關于人造心臟瓣膜主動脈瓣位的推薦如下，對于沒有抗凝禁忌證的患者，推薦 60 歲以下患者選擇機械瓣，65 歲以上患者選擇生物瓣，60～65 歲的患者，在充分考慮年齡之外的因素后，兩種類型瓣膜都可以考慮。2014 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南[6]推薦 60 歲以下患者選擇機械瓣，70 歲以上患者選擇生物瓣，60～70 歲需要結合患者的實際情況，進行個體化考慮，原則上兩種類型瓣膜都可以考慮。2017 年發布的 ESC/EACTS 瓣膜病指南[7]在瓣膜種類選擇方面與 2014 年保持一致。2017 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南[8]關于人造瓣膜的選擇，對 2014 年的 AHA/ACC 瓣膜病指南進行了更新，指南推薦 50 歲以下患者選擇機械瓣，70 歲以上患者選擇生物瓣，50～70 歲患者，需要結合患者的實際情況，進行個體化考慮，原則上兩種瓣膜都可以考慮。2020 年最新發布的 AHA/ACC 指南[9]則傾向于推薦相對年輕的患者應用生物瓣膜，主動脈瓣位人造瓣膜的推薦如下，50 歲以下患者選擇機械瓣，65 歲以上患者選擇生物瓣，50～65 歲患者，結合患者意愿原則上兩種類型瓣膜都可以考慮，指南的這一轉變具有非常重要的臨床意義。
在歐美等發達國家或地區，生物瓣膜的使用呈現上升趨勢，根據 STS 數據庫資料顯示，在主動脈瓣位，機械瓣的使用率從 1997 年的 49.9% 下降至 2006 年的 20.5%，生物瓣的使用率則由 43.6% 上升至 78.4%，外科主動脈瓣置換術（SAVR）中生物瓣與機械瓣的應用比例接近 8∶2[10]。近年來，國內一些大的心臟中心主動脈瓣生物瓣置換比例也呈上升趨勢，未來還有較大的增長空間。不過，盡管近年來各項指南中對于生物瓣的適應證有所放寬，但由于目前并無足夠的科學依據能夠證明 60 歲以下患者應用生物瓣的臨床獲益更多，故最新 2020 年發布的 AHA/ACC 瓣膜病指南仍推薦 50～65 歲的瓣膜性心臟病患者需要結合患者本人意愿決定是否選用生物瓣。
此次的 COMMENCE 研究納入人群基線年齡較既往研究更加年輕，也是想進一步回答，相對更年輕的患者人群能否從外科主動脈瓣生物瓣植入中獲益更多。愛德華公司的 INSPIRIS RESILIA 瓣膜延續 Magna Ease 瓣架設計結構與 RESILIA 組織為一體的新型主動脈瓣生物瓣，從產品設計上來看，5 年隨訪結果已顯示 RESILIA 組織的主動脈瓣生物瓣膜出色的抗鈣化能力；優良的瓣環縫合圈設計使之可適用于多種縫合方式，降低了術者的縫合難度；與此同時，該瓣膜在植入后能完美貼合主動脈根部，有效避免了瓣膜相關并發癥的發生。COMMENCE 研究 5 年隨訪零結構性瓣膜衰敗事件，在相對年輕的人群中展現出了良好的使用耐久性，這讓我們相信它能夠更好地保障患者預期壽命，也為生物瓣在相對年輕人群中的應用提供了一定的參考和幫助。
3.2 COMMENCE 研究將促進 SAVR 與 TAVR 互補發展
隨著微創介入治療理念的興起，TAVR 技術在我國得到了快速的推廣應用，也對當前 SAVR 的臨床應用造成了一定程度的影響。PARTNER 3 試驗 1 年的隨訪結果[11]給 TAVR 心血管內科醫生極大的鼓舞。最新公布的 PARTNER 3 試驗 2 年結果[12]顯示，TAVR 的主要終點（死亡+卒中+再住院）發生率仍低于 SAVR 組（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001），但在死亡、卒中的發生率方面 2 年隨訪差異并無統計學意義（死亡：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.2%，P=0.47；卒中：TAVR 2.4% vs. SAVR 3.6%，P=0.28），TAVR 組瓣膜相關性血栓事件明顯高于 SAVR 組（TAVR 2.6% vs. SAVR 0.7%，P=0.02）。PARTNER 3 試驗的 2 年結果無疑給 TAVR 技術發展注入了一劑強心針，但是，作為心血管專科醫生應該客觀地解讀研究結果，在僅了解其中一種技術的情況下，即片面地進行治療策略的推薦和制定是不科學的，也是對患者不負責任的表現。事實上，隨著隨訪時間的推移，TAVR 的優勢能否持續存在還需要更長時間的隨訪結果去驗證。
SAVR 換瓣時會將原有的鈣化病變瓣葉剪除，瓣膜植入后的血流動力學狀態更好，故其耐久性也相對更優。不過，這一術式造成的手術創傷偏大，術后恢復周期長；而 TAVR 技術則憑借微創介入的優勢有效避免了這類問題，也更加容易受到患者的青睞。然而，這些術式上的差異僅僅是制定決策時需要考慮的部分因素，要想科學地為高齡主動脈瓣病變的患者制定手術決策（TAVR 或 SAVR），臨床醫師必然需要對疾病有一個廣泛、全面的認知，并與心臟團隊共同進行全面的討論與權衡；這個過程看上去非常復雜，實則只要臨床醫師把握一個根本原則—以患者利益為中心，就一定能夠作出最科學、最恰當的決策。
客觀地說，TAVR 與 SAVR 應當呈現的是一種互補關系。目前，在 SAVR 換瓣過程中，心外科醫師也在盡力做到切口更小、手術時間更短、縫合量更小等，這與 TAVR 治療的目標不謀而合，二者都是在追求更加精準、耐久、微創的治療效果，只是手段不同、目標人群有所差異。如果患者的心功能較差、對外科手術的耐受度較低，那么 TAVR 的應用優勢會相對更大；而如果患者身體各方面指標俱佳，僅僅是主動脈瓣重度病變，則 SAVR 帶來的獲益可能會更大。對于患者而言，SAVR 和 TAVR 實質上提供了更加廣泛的治療選擇空間。
目前，COMMENCE 研究結果的公布是對相對年輕或身體條件相對較好的患者大膽選擇 SAVR 換瓣的有力鼓舞；在 15～20 年以后，當患者年齡增加、無法耐受二次換瓣外科手術時，就可以選擇 TAVR 二次介入，而在此期間，患者亦無需承受長期抗凝治療的困擾。這樣的“取長補短”策略可能會是當前最合理的一種治療方案。
3.3 COMMENCE 研究給國產化瓣膜的臨床研究起到了示范作用
回顧人工心臟瓣膜的發展歷史，臨床醫學家和從事基礎研究的科學家經歷了漫長的探索。人工機械瓣經歷了球籠瓣、籠碟瓣、斜碟瓣的研制過程，到目前全球廣泛應用于臨床的性能優異的雙葉式機械瓣膜[13-15]。人工生物瓣的研制同樣經歷了戊二醛高壓固定為標志的第一代生物瓣膜、為更好地保留瓣葉組織以及纖維的排列結構從而延長瓣膜使用壽命而采用低壓或無壓固定方式為標志的第二代生物瓣，到目前加入了抗鈣化技術處理為標志的第三代生物瓣，已有大量的臨床試驗數據表明目前的人工生物瓣膜耐久性超過 15 年之久[16-19]。中國從 20 世紀 60 年代也開始了人工心臟瓣膜的相關研究，1965 年蔡用之教授成功運用國產球籠瓣進行二尖瓣置換術，但是，既往國產心臟瓣膜的研制在技術、材料工藝方面相對滯后，近年來，在國家大力支持創新驅動發展的大背景下，出現了一批優秀的國產生物瓣膜品牌。到了 21 世紀，隨著介入心臟病學迅速發展，2002 年，Cribier 等[20]報道了世界上第 1 例經導管植入主動脈瓣的人體試驗結果，這引起了廣泛的關注。經導管介入瓣膜治療方法的出現開創了 TAVR 的新時代。在結構性心臟病介入治療相關的瓣膜、修復產品方面，涌現了一批具有完全自主知識產權的國產化的創新產品，如 ValveClamp、MitraStich、J-valve 和 Lux-valve 等[21-22]，國產化醫療器械更有彎道超車的跡象。
我們在看到國產化醫療創新器械井噴式發展的同時，更應該理性地分析和看待這些產品。在當前國家創新政策的大力支持和資本市場的驅動下，雨后春筍般地出現大量的醫療創新企業不足為怪，但是，一個優秀的企業不是一朝一夕培養出來的，一個好的產品更是十年磨一劍。
COMMENCE 研究給國產化瓣膜的臨床研究起到了很好的示范作用。我們可以清楚地看到在心血管疾病領域國際性權威指南共識制定方面，中國本土化專家參與度不高，大型臨床研究貢獻的循證醫學證據不足。特別是在當前，涌現了大量國產化創新公司和產品，如佰仁醫療、欣吉特生物科技、杰成醫療、啟明醫療等，我們有大量的臨床病例和人群樣本量支持，具備了開展多中心大型臨床研究得天獨厚的條件，完全有能力在國際指南標準制定中提高中國人的話語權，貢獻中國人的智慧。筆者認為解決之道在于加強醫工聯合和交叉學科之間的融合發展，同時，培養具有規范化的臨床研究專業知識的專科人才，重視人才的儲備和積累，形成醫療創新產品從研發、轉化、臨床評估、推向市場的完整生態鏈條。
4 總結
COMMENCE 研究 5 年隨訪結果正式公布，其“隨訪 5 年、零結構性瓣膜衰敗”的優異結果意義重大，引發了學界的廣泛關注。準確地講，研究結果的發布從兩個層面上對中國主動脈瓣膜外科產生重大影響，首先是研究結果本身所揭示的 RESILIA 組織優秀的耐久性和抗鈣化性能，促使生物瓣膜向更年輕的個體應用的可能性，RESILIA 生物組織向支架瓣膜應用的可行性，是否會進一步引起 TAVR、經導管二尖瓣置換術（TMVR）技術革命性的進步，SAVR 與 TAVR 技術相結合是否會成為一種更好的治療理念等；其次，COMMENCE 研究能引起學術界的廣泛關注，值得中國科學家思考和效仿，中國有足夠的資源和實力開展類似的臨床研究，我們也有理由相信會有越來越多的本土化大型前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究問世，提高中國學者在國際性指南制定中的參與度和學術地位。
利益沖突：無。
作者貢獻：王春生進行文章的整體構思和審校工作；陸樹洋進行資料分析、整理和起草文章。
