引用本文： 李霞, 王旭, 楊菊先, 周宇子, 楊帆. 降鈣素原在小兒體外循環心臟術后早期的自然變化規律及其影響因素. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(1): 106-112. doi: 10.7507/1007-4848.202101011 復制
感染是影響小兒復雜先天性心臟病（先心病）手術療效的最常見并發癥之一，與兒科其它常見病原菌如病毒、支原體相比，細菌感染仍然是兒童先心病圍術期感染的主要病原，影響高達 20%～70% 的住院患者[1-2]。因此，盡早有效控制術后早期感染是促進先心病患兒術后恢復的重要環節，而控制感染最關鍵的一步是早期明確感染的診斷[3-5]。對于小兒心臟術后早期細菌感染，傳統的診斷方法主要依據臨床癥狀、體征、白細胞（white blood cell，WBC）計數、C-反應蛋白（c-reactive protein，CRP）等實驗室指標以及微生物檢查，然而這些方法存在表現隱匿、缺乏特異性以及假陰性率高等問題，易致診斷、治療延遲。在過去的 15 年中，降鈣素原（procalcitonin，PCT）逐步被認為是非心臟患者細菌感染的敏感和特異性標記物[6-8]，關于 PCT 能否用于小兒體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟術后早期感染的診斷，目前尚缺乏研究。
研究[9-12]表明 PCT 在某些無感染的臨床狀態下也會增高，如 CPB、休克、嚴重并發癥或大手術等。而復雜先心病手術后，多種因素可導致 PCT 增高。首先，復雜先心病兒童需要經歷較長時間的 CPB，先心病手術本身或 CPB 所導致的炎癥反應會引起 PCT 在術后早期呈現不同程度升高。文獻[13-15]顯示：與成人相比先心病患兒更易受 CPB 時間的影響，引起的炎癥反應更強。其次，復雜先心病患兒有可能在手術后出現如心臟驟停、腎功能衰竭等嚴重并發癥，這些并發癥亦會導致 PCT 異常升高。另外，盡管先心病患者術前可能沒有活動性感染或炎癥性疾病，但他們仍然是術后早期細菌感染的高危人群，對他們而言，很難區分術后早期升高的 PCT 濃度是由炎癥反應、并發癥或細菌感染引起。我們的既往研究顯示小兒 CPB 心臟術后由于早期 PCT 濃度受到的干擾因素眾多，通過持續監測 PCT 動態變化趨勢較單個 PCT 絕對值更有助于早期細菌感染的診斷。本次研究主要針對這一特殊人群，深入探索 PCT 在小兒 CPB 心臟術后早期的自然變化規律，明確小兒 CPB 心臟術后早期 PCT 濃度的影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用觀察性臨床研究方法，對 2018 年 6 月—2019 年 12 月阜外醫院小兒心臟外科重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）收治的年齡 3 歲以下、先心病手術風險矯正[16]（risk adjustment of congenital heart surgery，RACHS）評分2～5 級、CPB 下手術、無術前感染或炎性疾病（WBC計數<12 000/mm3，PCT<0.5 ng/mL，體溫<37℃）的患兒，連續測定術前至術后第 7 d 的 PCT、CRP、WBC，同時行痰培養和胸部 X 線片檢查，術后體溫>38℃ 的患兒需行血培養，傷口化膿患兒需行傷口分泌物培養。本研究中的患兒依據超聲心動圖檢查結果診斷先心病，先心病具體類型的最終診斷需結合手術中所見。
1.2 白細胞、C-反應蛋白、降鈣素原的檢測方法
分別在麻醉誘導后（基線）以及術后 1～7 d 晨間共 8 個時間點抽取血樣測量 PCT、CRP 和 WBC 濃度。PCT 采用免疫發光法測定，其檢測范圍為 0.05～100 ng/mL（正常 PCT 濃度值<0.5 ng/mL）。CRP 采用自動激光光度法測定（正常值<8 mg/L）。WBC 采用自動計數儀測定，正常值為 4 000～10 000/mm3。測量值的變異系數<5%。
1.3 術后早期感染的診斷
本研究中術后早期感染特指術后 7 d 內發生的感染。從臨床經驗來看，小兒心臟術后早期感染基本為細菌感染，其中以肺部感染占絕大多數，少數病例出現膿毒癥或傷口感染。
各類型感染的診斷標準：（1）肺炎[17]：① 出現下列癥狀之一：咳膿痰、聽診可疑肺炎或低氧血癥、體溫>38℃；② 胸部 X 線片顯示滲出；③ 白細胞增多（>12 000/mm3）；④ 氣道分泌物中可分離出微生物。（2）胸骨切口感染或縱隔炎[18]：① 體溫>38℃；② 白細胞增多（>12 000/mm3）；③ 傷口化膿/培養出細菌或兩者皆有，二次探查術中縱隔組織標本培養陽性。敗血癥參照美國胸科醫師學會/重癥醫學協會共識[19]。
感染的最終診斷由兩位副主任級別以上的專家根據臨床情況判斷（專家們在判斷患者感染與否時，會參考 WBC、CRP結果，但不知 PCT 結果），每位專家對感染的判斷結果被分為確定（高概率）、可能、不可能（低概率）或不存在。當兩位專家將其歸類為確定或可能感染時即診斷感染，當兩位專家將其歸類為不存在或不可能感染時即診斷為未感染。當兩位專家意見不一致時，與第三位專家討論達成共識。
1.4 并發癥
本研究只統計術后 7 d 內出現的嚴重并發癥。并發癥主要包括：（1）低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS），需延遲關胸或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助；（2）腎功能不全，需腹膜透析或者持續性靜脈血液濾過治療；（3）二次手術干預（如二次開胸止血、二次手術結扎或封堵側枝）；（4）其它如腸系膜栓塞、腦出血等胃腸道及神經系統并發癥。
1.5 分組
所有納入研究的患者根據術后 7 d 內有無感染及并發癥情況，分為 4 組：感染+并發癥組、單純感染組、單純并發癥組及既無感染亦無并發癥的正常組。
1.6 統計學分析
正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］ 表示。計數資料以頻數和百分比表示；采用 Mann-Whitney U 檢驗或 t 檢驗、χ2檢驗或 Fisher 確切概率法比較兩組變量的差別。應用 Spearman（非正態分布資料）或 Pearson 相關系數法（正態分布資料）分析 PCT 與圍術期因素 （年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間）之間的關系。所有分析均使用 SPSS 22 版（IBM Corporation）進行。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準，審批號：2017-977。
2 結果
2.1 總體結果
考慮到術后 3 d 內轉出 PICU 的患兒超過 85%不存在術后早期感染，為更好地均衡各組病例數，最終選取住 PICU≥4 d 的患兒為研究對象。2018 年 6 月—2019 年 12 月，年齡≤3 歲、CPB 下手術、RACHS 評分 2～5 級、術前無感染或炎性疾病、住PICU≥4 d 的患兒共 429 例，其中男 268 例（62.5%）、女 161 例（37.5%），中位年齡 8.0（0.7，26.0）個月，平均體重（7.05±2.54）kg，平均 RACHS 評分 2.87±0.77、CPB 時間（136.3±66.8）min、主動脈阻斷時間（89.5±38.9）min，中位機械通氣時間 72（18，472）h、住PICU 時間 8（4，35）d，共死亡 9 例。
術后 7 d 內出現感染者 161 例，平均感染時間為術后第（4.4±1.5）d，其中肺炎 142 例（88.2%）、胸骨切口感染或縱隔炎 5 例（3.1%）、膿毒癥 14 例（8.7%）。54 例患兒術后 7 d 內出現并發癥，LCOS 22 例（延遲關胸 19 例、ECMO 輔助 3 例），腎功能不全 27 例（腹膜透析 23 例、持續性靜脈血液濾過 4 例），二次手術 5 例（開胸止血 3 例、側枝干預 2 例）。
2.2 分組情況及各組基線特征
單純感染組 145 例，單純并發癥組 38 例，正常組 230 例，感染+并發癥組 16 例。因感染+并發癥組同時存在感染及并發癥兩個因素，且均會影響 PCT 濃度，故后續分析不納入此組患者。
單純感染組、單純并發癥組及正常組患者的特征見表 1。其中三組患者的年齡、體重、性別、RACHS 評分、心臟手術類型、CPB 時間、主動脈阻斷時間以及術前的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、肌酐、尿素氮水平等基礎資料差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
各組的臨床特征［
/M（P25，P75）/例（%）］
單純感染組 vs. 正常組：兩組機械通氣時間（P=0.193）、住 PICU 時間（P=0.106）、死亡率（P=0.074）差異無統計學意義。
單純并發癥組 vs. 正常組：正常組患兒的機械通氣時間（P=0.001）、住PICU 時間更短（P=0.015），死亡率更低（P<0.001）。
單純感染組 vs. 單純并發癥組：單純感染組患兒的機械通氣時間（P=0.039）、住PICU 時間更短（P=0.016），死亡率更低（P=0.005）。
2.3 白細胞計數，C-反應蛋白、降鈣素原濃度的變化趨勢
單純感染組、單純并發癥組和正常組的術前 WBC 計數［（8.3±1.7）×109/L，（8.7±2.2）×109/L，（8.0±1.9）×109/L）］、CRP濃度［（7.9±2.1）mg/L，（8.1±2.4）mg/L，（7.7±2.2）mg/L］和 PCT濃度［0.3（0.2，0.5）ng/mL，0.3（0.1，0.4）ng/mL，0.3（0.1，0.4）ng/mL］，兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術前 WBC 計數均<12×109/L，血清 PCT 濃度<0.5 ng/mL。
小兒 CPB 心臟術后 WBC、CRP、PCT 均較術前顯著升高。各組的 WBC 和 CRP 濃度在術后第 2 d 達到峰值，一直持續到術后第 7 d 仍高于正常；見圖 1。三組之間兩兩比較，術后第 1～7 d 的 WBC、CRP 差異均無統計學意義（P>0.05）。
圖1
術后三組患兒白細胞計數、C-反應蛋白濃度及變化趨勢
a：白細胞計數；b：C-反應蛋白濃度
血清 PCT 濃度在術后第 1 d 達到峰值，從術后第 2 d 開始下降，無感染和并發癥的情況下（正常組）一般在術后第 5 d 降至正常；見表 2。
表2
各組 PCT 濃度比較［ng/mL，M（P25，P75）］
2.4 降鈣素原濃度的影響因素
由于 PCT 數據呈非正態分布，故采用 Spearman 相關系數法分析每日 PCT 濃度與年齡、體重、RACHS 評分、CPB 時間及主動脈阻斷時間之間的關系。年齡、體重與小兒 CPB 心臟術后 1～6 d 的 PCT 濃度具有相關性（P<0.05），RACHS 評分與術后 1～3 d 的 PCT 濃度有相關性（P<0.05），CPB、主動脈阻斷時間與術后第 1～2 d 的 PCT 濃度呈正線性相關（P<0.05）；見表 3。
表3
年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間與 PCT 濃度的關系
單純感染組 vs. 正常組：單純感染組患兒的平均感染時間為術后第 4.5（2.0，7.0） d，兩組術后第 3～7 d 的 PCT 濃度差異有統計學意義（P<0.01）；見表 2。兩組基線資料差異無統計學意義，因此感染是導致兩組患兒術后 PCT 差別的主要原因。
單純并發癥組 vs. 正常組：單純并發癥組的 PCT 濃度持續保持較高水平，與正常組相比術后第 1～7 d 的 PCT 濃度差異均有統計學意義（P<0.01）；見表 2。兩者基礎資料差異無統計學意義，因此并發癥是導致兩組患兒術后 PCT 差別的主要原因。
單純感染組 vs. 單純并發癥組：術后第 1～5 d 的 PCT 濃度差異有統計學意義（P<0.05），并發癥組較感染組高2倍，而術后第 6～7 d 的 PCT 濃度接近，差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩者基礎資料差異無統計學意義，因此兩組 PCT 值差別的主要原因是感染和并發癥。
3 討論
3.1 降鈣素原在小兒體外循環心臟術后的自然變化規律
CPB 可誘發炎癥反應，其強度和既往在敗血癥中觀察到的炎癥反應極為相似[20]。本研究顯示小兒 CPB 心臟術后 PCT、 CRP、WBC 均較術前明顯升高，PCT 濃度在術后第 1 d 達到高峰，無感染和并發癥的情況下在術后第 5 d 降至正常；CRP、WBC 濃度在術后第 2 d 達到高峰，一直持續到術后第 7 d 仍高于正常值。這一結果與既往在成人及大齡兒童中觀察到的研究[21-23]結果一致。事實上，PCT 濃度在細菌感染時較 CRP濃度、WBC 計數先升高，控制感染后亦先下降[8]。對于小兒 CPB 心臟手術，生物標記物水平會隨時間變化，從其動態變化趨勢看，相較于 WBC 和 CRP，PCT 更能預警術后早期感染或并發癥的存在。
3.2 降鈣素原濃度的影響因素
Beghetti 等[24]報道小兒心臟術后 PCT 濃度與手術的具體過程緊密相關，創傷越大則 PCT 濃度越高，主動脈阻斷時間、CPB 時間以及手術時間都可影響術后 PCT 濃度。本研究亦證實 PCT 濃度在 CPB 心臟術后第 1～2 d 受 CPB、主動脈阻斷時間的影響， CPB 術后 2 d 內 PCT 濃度均達到 5.0 ng/mL 以上，單純感染組與正常組患兒差異無統計學意義。因此，術后超早期（2 d 內）由于炎癥過程導致 PCT 濃度的異常升高會干擾對術后早期感染的臨床評判，此時 PCT 的診斷價值預計為零。而不同年齡、體重及 RACHS 評分的患兒，由于手術嚴重度及對手術創傷、CPB所產生的應激程度不同，術后早期 PCT 濃度也存在差異。
此外，我們的研究顯示小兒CPB心臟術后感染和并發癥亦會引起 PCT 濃度增高。本研究中 38 例單純并發癥組患兒的并發癥均極其嚴重，16 例需延遲關胸或 ECMO 輔助的 LCOS、19 例需腹膜透析或持續性靜脈血液濾過的腎功能不全、余 3 例為二次開胸止血患兒，術后 3 d 內的平均 PCT 濃度達到 20.0 ng/mL 以上，隨著并發癥的好轉，PCT 濃度逐步下降。這與既往研究[25-26]結果一致：CPB 術后的并發癥會導致 PCT 升高。主要是由于血液成分與CPB管道的人工界面非生理性接觸，主動脈阻斷后再開放導致的心肌缺血-再灌注損傷等，激活中性粒細胞、補體、凝血和纖溶系統，繼而巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞等細胞防御系統被激活，釋放細胞因子、氧自由基、各種蛋白質、黏附蛋白、血小板激活因子及補體等炎癥遞質，體內整個細胞因子網絡被激活，嚴重時導致炎癥細胞溢出、脂質過氧化、細胞水腫及死亡[20]，而這些反應會造成其它組織器官功能損害，導致術后多種并發癥的發生[27]。
3.3 降鈣素原能否區分心臟術后感染與并發癥
一些學者[10, 28]認為心臟術后發生感染和并發癥的患者 PCT 濃度無差別，而另一些學者[29-30]認為 PCT 是心臟術后感染的特異性指標。本研究顯示：感染和并發癥均會引起 PCT 濃度的升高，術后 5 d 內并發癥組 PCT 濃度較感染組高 2 倍，兩者差異有統計學意義，而術后第 6～7 d 兩者的 PCT 濃度接近。我們的既往研究[31]顯示：首先，感染的診斷與當天的 PCT 濃度無關，感染時患者的 PCT 濃度從 0.56～25 ng/mL 不等。同時，PCT 診斷感染的閾值隨術后時間變化，手術后第 5 d PCT 閾值為 0.97 ng/mL 時，其診斷感染的敏感性和特異性分別為 78% 和 69%，術后第 6 d和第 7 d PCT 閾值為 0.74 ng/mL和 0.60 ng/mL，其敏感性和特異性分別為 88%、93% 和 85%、70%，且該診斷閾值會因患者臨床狀態而改變。因此，PCT 絕對值并不是診斷先心病 CPB 術后早期感染的良好指標。其次，診斷感染的時機與當天的 PCT 動態變化趨勢（即 PCT 清除率）呈線性負相關，同時受試者工作特征曲線分析顯示 PCT 清除率的診斷價值要明顯高于 PCT 絕對值，因此，PCT 清除率能更準確預警小兒 CPB 心臟術后早期感染的存在。據此，我們認為：對于小兒 CPB 心臟手術，術后持續動態監測 PCT 較單個 PCT 絕對值更有助于早期發現感染，手術 2 d 后在排除并發癥的影響下，心臟術后 7 d 內持續高水平的 PCT（>1.0 ng/mL）或下降后遲發性二次增高，可作為術后早期感染的診斷指標。
綜上，小兒 CPB 心臟術后 WBC、CRP、PCT 均較術前明顯升高，三者相比，PCT 更能預警術后早期感染或并發癥。然而，術后早期 PCT 濃度的影響因素眾多，除感染與并發癥外，還包括年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間，因此 PCT 絕對值不能作為術后早期感染的特異性指標，持續動態監測 PCT 有助于更早發現感染。
利益沖突：無。
作者貢獻：李霞負責選題、設計、數據分析和論文撰寫，對編輯部的修改意見進行核修；王旭、楊菊先參與論文設計和審閱；楊帆、周宇子對編輯部修改意見進行核修。
感染是影響小兒復雜先天性心臟病（先心病）手術療效的最常見并發癥之一，與兒科其它常見病原菌如病毒、支原體相比，細菌感染仍然是兒童先心病圍術期感染的主要病原，影響高達 20%～70% 的住院患者[1-2]。因此，盡早有效控制術后早期感染是促進先心病患兒術后恢復的重要環節，而控制感染最關鍵的一步是早期明確感染的診斷[3-5]。對于小兒心臟術后早期細菌感染，傳統的診斷方法主要依據臨床癥狀、體征、白細胞（white blood cell，WBC）計數、C-反應蛋白（c-reactive protein，CRP）等實驗室指標以及微生物檢查，然而這些方法存在表現隱匿、缺乏特異性以及假陰性率高等問題，易致診斷、治療延遲。在過去的 15 年中，降鈣素原（procalcitonin，PCT）逐步被認為是非心臟患者細菌感染的敏感和特異性標記物[6-8]，關于 PCT 能否用于小兒體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）心臟術后早期感染的診斷，目前尚缺乏研究。
研究[9-12]表明 PCT 在某些無感染的臨床狀態下也會增高，如 CPB、休克、嚴重并發癥或大手術等。而復雜先心病手術后，多種因素可導致 PCT 增高。首先，復雜先心病兒童需要經歷較長時間的 CPB，先心病手術本身或 CPB 所導致的炎癥反應會引起 PCT 在術后早期呈現不同程度升高。文獻[13-15]顯示：與成人相比先心病患兒更易受 CPB 時間的影響，引起的炎癥反應更強。其次，復雜先心病患兒有可能在手術后出現如心臟驟停、腎功能衰竭等嚴重并發癥，這些并發癥亦會導致 PCT 異常升高。另外，盡管先心病患者術前可能沒有活動性感染或炎癥性疾病，但他們仍然是術后早期細菌感染的高危人群，對他們而言，很難區分術后早期升高的 PCT 濃度是由炎癥反應、并發癥或細菌感染引起。我們的既往研究顯示小兒 CPB 心臟術后由于早期 PCT 濃度受到的干擾因素眾多，通過持續監測 PCT 動態變化趨勢較單個 PCT 絕對值更有助于早期細菌感染的診斷。本次研究主要針對這一特殊人群，深入探索 PCT 在小兒 CPB 心臟術后早期的自然變化規律，明確小兒 CPB 心臟術后早期 PCT 濃度的影響因素。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用觀察性臨床研究方法，對 2018 年 6 月—2019 年 12 月阜外醫院小兒心臟外科重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）收治的年齡 3 歲以下、先心病手術風險矯正[16]（risk adjustment of congenital heart surgery，RACHS）評分2～5 級、CPB 下手術、無術前感染或炎性疾病（WBC計數<12 000/mm3，PCT<0.5 ng/mL，體溫<37℃）的患兒，連續測定術前至術后第 7 d 的 PCT、CRP、WBC，同時行痰培養和胸部 X 線片檢查，術后體溫>38℃ 的患兒需行血培養，傷口化膿患兒需行傷口分泌物培養。本研究中的患兒依據超聲心動圖檢查結果診斷先心病，先心病具體類型的最終診斷需結合手術中所見。
1.2 白細胞、C-反應蛋白、降鈣素原的檢測方法
分別在麻醉誘導后（基線）以及術后 1～7 d 晨間共 8 個時間點抽取血樣測量 PCT、CRP 和 WBC 濃度。PCT 采用免疫發光法測定，其檢測范圍為 0.05～100 ng/mL（正常 PCT 濃度值<0.5 ng/mL）。CRP 采用自動激光光度法測定（正常值<8 mg/L）。WBC 采用自動計數儀測定，正常值為 4 000～10 000/mm3。測量值的變異系數<5%。
1.3 術后早期感染的診斷
本研究中術后早期感染特指術后 7 d 內發生的感染。從臨床經驗來看，小兒心臟術后早期感染基本為細菌感染，其中以肺部感染占絕大多數，少數病例出現膿毒癥或傷口感染。
各類型感染的診斷標準：（1）肺炎[17]：① 出現下列癥狀之一：咳膿痰、聽診可疑肺炎或低氧血癥、體溫>38℃；② 胸部 X 線片顯示滲出；③ 白細胞增多（>12 000/mm3）；④ 氣道分泌物中可分離出微生物。（2）胸骨切口感染或縱隔炎[18]：① 體溫>38℃；② 白細胞增多（>12 000/mm3）；③ 傷口化膿/培養出細菌或兩者皆有，二次探查術中縱隔組織標本培養陽性。敗血癥參照美國胸科醫師學會/重癥醫學協會共識[19]。
感染的最終診斷由兩位副主任級別以上的專家根據臨床情況判斷（專家們在判斷患者感染與否時，會參考 WBC、CRP結果，但不知 PCT 結果），每位專家對感染的判斷結果被分為確定（高概率）、可能、不可能（低概率）或不存在。當兩位專家將其歸類為確定或可能感染時即診斷感染，當兩位專家將其歸類為不存在或不可能感染時即診斷為未感染。當兩位專家意見不一致時，與第三位專家討論達成共識。
1.4 并發癥
本研究只統計術后 7 d 內出現的嚴重并發癥。并發癥主要包括：（1）低心排血量綜合征（low cardiac output syndrome，LCOS），需延遲關胸或體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）輔助；（2）腎功能不全，需腹膜透析或者持續性靜脈血液濾過治療；（3）二次手術干預（如二次開胸止血、二次手術結扎或封堵側枝）；（4）其它如腸系膜栓塞、腦出血等胃腸道及神經系統并發癥。
1.5 分組
所有納入研究的患者根據術后 7 d 內有無感染及并發癥情況，分為 4 組：感染+并發癥組、單純感染組、單純并發癥組及既無感染亦無并發癥的正常組。
1.6 統計學分析
正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］ 表示。計數資料以頻數和百分比表示；采用 Mann-Whitney U 檢驗或 t 檢驗、χ2檢驗或 Fisher 確切概率法比較兩組變量的差別。應用 Spearman（非正態分布資料）或 Pearson 相關系數法（正態分布資料）分析 PCT 與圍術期因素 （年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間）之間的關系。所有分析均使用 SPSS 22 版（IBM Corporation）進行。P≤0.05 為差異有統計學意義。
1.7 倫理審查
本研究獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準，審批號：2017-977。
2 結果
2.1 總體結果
考慮到術后 3 d 內轉出 PICU 的患兒超過 85%不存在術后早期感染，為更好地均衡各組病例數，最終選取住 PICU≥4 d 的患兒為研究對象。2018 年 6 月—2019 年 12 月，年齡≤3 歲、CPB 下手術、RACHS 評分 2～5 級、術前無感染或炎性疾病、住PICU≥4 d 的患兒共 429 例，其中男 268 例（62.5%）、女 161 例（37.5%），中位年齡 8.0（0.7，26.0）個月，平均體重（7.05±2.54）kg，平均 RACHS 評分 2.87±0.77、CPB 時間（136.3±66.8）min、主動脈阻斷時間（89.5±38.9）min，中位機械通氣時間 72（18，472）h、住PICU 時間 8（4，35）d，共死亡 9 例。
術后 7 d 內出現感染者 161 例，平均感染時間為術后第（4.4±1.5）d，其中肺炎 142 例（88.2%）、胸骨切口感染或縱隔炎 5 例（3.1%）、膿毒癥 14 例（8.7%）。54 例患兒術后 7 d 內出現并發癥，LCOS 22 例（延遲關胸 19 例、ECMO 輔助 3 例），腎功能不全 27 例（腹膜透析 23 例、持續性靜脈血液濾過 4 例），二次手術 5 例（開胸止血 3 例、側枝干預 2 例）。
2.2 分組情況及各組基線特征
單純感染組 145 例，單純并發癥組 38 例，正常組 230 例，感染+并發癥組 16 例。因感染+并發癥組同時存在感染及并發癥兩個因素，且均會影響 PCT 濃度，故后續分析不納入此組患者。
單純感染組、單純并發癥組及正常組患者的特征見表 1。其中三組患者的年齡、體重、性別、RACHS 評分、心臟手術類型、CPB 時間、主動脈阻斷時間以及術前的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、肌酐、尿素氮水平等基礎資料差異無統計學意義（P>0.05）。
表1
各組的臨床特征［/M（P25，P75）/例（%）］
單純感染組 vs. 正常組：兩組機械通氣時間（P=0.193）、住 PICU 時間（P=0.106）、死亡率（P=0.074）差異無統計學意義。
單純并發癥組 vs. 正常組：正常組患兒的機械通氣時間（P=0.001）、住PICU 時間更短（P=0.015），死亡率更低（P<0.001）。
單純感染組 vs. 單純并發癥組：單純感染組患兒的機械通氣時間（P=0.039）、住PICU 時間更短（P=0.016），死亡率更低（P=0.005）。
2.3 白細胞計數，C-反應蛋白、降鈣素原濃度的變化趨勢
單純感染組、單純并發癥組和正常組的術前 WBC 計數［（8.3±1.7）×109/L，（8.7±2.2）×109/L，（8.0±1.9）×109/L）］、CRP濃度［（7.9±2.1）mg/L，（8.1±2.4）mg/L，（7.7±2.2）mg/L］和 PCT濃度［0.3（0.2，0.5）ng/mL，0.3（0.1，0.4）ng/mL，0.3（0.1，0.4）ng/mL］，兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術前 WBC 計數均<12×109/L，血清 PCT 濃度<0.5 ng/mL。
小兒 CPB 心臟術后 WBC、CRP、PCT 均較術前顯著升高。各組的 WBC 和 CRP 濃度在術后第 2 d 達到峰值，一直持續到術后第 7 d 仍高于正常；見圖 1。三組之間兩兩比較，術后第 1～7 d 的 WBC、CRP 差異均無統計學意義（P>0.05）。
圖1
術后三組患兒白細胞計數、C-反應蛋白濃度及變化趨勢
a：白細胞計數；b：C-反應蛋白濃度
血清 PCT 濃度在術后第 1 d 達到峰值，從術后第 2 d 開始下降，無感染和并發癥的情況下（正常組）一般在術后第 5 d 降至正常；見表 2。
表2
各組 PCT 濃度比較［ng/mL，M（P25，P75）］
2.4 降鈣素原濃度的影響因素
由于 PCT 數據呈非正態分布，故采用 Spearman 相關系數法分析每日 PCT 濃度與年齡、體重、RACHS 評分、CPB 時間及主動脈阻斷時間之間的關系。年齡、體重與小兒 CPB 心臟術后 1～6 d 的 PCT 濃度具有相關性（P<0.05），RACHS 評分與術后 1～3 d 的 PCT 濃度有相關性（P<0.05），CPB、主動脈阻斷時間與術后第 1～2 d 的 PCT 濃度呈正線性相關（P<0.05）；見表 3。
表3
年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間與 PCT 濃度的關系
單純感染組 vs. 正常組：單純感染組患兒的平均感染時間為術后第 4.5（2.0，7.0） d，兩組術后第 3～7 d 的 PCT 濃度差異有統計學意義（P<0.01）；見表 2。兩組基線資料差異無統計學意義，因此感染是導致兩組患兒術后 PCT 差別的主要原因。
單純并發癥組 vs. 正常組：單純并發癥組的 PCT 濃度持續保持較高水平，與正常組相比術后第 1～7 d 的 PCT 濃度差異均有統計學意義（P<0.01）；見表 2。兩者基礎資料差異無統計學意義，因此并發癥是導致兩組患兒術后 PCT 差別的主要原因。
單純感染組 vs. 單純并發癥組：術后第 1～5 d 的 PCT 濃度差異有統計學意義（P<0.05），并發癥組較感染組高2倍，而術后第 6～7 d 的 PCT 濃度接近，差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。兩者基礎資料差異無統計學意義，因此兩組 PCT 值差別的主要原因是感染和并發癥。
3 討論
3.1 降鈣素原在小兒體外循環心臟術后的自然變化規律
CPB 可誘發炎癥反應，其強度和既往在敗血癥中觀察到的炎癥反應極為相似[20]。本研究顯示小兒 CPB 心臟術后 PCT、 CRP、WBC 均較術前明顯升高，PCT 濃度在術后第 1 d 達到高峰，無感染和并發癥的情況下在術后第 5 d 降至正常；CRP、WBC 濃度在術后第 2 d 達到高峰，一直持續到術后第 7 d 仍高于正常值。這一結果與既往在成人及大齡兒童中觀察到的研究[21-23]結果一致。事實上，PCT 濃度在細菌感染時較 CRP濃度、WBC 計數先升高，控制感染后亦先下降[8]。對于小兒 CPB 心臟手術，生物標記物水平會隨時間變化，從其動態變化趨勢看，相較于 WBC 和 CRP，PCT 更能預警術后早期感染或并發癥的存在。
3.2 降鈣素原濃度的影響因素
Beghetti 等[24]報道小兒心臟術后 PCT 濃度與手術的具體過程緊密相關，創傷越大則 PCT 濃度越高，主動脈阻斷時間、CPB 時間以及手術時間都可影響術后 PCT 濃度。本研究亦證實 PCT 濃度在 CPB 心臟術后第 1～2 d 受 CPB、主動脈阻斷時間的影響， CPB 術后 2 d 內 PCT 濃度均達到 5.0 ng/mL 以上，單純感染組與正常組患兒差異無統計學意義。因此，術后超早期（2 d 內）由于炎癥過程導致 PCT 濃度的異常升高會干擾對術后早期感染的臨床評判，此時 PCT 的診斷價值預計為零。而不同年齡、體重及 RACHS 評分的患兒，由于手術嚴重度及對手術創傷、CPB所產生的應激程度不同，術后早期 PCT 濃度也存在差異。
此外，我們的研究顯示小兒CPB心臟術后感染和并發癥亦會引起 PCT 濃度增高。本研究中 38 例單純并發癥組患兒的并發癥均極其嚴重，16 例需延遲關胸或 ECMO 輔助的 LCOS、19 例需腹膜透析或持續性靜脈血液濾過的腎功能不全、余 3 例為二次開胸止血患兒，術后 3 d 內的平均 PCT 濃度達到 20.0 ng/mL 以上，隨著并發癥的好轉，PCT 濃度逐步下降。這與既往研究[25-26]結果一致：CPB 術后的并發癥會導致 PCT 升高。主要是由于血液成分與CPB管道的人工界面非生理性接觸，主動脈阻斷后再開放導致的心肌缺血-再灌注損傷等，激活中性粒細胞、補體、凝血和纖溶系統，繼而巨噬細胞、淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞等細胞防御系統被激活，釋放細胞因子、氧自由基、各種蛋白質、黏附蛋白、血小板激活因子及補體等炎癥遞質，體內整個細胞因子網絡被激活，嚴重時導致炎癥細胞溢出、脂質過氧化、細胞水腫及死亡[20]，而這些反應會造成其它組織器官功能損害，導致術后多種并發癥的發生[27]。
3.3 降鈣素原能否區分心臟術后感染與并發癥
一些學者[10, 28]認為心臟術后發生感染和并發癥的患者 PCT 濃度無差別，而另一些學者[29-30]認為 PCT 是心臟術后感染的特異性指標。本研究顯示：感染和并發癥均會引起 PCT 濃度的升高，術后 5 d 內并發癥組 PCT 濃度較感染組高 2 倍，兩者差異有統計學意義，而術后第 6～7 d 兩者的 PCT 濃度接近。我們的既往研究[31]顯示：首先，感染的診斷與當天的 PCT 濃度無關，感染時患者的 PCT 濃度從 0.56～25 ng/mL 不等。同時，PCT 診斷感染的閾值隨術后時間變化，手術后第 5 d PCT 閾值為 0.97 ng/mL 時，其診斷感染的敏感性和特異性分別為 78% 和 69%，術后第 6 d和第 7 d PCT 閾值為 0.74 ng/mL和 0.60 ng/mL，其敏感性和特異性分別為 88%、93% 和 85%、70%，且該診斷閾值會因患者臨床狀態而改變。因此，PCT 絕對值并不是診斷先心病 CPB 術后早期感染的良好指標。其次，診斷感染的時機與當天的 PCT 動態變化趨勢（即 PCT 清除率）呈線性負相關，同時受試者工作特征曲線分析顯示 PCT 清除率的診斷價值要明顯高于 PCT 絕對值，因此，PCT 清除率能更準確預警小兒 CPB 心臟術后早期感染的存在。據此，我們認為：對于小兒 CPB 心臟手術，術后持續動態監測 PCT 較單個 PCT 絕對值更有助于早期發現感染，手術 2 d 后在排除并發癥的影響下，心臟術后 7 d 內持續高水平的 PCT（>1.0 ng/mL）或下降后遲發性二次增高，可作為術后早期感染的診斷指標。
綜上，小兒 CPB 心臟術后 WBC、CRP、PCT 均較術前明顯升高，三者相比，PCT 更能預警術后早期感染或并發癥。然而，術后早期 PCT 濃度的影響因素眾多，除感染與并發癥外，還包括年齡、體重、RACHS 評分、CPB 和主動脈阻斷時間，因此 PCT 絕對值不能作為術后早期感染的特異性指標，持續動態監測 PCT 有助于更早發現感染。
利益沖突：無。
作者貢獻：李霞負責選題、設計、數據分析和論文撰寫，對編輯部的修改意見進行核修；王旭、楊菊先參與論文設計和審閱；楊帆、周宇子對編輯部修改意見進行核修。
