2020 年由于受到疫情影響，經導管心臟瓣膜治療發展有所放緩，但仍有可圈可點之處。主要進展包括：（1）經導管主動脈瓣置換（TAVR）術后單抗對于無抗凝指征的患者或可降低出血風險帶來整體獲益，但部分患者存在血栓風險，故指征仍需進一步明確；（2）中國 TAVR 專家共識已將外科手術低危患者納入相對適應證；（3）MitraClip 最新一代 G4 進入臨床；（4）MitraClip 術中房間隔封堵或可降低心力衰竭住院率，但封堵指征有待進一步明確；（5）Half Moon 對合緣增強技術有望降低緣對緣技術瓣膜狹窄的風險，成為新的二尖瓣反流微創治療技術；（6）經導管二尖瓣置換領域 Tendyne 瓣膜成為首個上市的二尖瓣瓣膜；（7）TriClip、PASCAL 等三尖瓣微創修復器械獲得歐洲 CE 認證；（8）TAVR 技術正在國內迅速普及，球囊擴張式瓣膜 Sapien3 以及新的可回收重新定位瓣膜系統 Venus-Plus 已經進入國內市場，多款二尖瓣治療器械相繼亮相，國內首個三尖瓣瓣膜 LuX 完成 FIM 研究。隨著器械研發和臨床研究的進步，心臟瓣膜介入治療有望惠及更多患者。
引用本文： 潘文志, 龍愉良, 周達新, 葛均波. 2020 年經導管瓣膜治療主要進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(4): 371-375. doi: 10.7507/1007-4848.202012097 復制
2020 年由于受到疫情影響，全世界的醫學研究特別是臨床醫學研究受到很大影響，經導管瓣膜治療也不例外。全球范圍內，2020 年度經導管瓣膜治療進展略顯緩慢，但仍不乏亮點。本文對 2020 年度經導管瓣膜治療領域主要進展進行回顧。
1 經導管主動脈瓣置換術后單抗指征有待進一步明確
目前，經導管主動脈瓣置換（TAVR）器械已經相當成熟，TAVR 器械研發也進入平臺期，而 TAVR 相關的治療方案成為了熱點。根據 2016 年胸外科醫師協會（STS）/美國心臟病學院年會（ACC）TVT 報道，自 2011 年 12 月 1 日至 2015 年 12 年 31 日共注冊登記了 418 個中心總計 54 782 例行 TAVR 手術的患者，其中 TAVR 術后 30 d 卒中發生率 2.1%，出血事件發生率 4.1%～4.3%[1]，這么高發生率事件提示 TAVR 術后抗血栓是一個重要研究課題。本年度，TAVR 相關抗血栓是一大熱點。2020 年ACC的最新臨床試驗環節，公布了的 POPular TAVR 和 PARTNER 3 的 2 年隨訪兩個研究均與 TAVR 術后抗血栓問題的有關。POPular TAVR 研究是探討 TAVR 術后抗血栓方案的前瞻性、隨機、對照、多中心臨床試驗（研究結果發表于《新英格蘭醫學雜志》）[2]。ACC 公布是該研究 B 隊列，入選了需要口服抗凝藥（OAC）的（95% 以上有心房顫動）患者，1∶1 隨機分配到 OAC 組（華法林，n=157）vs. OAC+氯吡格雷組（75 mg q.d. 3 個月，n=158）。主要終點為 1 年內免于非手術相關的出血。結果顯示，OAC 組的主要終點低于 OAC+氯吡格雷組（21.7% vs. 34.6%），次要終點也更低（31.2% vs. 45.5%），而卒中、心肌梗死或心血管死亡兩組均無差異。研究結論為對于需要抗凝的 TAVR 術后患者，單純 OAC 較 OAC+氯吡格雷減少出血事件，且不增加血栓栓塞風險[2]。該研究結果與之前的非隨機對照研究結果一致[3]。而在剛剛結束的歐洲心臟病學會（ESC）會議上，公布了 POPular TAVR 研究的 A 隊列研究（圖1）。A 隊列納入 665 例不需要接受 OAC 治療的患者，1∶1 隨機接受阿司匹林單藥治療（n=331）或阿司匹林+氯吡格雷（n=334）治療 3 個月，平均隨訪 1 年（圖1）[4]。安全性方面，1年內阿司匹林單藥組和雙聯抗血小板組所有出血發生率分別為 15.1% 和 26.6%（P=0.001）。從療效方面考慮，阿司匹林單藥組在 TAVR 術后 1 年內缺血事件（心血管死亡、缺血性卒中或心肌梗死復合終點）的發生率與雙聯抗血小板組相當（9.7% vs. 9.9%；P非劣效=0.004）。研究結果顯示，在 TAVR 術后且無口服 OAC 指征的患者中，阿司匹林單藥治療較雙聯抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）顯著降低出血風險，而預防心血管事件的療效相當，整體臨床凈獲益提升。但是，在 2 年隨訪時，TAVR 組出現更多瓣膜血栓（2.6% vs. 0.7%），術后第 2 年期間，TAVR 組在主要事件方面（死亡+卒中）出現的追趕現象[5]，可能的主要原因之一是 TAVR 組出現了更多的瓣膜血栓。本研究提示，TAVR 術后抗血栓的策略，仍值得深入探討。在 2020 年底發布的美國《2020 年瓣膜病管理指南》[6]，TAVR 術后抗栓的建議為：對于 TAVR 術后患者，也可以直接以阿司匹林 75～100 mg 單抗，這和 POPular TAVI-A 研究結果結論一致（Ⅱa 類推薦，證據級別 B-R）；對于出血風險低的、TAVR 術后也可以維生素 K 拮抗劑（VKA）抗凝 3 個月（Ⅱb 類推薦，證據級別 B-NR），也可以選擇阿司匹林加氯吡格雷雙抗 3～6 個月，然后再終生服用阿司匹林（Ⅱb 類推薦，證據級別 B-NR）。
圖1
POPular TAVR-A 隊列的研究設計
2 外科手術低危險納入 TAVR 相對適應證
ACC 2019 公布了 Partner 3 研究1年結果，引起行業的震撼。ACC 2020 公布了 Partner 3 試驗 2 年結果。該試驗入選 1 000 例患有嚴重主動脈瓣狹窄和低手術風險的患者，隨機分配經股動脈 TAVR（使用球囊擴張瓣膜 Sapien 3）或外科手術（SAVR）。2 年隨訪時，TAVR 的主要終點（死亡+卒中+再住院）發生率仍低于 SAVR 組（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001）[5]。在第 1 年時，TAVR 組死亡+腦卒中低于 SAVR（1.0% vs. 3.1%），但 TAVR 組 1～2 年隨訪期間發生死亡+卒中事件較 SAVR 組更多，使得在 2 年隨訪時兩組死亡+腦卒中無差異（3.0% vs. 3.8 %）。在 1～2 年隨訪期間，兩組在血流動力學以及輕度、中度瓣周漏等指標均未有顯著差異[3]。本次研究結果為低危患者的 TAVR 增添了有力的證據。基于有力的研究證據[7-8]，2019 年美國食品和藥品監督管理局（FDA）和歐盟 CE 認證體系已批準 Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R 和 CoreValve Evolut PRO 可用于外科手術低危的嚴重主動脈瓣狹窄患者。《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識（2020 更新版）》與時俱進、及時更新了 TAVR 適應證，根據最新臨床試驗結果，將高齡、外科手術低危患者納入相對適應證（表1）[9]。美國《2020 年瓣膜病管理指南》也將低危患者，特別是高齡（80 歲患者）納入 TAVR 適應證[6]。
表1
經導管主動脈瓣置換術中國專家共識（2020 更新版）中 TAVR 的適應證
3 MitraClip G4 獲得 CE 批準
2020 年 9 月，MitraClip 第四代產品 G4（圖2）獲得 CE 批準。MitraClip G4 是目前全球先進的經導管二尖瓣修復器械。早在去年 9 月份 MitraClip G4 獲得 FDA 批準美國上市。新的系統提供四種夾子尺寸，包括兩個更寬的夾子，使醫生可以根據患者獨特的二尖瓣解剖結構來定制更多的治療選擇。G4 允許醫生在手術中分別單獨捕獲二尖瓣瓣葉，以降低手術難度。此外，還可以提供心房壓力監測，以實時監測手術效果。在新近發表一篇 G4 研究[10]中，入選 59 例患者，2/3 患者植入 2 個以上夾子，30 d 二尖瓣反流（MR）≤2 級的成功率為 96.6%，MR≤1 級成功率為 93.0%，顯示了良好治療效果。2020 年 6 月，MitraClip 第三代產品（XTR）[11]也獲得中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 批準上市。
圖2
MitraClip 第四代產品 G4
4 MitraClip 術后房間隔封堵指征有待進一步明確
在心臟介入手術中，包括心房顫動的肺靜脈隔離術、經皮二尖瓣球囊擴張術、左心耳封堵術、經皮二尖瓣鉗夾術等，房間隔穿刺術的應用越來越廣泛，大直徑鞘管的使用越來越多，跨房間隔的操作也越來越復雜。房間隔穿刺可能造成一過性或永久性的房間隔缺損。這種醫源性房間隔缺損對人體影響如何尚缺少相關研究[12]。2020 年美國 TCT 會議上作為本次大會結構性心臟病重磅研究之一，MITHRAS 研究的結果公布。MITHRAS 研究是第一個探討醫源性房間隔分流（iASD）該不該封堵的臨床試驗。MITHRAS 研究是一項研究者發起、前瞻性、單中心、非盲隨機臨床試驗，共納入 2016 年 1 月至 2019 年 10 月、經導管二尖瓣修復（TMVR，使用 MitraClip）術后 1 個月持久醫源性房間隔分流（iASD）伴 L-R 分流（Qp：Qs≥1.3）的 80 例患者，按 1∶1 隨機分配至兩組∶標準藥物治療組（40 例）、封堵組（40 例）[13]。此外，兩個治療組將同時與 TMVR 術后 1 個月無 iASD 的患者隊列（235 例）進行對照。主要研究終點指標：隨訪至 5 個月時，6 分鐘步行距離（6MWT）的變化；次要終點指標：包括 1 年全因死亡、心力衰竭住院率。結果顯示，在 6 分鐘步行距離方面，TMVR 術后 1 個月 iASD 行封堵器介入治療與保守治療組無差異；同時，在心力衰竭癥狀、再住院和生存率方面，兩種干預措施也并不存在差異性。然而，相較于 TMVR 后無 iASD 的患者，無論采取何種管理方案，TMVR 術后 1 個月存在 iASD 均與心力衰竭住院率增加密切相關。這一結論提示，TMVR 術后 iASD 的存在可能是預后不良的因素。但封不封堵該 iASD，并不對患者癥狀及預后造成影響。
5 對合緣增強技術有望成為二尖瓣介入修復新方法
2020 年 10 月，美敦力宣布與 Foundry 達成戰略協議，共同開發經導管二尖瓣修復產品。本項協議規定了美敦力和 Foundry 的投資份額，并包括美敦力收購最終 Half Moon 器械。Half Moon 已經完成產品的動物實驗，并且獲得 FDA 批準 IDE。就目前二尖瓣反流介入治療現狀而言，緣對緣修復是最成熟、最為廣泛的應用技術。但該技術存在一定缺點，緣對緣修復造成二尖瓣雙孔結構或多或少會引起瓣口面積減小，某些患者造成一定程度瓣膜狹窄。雖然多種瓣膜修復技術（包括瓣環成形、腱索植入）被研發出來，但目前均存在較大缺陷而未能廣泛應用臨床。Half Moon 產品提供瓣膜修復另一思路，對合緣增強（Coaptation augmentation），有望在減少反流同時不影響瓣口面積，成為更理性的瓣膜修復方案。類似此思路的二尖瓣瓣葉擋片阻流（代表性器械：POLARES）思路也在研發探索中。
6 Tendyne 經導管二尖瓣獲歐盟批準
2020 年 2 月，Tendyne 經導管二尖瓣心臟瓣膜植入物獲得歐盟的 CE mark 批準。Tendyne 也成為第一個獲批上市的介入二尖瓣置換裝置。Tendyne 系統由具有雙框架設計的自膨脹鎳鈦合金制成。瓣膜裝置的內框架為圓形，支撐3葉豬心包瓣膜。瓣膜為 3 葉豬心包縫制，外框架 D 形設計（圖3）。該系統有一個密封墊固定于心尖部，通過心尖拉索將瓣膜固定，以防瓣膜移位。該瓣膜裝置使用經心尖入路植入，可完全回收并重新調節位置。全球前 100 例 Tendyne TMVR 的 1 年隨訪結果進行了顯示：技術成功率為 96%，30 d 的死亡率和卒中發生率分別為 6% 和 2%[14]。其計劃納入 1 010 例患者的前瞻性、隨機對照、多中心關鍵性臨床研究 SUMMIT study（NCT03433274）正在進行中。另一款走在前面的介入二尖瓣置換器械美敦力的 Intrepid，初期也顯示較好結果[15]，其大規模隨機對照臨床研究（APOLLO 研究：計劃納入樣本量 1 380 例）正在進行中。可能由于疫情關系，以上兩項研究入組較緩慢，今年并無更多新數據公布。
圖3
Tendyne 瓣膜設計
7 TriClip、PASCAL 三尖瓣治療獲得 CE mark
2020 年 4 月，雅培宣布，其 TriClip?經導管三尖瓣修復系統已獲得歐盟 CE mark。TriClip?也成為世界上第一款獲批的經導管的介入微創的三尖瓣修復裝置。TriClip 設備采用 MitraClip 技術，將輸送系統進行改進，使之能更好地適合經股靜脈進行三尖瓣的緣對緣修復。TriClip 獲批的數據主要基于 TRILUMINATE 的臨床數據。研究人群為中度或重度三尖瓣反流患者。患者將采用雅培 TriClip 三尖瓣系統修復。研究人員采用 5 級分級方案（輕度、中度、重度、極重和難以治愈的）對三尖瓣反流進行分級，主要療效終點為術后 30 d 的三尖瓣反流嚴重程度至少降低1級。85 例患者入選，并成功地接受了 TriClip 治療[16]。83 例患者在術后接受超聲心動圖檢查，其中 71 例（86%）的三尖瓣反流嚴重程度至少降低了 1 級，達到預先設定的療效終點，57% 患者 TR≤2+。2020 年 5 月，另一個緣對緣修復器械，PASCAL 也獲得三尖瓣介入的 CE mark。其基于 PASCAL 系統在三尖瓣反流的 FIM，納入 28 例嚴重 TR 患者[17]。主要終點是手術成功，手術成功定義為至少植入 1 個裝置，且術后 TR≤2+，無死亡或無需手術。所有患者均為手術高危，92% 患者的 TR 病因為功能性。手術成功率為 86%，每例患者植入（1.4±0.6）個裝置，沒有術中并發癥。在 30 d 的隨訪中：死亡率為 7.1%，88%的患者紐約心臟病協會心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級，85% 的患者三尖瓣反流≤2+，有 2 例夾子單邊脫落，接受保守治療。
8 國內瓣膜介入迅猛發展
今年，雖然上半年疫情使得國內瓣膜介入顯得冷清，但是下半年疫情緩解后，中國瓣膜介入治療發展異常火熱。TAVR 在國內已遍地開花，許多地級市相繼開展 TAVR 手術。即使受疫情影響，今年 TAVR 總量仍達 3 500 臺，超過去年。新一代 TAVR 瓣膜 Sapien3 和 Venus-A plus 也相繼在國內上市。二尖瓣介入也蓬勃發展，國產經股靜脈緣對緣修復器械 DragonFly 已成功進入 FIM 研究。另外兩款國產二尖瓣修復器械 ValveClamp 和 MitraSitch 上市前臨床試驗進展順利[18]。三尖瓣介入方面，Lux-valve 完成 FIM 研究，結果優異[19]，目前上市前臨床試驗進展順利。另外數款二、三尖瓣介入器械已相繼完成動物實驗。9 月，中國結構周火熱舉行，取得業界高度評價[20]，期間恰逢中國首例 TAVR 完成 10 周年，舉行了中國瓣膜 10 周年紀念活動。今年 5 月，復旦大學附屬中山醫院團隊完成國內首例 TAVR 瓣膜衰敗再 TAVR 手術，為 TAVR 患者瓣膜衰敗的處理提供經驗參考。
9 總結及展望
總之，2020 年經導管瓣膜治療在諸多方向都取得較大進展。TAVR 已向低危人群擴張，抗栓治療成為重要研究課題。新一代的 MitraClip（G4）有著更好的臨床效果，正向全世界推廣應用。經導管二尖瓣置換器械 Tendyne 和 Intrepid 顯示出較好的初期臨床效果，正在進行大規模的臨床試驗驗證。TriClip、PASCAL 在治療三尖瓣反流方面取得較好療效，因此治療獲得 CE mark。國內瓣膜介入發展迅速，數款瓣膜器械正在臨床試驗階段。未來，心臟瓣膜介入治療發展方向包括：① 提高生物瓣的壽命，使得 TAVR 及其它瓣膜置換手術能向低齡患者推廣應用；② 進一步探索更好的二尖瓣介入治療技術，如其它瓣膜修復技術，經股靜脈二尖瓣置換；③ 進一步驗證目前器械在三尖瓣反流中的治療效果，研發新一代相關器械；④ 探索多種瓣膜技術聯用的可行性；⑤ 進一步擴大患者適應證，包括不能外科手術或者可能需要早期干預的患者。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志進行資料分析、起草文章；龍愉良進行資料收集與整理，參考文獻校對；周達新對文章知識性內容做批評和建設性審閱；葛均波對文章知識性內容做批評和建設性審閱以及支持性貢獻。
2020 年由于受到疫情影響，全世界的醫學研究特別是臨床醫學研究受到很大影響，經導管瓣膜治療也不例外。全球范圍內，2020 年度經導管瓣膜治療進展略顯緩慢，但仍不乏亮點。本文對 2020 年度經導管瓣膜治療領域主要進展進行回顧。
1 經導管主動脈瓣置換術后單抗指征有待進一步明確
目前，經導管主動脈瓣置換（TAVR）器械已經相當成熟，TAVR 器械研發也進入平臺期，而 TAVR 相關的治療方案成為了熱點。根據 2016 年胸外科醫師協會（STS）/美國心臟病學院年會（ACC）TVT 報道，自 2011 年 12 月 1 日至 2015 年 12 年 31 日共注冊登記了 418 個中心總計 54 782 例行 TAVR 手術的患者，其中 TAVR 術后 30 d 卒中發生率 2.1%，出血事件發生率 4.1%～4.3%[1]，這么高發生率事件提示 TAVR 術后抗血栓是一個重要研究課題。本年度，TAVR 相關抗血栓是一大熱點。2020 年ACC的最新臨床試驗環節，公布了的 POPular TAVR 和 PARTNER 3 的 2 年隨訪兩個研究均與 TAVR 術后抗血栓問題的有關。POPular TAVR 研究是探討 TAVR 術后抗血栓方案的前瞻性、隨機、對照、多中心臨床試驗（研究結果發表于《新英格蘭醫學雜志》）[2]。ACC 公布是該研究 B 隊列，入選了需要口服抗凝藥（OAC）的（95% 以上有心房顫動）患者，1∶1 隨機分配到 OAC 組（華法林，n=157）vs. OAC+氯吡格雷組（75 mg q.d. 3 個月，n=158）。主要終點為 1 年內免于非手術相關的出血。結果顯示，OAC 組的主要終點低于 OAC+氯吡格雷組（21.7% vs. 34.6%），次要終點也更低（31.2% vs. 45.5%），而卒中、心肌梗死或心血管死亡兩組均無差異。研究結論為對于需要抗凝的 TAVR 術后患者，單純 OAC 較 OAC+氯吡格雷減少出血事件，且不增加血栓栓塞風險[2]。該研究結果與之前的非隨機對照研究結果一致[3]。而在剛剛結束的歐洲心臟病學會（ESC）會議上，公布了 POPular TAVR 研究的 A 隊列研究（圖1）。A 隊列納入 665 例不需要接受 OAC 治療的患者，1∶1 隨機接受阿司匹林單藥治療（n=331）或阿司匹林+氯吡格雷（n=334）治療 3 個月，平均隨訪 1 年（圖1）[4]。安全性方面，1年內阿司匹林單藥組和雙聯抗血小板組所有出血發生率分別為 15.1% 和 26.6%（P=0.001）。從療效方面考慮，阿司匹林單藥組在 TAVR 術后 1 年內缺血事件（心血管死亡、缺血性卒中或心肌梗死復合終點）的發生率與雙聯抗血小板組相當（9.7% vs. 9.9%；P非劣效=0.004）。研究結果顯示，在 TAVR 術后且無口服 OAC 指征的患者中，阿司匹林單藥治療較雙聯抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）顯著降低出血風險，而預防心血管事件的療效相當，整體臨床凈獲益提升。但是，在 2 年隨訪時，TAVR 組出現更多瓣膜血栓（2.6% vs. 0.7%），術后第 2 年期間，TAVR 組在主要事件方面（死亡+卒中）出現的追趕現象[5]，可能的主要原因之一是 TAVR 組出現了更多的瓣膜血栓。本研究提示，TAVR 術后抗血栓的策略，仍值得深入探討。在 2020 年底發布的美國《2020 年瓣膜病管理指南》[6]，TAVR 術后抗栓的建議為：對于 TAVR 術后患者，也可以直接以阿司匹林 75～100 mg 單抗，這和 POPular TAVI-A 研究結果結論一致（Ⅱa 類推薦，證據級別 B-R）；對于出血風險低的、TAVR 術后也可以維生素 K 拮抗劑（VKA）抗凝 3 個月（Ⅱb 類推薦，證據級別 B-NR），也可以選擇阿司匹林加氯吡格雷雙抗 3～6 個月，然后再終生服用阿司匹林（Ⅱb 類推薦，證據級別 B-NR）。
圖1
POPular TAVR-A 隊列的研究設計
2 外科手術低危險納入 TAVR 相對適應證
ACC 2019 公布了 Partner 3 研究1年結果，引起行業的震撼。ACC 2020 公布了 Partner 3 試驗 2 年結果。該試驗入選 1 000 例患有嚴重主動脈瓣狹窄和低手術風險的患者，隨機分配經股動脈 TAVR（使用球囊擴張瓣膜 Sapien 3）或外科手術（SAVR）。2 年隨訪時，TAVR 的主要終點（死亡+卒中+再住院）發生率仍低于 SAVR 組（11.5 % vs. 17.4 %，P<0.001）[5]。在第 1 年時，TAVR 組死亡+腦卒中低于 SAVR（1.0% vs. 3.1%），但 TAVR 組 1～2 年隨訪期間發生死亡+卒中事件較 SAVR 組更多，使得在 2 年隨訪時兩組死亡+腦卒中無差異（3.0% vs. 3.8 %）。在 1～2 年隨訪期間，兩組在血流動力學以及輕度、中度瓣周漏等指標均未有顯著差異[3]。本次研究結果為低危患者的 TAVR 增添了有力的證據。基于有力的研究證據[7-8]，2019 年美國食品和藥品監督管理局（FDA）和歐盟 CE 認證體系已批準 Sapien 3、Sapien 3 Ultra、CoreValve Evolut R 和 CoreValve Evolut PRO 可用于外科手術低危的嚴重主動脈瓣狹窄患者。《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識（2020 更新版）》與時俱進、及時更新了 TAVR 適應證，根據最新臨床試驗結果，將高齡、外科手術低危患者納入相對適應證（表1）[9]。美國《2020 年瓣膜病管理指南》也將低危患者，特別是高齡（80 歲患者）納入 TAVR 適應證[6]。
表1
經導管主動脈瓣置換術中國專家共識（2020 更新版）中 TAVR 的適應證
3 MitraClip G4 獲得 CE 批準
2020 年 9 月，MitraClip 第四代產品 G4（圖2）獲得 CE 批準。MitraClip G4 是目前全球先進的經導管二尖瓣修復器械。早在去年 9 月份 MitraClip G4 獲得 FDA 批準美國上市。新的系統提供四種夾子尺寸，包括兩個更寬的夾子，使醫生可以根據患者獨特的二尖瓣解剖結構來定制更多的治療選擇。G4 允許醫生在手術中分別單獨捕獲二尖瓣瓣葉，以降低手術難度。此外，還可以提供心房壓力監測，以實時監測手術效果。在新近發表一篇 G4 研究[10]中，入選 59 例患者，2/3 患者植入 2 個以上夾子，30 d 二尖瓣反流（MR）≤2 級的成功率為 96.6%，MR≤1 級成功率為 93.0%，顯示了良好治療效果。2020 年 6 月，MitraClip 第三代產品（XTR）[11]也獲得中國國家藥品監督管理局 (NMPA) 批準上市。
圖2
MitraClip 第四代產品 G4
4 MitraClip 術后房間隔封堵指征有待進一步明確
在心臟介入手術中，包括心房顫動的肺靜脈隔離術、經皮二尖瓣球囊擴張術、左心耳封堵術、經皮二尖瓣鉗夾術等，房間隔穿刺術的應用越來越廣泛，大直徑鞘管的使用越來越多，跨房間隔的操作也越來越復雜。房間隔穿刺可能造成一過性或永久性的房間隔缺損。這種醫源性房間隔缺損對人體影響如何尚缺少相關研究[12]。2020 年美國 TCT 會議上作為本次大會結構性心臟病重磅研究之一，MITHRAS 研究的結果公布。MITHRAS 研究是第一個探討醫源性房間隔分流（iASD）該不該封堵的臨床試驗。MITHRAS 研究是一項研究者發起、前瞻性、單中心、非盲隨機臨床試驗，共納入 2016 年 1 月至 2019 年 10 月、經導管二尖瓣修復（TMVR，使用 MitraClip）術后 1 個月持久醫源性房間隔分流（iASD）伴 L-R 分流（Qp：Qs≥1.3）的 80 例患者，按 1∶1 隨機分配至兩組∶標準藥物治療組（40 例）、封堵組（40 例）[13]。此外，兩個治療組將同時與 TMVR 術后 1 個月無 iASD 的患者隊列（235 例）進行對照。主要研究終點指標：隨訪至 5 個月時，6 分鐘步行距離（6MWT）的變化；次要終點指標：包括 1 年全因死亡、心力衰竭住院率。結果顯示，在 6 分鐘步行距離方面，TMVR 術后 1 個月 iASD 行封堵器介入治療與保守治療組無差異；同時，在心力衰竭癥狀、再住院和生存率方面，兩種干預措施也并不存在差異性。然而，相較于 TMVR 后無 iASD 的患者，無論采取何種管理方案，TMVR 術后 1 個月存在 iASD 均與心力衰竭住院率增加密切相關。這一結論提示，TMVR 術后 iASD 的存在可能是預后不良的因素。但封不封堵該 iASD，并不對患者癥狀及預后造成影響。
5 對合緣增強技術有望成為二尖瓣介入修復新方法
2020 年 10 月，美敦力宣布與 Foundry 達成戰略協議，共同開發經導管二尖瓣修復產品。本項協議規定了美敦力和 Foundry 的投資份額，并包括美敦力收購最終 Half Moon 器械。Half Moon 已經完成產品的動物實驗，并且獲得 FDA 批準 IDE。就目前二尖瓣反流介入治療現狀而言，緣對緣修復是最成熟、最為廣泛的應用技術。但該技術存在一定缺點，緣對緣修復造成二尖瓣雙孔結構或多或少會引起瓣口面積減小，某些患者造成一定程度瓣膜狹窄。雖然多種瓣膜修復技術（包括瓣環成形、腱索植入）被研發出來，但目前均存在較大缺陷而未能廣泛應用臨床。Half Moon 產品提供瓣膜修復另一思路，對合緣增強（Coaptation augmentation），有望在減少反流同時不影響瓣口面積，成為更理性的瓣膜修復方案。類似此思路的二尖瓣瓣葉擋片阻流（代表性器械：POLARES）思路也在研發探索中。
6 Tendyne 經導管二尖瓣獲歐盟批準
2020 年 2 月，Tendyne 經導管二尖瓣心臟瓣膜植入物獲得歐盟的 CE mark 批準。Tendyne 也成為第一個獲批上市的介入二尖瓣置換裝置。Tendyne 系統由具有雙框架設計的自膨脹鎳鈦合金制成。瓣膜裝置的內框架為圓形，支撐3葉豬心包瓣膜。瓣膜為 3 葉豬心包縫制，外框架 D 形設計（圖3）。該系統有一個密封墊固定于心尖部，通過心尖拉索將瓣膜固定，以防瓣膜移位。該瓣膜裝置使用經心尖入路植入，可完全回收并重新調節位置。全球前 100 例 Tendyne TMVR 的 1 年隨訪結果進行了顯示：技術成功率為 96%，30 d 的死亡率和卒中發生率分別為 6% 和 2%[14]。其計劃納入 1 010 例患者的前瞻性、隨機對照、多中心關鍵性臨床研究 SUMMIT study（NCT03433274）正在進行中。另一款走在前面的介入二尖瓣置換器械美敦力的 Intrepid，初期也顯示較好結果[15]，其大規模隨機對照臨床研究（APOLLO 研究：計劃納入樣本量 1 380 例）正在進行中。可能由于疫情關系，以上兩項研究入組較緩慢，今年并無更多新數據公布。
圖3
Tendyne 瓣膜設計
7 TriClip、PASCAL 三尖瓣治療獲得 CE mark
2020 年 4 月，雅培宣布，其 TriClip?經導管三尖瓣修復系統已獲得歐盟 CE mark。TriClip?也成為世界上第一款獲批的經導管的介入微創的三尖瓣修復裝置。TriClip 設備采用 MitraClip 技術，將輸送系統進行改進，使之能更好地適合經股靜脈進行三尖瓣的緣對緣修復。TriClip 獲批的數據主要基于 TRILUMINATE 的臨床數據。研究人群為中度或重度三尖瓣反流患者。患者將采用雅培 TriClip 三尖瓣系統修復。研究人員采用 5 級分級方案（輕度、中度、重度、極重和難以治愈的）對三尖瓣反流進行分級，主要療效終點為術后 30 d 的三尖瓣反流嚴重程度至少降低1級。85 例患者入選，并成功地接受了 TriClip 治療[16]。83 例患者在術后接受超聲心動圖檢查，其中 71 例（86%）的三尖瓣反流嚴重程度至少降低了 1 級，達到預先設定的療效終點，57% 患者 TR≤2+。2020 年 5 月，另一個緣對緣修復器械，PASCAL 也獲得三尖瓣介入的 CE mark。其基于 PASCAL 系統在三尖瓣反流的 FIM，納入 28 例嚴重 TR 患者[17]。主要終點是手術成功，手術成功定義為至少植入 1 個裝置，且術后 TR≤2+，無死亡或無需手術。所有患者均為手術高危，92% 患者的 TR 病因為功能性。手術成功率為 86%，每例患者植入（1.4±0.6）個裝置，沒有術中并發癥。在 30 d 的隨訪中：死亡率為 7.1%，88%的患者紐約心臟病協會心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級，85% 的患者三尖瓣反流≤2+，有 2 例夾子單邊脫落，接受保守治療。
8 國內瓣膜介入迅猛發展
今年，雖然上半年疫情使得國內瓣膜介入顯得冷清，但是下半年疫情緩解后，中國瓣膜介入治療發展異常火熱。TAVR 在國內已遍地開花，許多地級市相繼開展 TAVR 手術。即使受疫情影響，今年 TAVR 總量仍達 3 500 臺，超過去年。新一代 TAVR 瓣膜 Sapien3 和 Venus-A plus 也相繼在國內上市。二尖瓣介入也蓬勃發展，國產經股靜脈緣對緣修復器械 DragonFly 已成功進入 FIM 研究。另外兩款國產二尖瓣修復器械 ValveClamp 和 MitraSitch 上市前臨床試驗進展順利[18]。三尖瓣介入方面，Lux-valve 完成 FIM 研究，結果優異[19]，目前上市前臨床試驗進展順利。另外數款二、三尖瓣介入器械已相繼完成動物實驗。9 月，中國結構周火熱舉行，取得業界高度評價[20]，期間恰逢中國首例 TAVR 完成 10 周年，舉行了中國瓣膜 10 周年紀念活動。今年 5 月，復旦大學附屬中山醫院團隊完成國內首例 TAVR 瓣膜衰敗再 TAVR 手術，為 TAVR 患者瓣膜衰敗的處理提供經驗參考。
9 總結及展望
總之，2020 年經導管瓣膜治療在諸多方向都取得較大進展。TAVR 已向低危人群擴張，抗栓治療成為重要研究課題。新一代的 MitraClip（G4）有著更好的臨床效果，正向全世界推廣應用。經導管二尖瓣置換器械 Tendyne 和 Intrepid 顯示出較好的初期臨床效果，正在進行大規模的臨床試驗驗證。TriClip、PASCAL 在治療三尖瓣反流方面取得較好療效，因此治療獲得 CE mark。國內瓣膜介入發展迅速，數款瓣膜器械正在臨床試驗階段。未來，心臟瓣膜介入治療發展方向包括：① 提高生物瓣的壽命，使得 TAVR 及其它瓣膜置換手術能向低齡患者推廣應用；② 進一步探索更好的二尖瓣介入治療技術，如其它瓣膜修復技術，經股靜脈二尖瓣置換；③ 進一步驗證目前器械在三尖瓣反流中的治療效果，研發新一代相關器械；④ 探索多種瓣膜技術聯用的可行性；⑤ 進一步擴大患者適應證，包括不能外科手術或者可能需要早期干預的患者。
利益沖突：無。
作者貢獻：潘文志進行資料分析、起草文章；龍愉良進行資料收集與整理，參考文獻校對；周達新對文章知識性內容做批評和建設性審閱；葛均波對文章知識性內容做批評和建設性審閱以及支持性貢獻。
