美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）根據新的臨床證據，更新發布的《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》已成為全球臨床醫師遵循和認可的臨床診治參考。2020 年 11 月 25 日，最新的 2021 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》（下文簡稱為《指南》）發布。相比 2020 年第 8 版《指南》有了眾多更新，集中在靶向和免疫治療進展。本文將對該版《指南》更新內容進行解讀。
引用本文： 張家豪, 張亞杰, 王潔, 李鶴成. 2021年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床診治指南》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(3): 271-277. doi: 10.7507/1007-4848.202012047 復制
肺癌是世界范圍內造成死亡最多的惡性腫瘤之一，2020 年美國新診斷肺癌 228 820 例，85% 為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）；死亡病例 135 720 例[1-2]。本文對 2021 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》[3]（下文簡稱《指南》）更新內容進行下列解讀。
1 評估
1.1 肺部磨玻璃結節隨訪
對于≥6 mm 的單發純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN），上一版《指南》建議于第 6 個月及第 12 個月進行一次 CT 隨訪，如果無增大或形態變化，則可每 2 年隨訪 1 次直至第 5 年；新版《指南》刪去了可能引起混淆的“形態變化”的描述，推薦只要病灶直徑不增大即可繼續隨訪。
1.2 治療前評估
1.2.1 非手術治療前對病理診斷的要求
新版《指南》刪去了“患者在進行任何非手術治療之前都需要肺癌組織學診斷”的表述，因此對于采用非手術治療的 NSCLC 患者，組織學評估不再是治療前的必需流程；新版《指南》強調如果考慮在沒有組織類型確認的情況下進行經驗性治療，則必須于治療前進行包括放射介入科、胸外科、介入呼吸科等多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）評估以探討獲取組織活檢的可行性，如果討論后仍認為活檢風險或難度過高則可開始經驗性非手術治療。上述更新是基于 IJsseldijk 等[4]發表的 Meta 分析證實接受立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者中，病理活檢證實的 NSCLC 患者與臨床診斷患者相比，3 年總體存活率、2 年和 5 年的腫瘤特異性存活率（cancer-specific survival）更低；但兩類患者 5 年的總體存活率相同[4]。這一研究強調了非手術治療前獲取病理評估的重要性，但也說明如果活檢風險過高，直接放療也是可接受的治療方案。
1.2.2 手術前病理診斷的要求
新版《指南》新增了批注，強調在進行肺葉切除、雙肺葉切除或全肺切除術之前，患者需要組織學確認的 NSCLC 診斷；而如果術前或術中組織診斷可能有風險或是結果不可靠，推薦進行多學科評估以確定最安全有效的活檢方法；或就活檢風險或困難太大難以達成共識，患者方可接受無組織學確認下的解剖性亞肺葉切除。這項更新強調了在亞肺葉切除或是更大范圍切除術術前進行組織學評估的必要性。
1.2.3 對于 M1a 期、ⅣA 期局部治療前排除遠處轉移的要求
伴有胸膜或心包侵犯所致積液的 M1a 期、ⅣA 期的晚期患者，治療前評估至關重要。新版《指南》增加了 PET-CT 掃描（如果既往未行）、頭顱磁共振成像（MRI）增強掃描和基因檢測作為推薦的治療前評估手段，以進一步排除其它遠處轉移。
1.2.4 對于吸煙者的手術治療的要求
新版《指南》明確了不應單純根據患者吸煙狀態而拒行手術治療，手術治療是早期肺癌患者的主要治療方案，而非上版《指南》所表述的“手術治療提供了延長患者生存機會”。
1.2.5 對于ⅣA 期、M1b 期（包含部分具有有限數量和體積轉移灶的 M1c 分期患者，適合根治性的局部治療）患者體能狀況評分（performance status，PS）的要求
由 PS 0～1、PS 2～4 兩類變更為 PS 0～2、PS 3～4 兩類，PS 0～2 的患者如為有限轉移可考慮局部根治性療法。
2 治療
2.1 放療
2.1.1 關于 SBRT 治療早期肺癌
當前《指南》仍然支持手術切除作為可切除的早期 NSCLC 患者最成熟的治療方法。
對不能耐受手術，且縱隔淋巴結陰性、外周 T1 分期的早期肺癌患者的治療，新版《指南》依次推薦：（1）SBRT 首選（而非前版《指南》中“包括 SBRT 等的根治性放療”），新版《指南》相比前版明確了 SBRT 的最大容許劑量 5 療程 50 Gy 方案并未帶來高級別毒性反應；（2）如果無法接受 SBRT 或根治劑量放療，新版《指南》認為影像引導下熱消融治療（image-guided thermal ablation therapy，IGTA）為“療效待明確的治療方案”（而非如前版《指南》將其推薦為可選治療方案）；（3）適度低分割或劑量強化的傳統分割 3D-CRT 方案是較不理想的選擇，如果無法進行 SBRT，可以考慮采用。依據為 RTOG 系列前瞻性研究最新的長期隨訪結果：SBRT 提供了較高的 5 年局部控制率（93%）[5]，主要的失敗原因為區域淋巴結轉移（20%）和遠處轉移（30%～40%）[6-8]。
2.1.2 關于局部進展期肺癌的放療
新版《指南》特別推薦使用 PET/CT 進行局部進展 NSCLC 的放療靶區體積規劃。證據來源：Lancet Oncology 發表的一項研究證據[9]，對比了 18F-FDG PET 及 CT 制定計劃靶區體積后選擇性淋巴結區域照射（ENI）（常規計劃組）和單獨應用 18F-FDG PET 進行靶區體積規劃，兩組患者均接受了劑量遞增放療，結果發現單獨應用 18F-FDG PET 進行靶區體積規劃可改善局部控制率，并且不會增加同期化療的毒性。老版《指南》建議在局部進展性 NSCLC 中優先使用累及野照射（IFIV） 選擇性淋巴結照射，新版《指南》新增引用了下列證據來源：Yuan 等[10]2007 年發表的隨機對照研究證實在 NSCLC 患者中 IFI 優于 ENI，獲得了更好的總體反應和局部控制，并且降低了孤立性淋巴結復發的概率。
2.1.3 關于晚期/轉移性 NSCLC 的姑息性放療
晚期/轉移性 NSCLC 的姑息性治療通常以局部放療緩解疼痛等癥狀為主，然而對于姑息性放療的劑量存在爭議。本次更新中，《指南》根據最新研究證據增加了對于這類患者的推薦，12～16 Gy 的單次立體定向放療相比標準的 10 次 30 Gy 放療可以更好地控制疼痛反應和局部非脊柱骨轉移，該療法更適用于預期生存更長的患者[11]。
2.1.4 放療的基本原則
新版《指南》增加了一條提醒，即在劑量集中放療（SABR 或根治加速分割放療）前或后使用強效血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑可能會累及近端支氣管、肺門血管或食管，并可能導致嚴重毒性。研究[12]發現，使用強效 VEGF 抑制劑貝伐單抗（Bevacizumab）或 VEGF 受體（VEGFR）抑制劑舒尼替尼（Sunitini）抑制 VEGF/ VEGFR 信號通路可能是血管損傷、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化形成、心力衰竭等事件的重要原因；而放療也可能引起血管毒性，對心臟等大血管產生廣泛的有害影響。因此，特別對于轉移性患者的治療策略上，藥物治療和放射治療的謹慎協調非常重要，包括強效 VEGF 抑制劑藥物的選擇和治療順序以及放射治療的放療劑量和分割次數。
2.1.5 影像引導下熱消融治療（IGTA）的臨床應用
最后，新版《指南》新增加了一頁對 IGTA 的推薦。這項更新對于 IGTA 療法的總體原則、治療前評估、適應證（ⅠA 期，病灶直徑<3 cm、不能耐受手術的 NSCLC）、注意事項等給出了較詳細的建議。此外，對于遠處寡轉移（T1～3、N1、M1b、ⅣA 期）的患者，新版《指南》將 IGTA 作為遠處寡轉移灶除 SABR、手術切除（兩者作為首選）外的備選根治性局部療法。
2.2 化療及放化療
本次更新關于化療的內容不多，主要是在肺上溝癌（superior sulcus tumor，又稱為 Pancoast 瘤）中，作為 T4、N0～1、術前新輔助同步放化療后再次評估時仍無法切除患者的根治性療法，根治劑量同步放化療替代了上一版《指南》中的根治性化療方案。事實上，目前對于不可切除的肺上溝癌，最佳治療方式仍存在爭議，同期放化療或有助于緩解患者神經纖維壓迫引起的疼痛等癥狀[13]。
2.3 靶向治療
2.3.1 奧西替尼（Osimertinib）在 EGFR 突變陽性ⅠB～ⅢA 期及晚期患者中的應用
奧西替尼（Osimertinib）是第 3 代 EGFR 不可逆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，可選擇性抑制 EGFR-TKI 致敏突變和 EGFR T790M 耐藥性突變。在新一版《指南》中：（1）對于手術發現的ⅠB～ⅢA 期、切緣陰性（R0）的 NSCLC，術后后續治療除去觀察（ⅠB 期）、化療，添加了奧西替尼每日 80 mg 的方案作為ⅠB～ⅢA 期、EGFR 突變陽性、接受過輔助化療復發患者的二線治療或無法接受鉑類化療的一線治療選擇；（2）奧西替尼作為 EGFR 突變陽性的晚期或轉移性 NSCLC 患者一線系統治療中優先選擇的方案。上述更新來自于下列研究證據：在最新發表在《新英格蘭》雜志的對比奧西替尼與第 1 代 EGFR-TKI 作為晚期 NSCLC 一線治療的研究[14]中，接受奧西替尼治療的患者的總生存期（overall survival，OS）顯著長于接受一代 EGFR-TKI 的患者（38.6 個月 vs. 31.8 個月，P=0.046），且兩種方案安全性相似；另一項對比奧西替尼 80 mg 與安慰劑在ⅠB 期至ⅢA 期、EGFR 突變陽性 NSCLC 患者中療效的最新研究[15]同樣顯示奧西替尼顯著改善了無進展生存期（progression free survival，PFS）（P<0.001）。
2.3.2 奧西替尼在 EGFR 靶向治療后腦膜轉移患者中的應用
根據 Bloom 研究最新公布結果[16]，軟腦膜轉移的 EGFR 突變陽性患者接受奧西替尼 160 mg 的中位 PFS 為 8.6 個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）和緩解持續時間（duration of response，DOR）分別為 62% 和 15.2 個月。因此新版《指南》推薦在第一代 EGFR-TKI 治療后進展并出現癥狀的患者中，如伴有進展性中樞神經系統（central nervous system，CNS）侵犯或軟腦膜侵犯，無論 T790M 突變狀態，均使用奧西替尼 160 mg 劑量作為二線治療。
2.3.3 貝伐單抗聯合厄洛替尼的應用
隨著耐藥的出現，EGFR-TKI 與其它靶向藥物的聯合用藥越來越多地進入人們視野。在Ⅲ期 NEJ026 研究最終發布的生存分析中，貝伐單抗（Bevacizumab）聯合厄洛替尼（Erlotinib）相比厄洛替尼單藥治療可顯著改善中位 PFS（16.9 個月 vs. 13.3 個月，P=0.016）[17]，但中位 OS 并未顯著改善（50.7 個月 vs. 46.2 個月，HR=1.00）[18]。新版《指南》在系統性治療前或治療中發現 EGFR 突變陽性的非鱗狀細胞癌患者的可選治療方案中，將厄洛替尼+貝伐單抗由 2B 級升級為 2A 級推薦。
2.3.4 全身“有限轉移”的定義
此外，對于奧西替尼及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-TKI 治療后進展，出現除腦外的全身轉移時，新《指南》將舊版的“孤立轉移灶”一類改為“有限轉移”，并增加提示即目前對有限轉移尚無準確定義，但臨床試驗中常以 3～5 個轉移灶作為“有限轉移”。
2.3.5 其它靶向治療更新
上皮-間質轉化因子（mesenchymal-epithelial transition，MET）14 號外顯子突變（MET exon14 skipping）患者可由于該突變引起 MET 通路的異常激活，促進腫瘤發生發展以及耐藥產生[19]。《指南》推薦對該突變陽性的患者使用 MET-TKI 藥物卡馬替尼（capmatinib）或克唑替尼（crizotinib），本次更新對于這類患者使用上述 TKI 后出現進展后增加了注釋，提示需注意停用 TKI 的部分患者可能出現的閃爍現象（flare phenomenon，即停用 TKI 后耐藥腫瘤細胞繼續緩慢生長而 TKI 敏感的腫瘤細胞快速增殖的現象）。若出現閃爍現象，這類患者則應繼續服用 TKI 類藥物；對于高水平 MET 基因擴增的患者，增加了卡馬替尼作為可用的靶向藥物選擇。恩曲替尼（Entrectinib）是一種 NTRK1/2/3、c-ros原癌基因1（ROS1）和 ALK 的小分子抑制劑。在新版《指南》中，對于 ROS1 基因重排陽性的患者使用恩曲替尼或克唑替尼等一線治療后進展的患者，在后續治療中新增了恩曲替尼作為二線治療方案（2A 類推薦）；此外還增加了兩條提示，即（1）恩曲替尼在腦轉移患者中療效可能更好；（2）推薦恩曲替尼主要用于克唑替尼治療后 CNS 進展的患者。上述更新來源于 ALKA-372-001、STARTRK-1和 STARTRK-2 三項評估恩曲替尼在 ROS1 融合陽性伴有中樞神經系統轉移的 NSCLC 患者有效性研究[20]的結果，基線 CNS 轉移的 ROS1 陽性患者的部分緩解率（partial response，PR）為 73.9%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為 73.9%，中位 DOR 和 PFS 分別為 12.6 個月和 13.6 個月；顱內腫瘤患者的 ORR 為 55%，DOR 為 12.9 個月，PFS 為 7.7 個月。
達拉非尼（Dabrafenib）是一種 BRAF 抑制劑，對 BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D 突變有抑制作用。新版《指南》中移除了 BRAF V600E 突變陽性患者治療選擇中達拉非尼單藥的方案，轉而改為達拉非尼+曲美替尼（Trametinib）的方案；此外，維羅非尼（vemurafenib）一線治療從其它推薦變為特定情況下（患者無法耐受達拉非尼+曲美替尼）的治療選項。上述更新來自于一項全身治療后進展、BRAF V600E 陽性 NSCLC 患者中進行的多中心Ⅱ期臨床試驗結果[21]，達拉非尼單藥的緩解率（response rate，RR）為 33%，中位 DOR 為 9.6 個月，中位 PFS 和中位 OS 分別為 5.5 個月和 12.7 個月[21]；而另一項研究[22]中達拉非尼聯合曲美替尼治療上述患者時 ORR 為 63.2%，中位 DOR 為 9.0 個月，中位 PFS 9.7 個月。
本次更新對于 ERBB2（HER2）突變患者，《指南》新增了 Enhertu 作為 HER2 突變轉移性 NSCLC 患者的治療選擇。根據 DESTINY-Lung01 研究最新發布的中期結果[23]，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）用于治療 HER2 突變轉移性 NSCLC 患者的 ORR 為 61.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為 90.5%，預計中位 PFS 為 14.0 個月，藥物相關 3 級以上不良反應發生率為 52.4%。
2.4 免疫治療
2.4.1 度伐利尤單抗在一線及二線免疫治療中的應用
本次更新對于免疫治療在 NSCLC 一線治療中的地位做出了較多調整。首先，對于 ⅠB 期（外周 T2a，N0）、Ⅰ期（中央 T1abc～T2a，N0）、Ⅱ期（T1abc～2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB（T3，N0）、ⅢA（T3，N1）患者，經治療前評估為縱隔淋巴結陰性、N1 淋巴結陽性，但醫學上不可手術的患者，新版《指南》推薦進行根治性放化療后序貫 PD-L1 單抗度伐利尤單抗（Durvalumab）作為鞏固治療（其中Ⅲ期患者為 1 類推薦，Ⅱ期患者為 2A 類推薦）。
對于不可切除Ⅱ/Ⅲ期 NSCLC（PS 評分 0～1）、以及 2 療程及以上根治性放化療后無進展患者的鞏固免疫治療方案，新版《指南》建議度伐利尤單抗使用劑量為 10 mg/kg靜脈滴注，每兩周 1 次，至多 12 個月（Ⅲ期患者為 1 類推薦，Ⅱ期患者為 2A 類推薦）。
本次更新還增加了一項腳注，即對于肺上溝瘤患者，推薦放療時同時給予 2 周期度伐利尤單抗治療，術后再給予 2 周期治療。這一治療方案來自于該腳注中引用的下述研究：Rusch 等[24]2007 年發現，患有 T3～4、N0～1 肺上溝 NSCLC 的患者在放療（45 Gy）的同時接受兩個周期的鉑類化療，病情穩定或應答的患者進行開胸手術，術后再接受兩個以上的化療周期，可帶來 76% 的 R0 切除率，且在 56% 切除標本中發現了病理完全緩解，R0 切除患者的 5 年總體存活率達 54%。
2.4.2 聯合免疫治療療法的應用
值得注意的是，本次更新中，在 PD-L1 表達陽性（≥50%）晚期 NSCLC 的一線治療中，對于腺癌、大細胞癌、非小細胞肺癌-非特殊類型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC-NOS）患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗作為一線治療由 2A 類推薦升級為 1 類推薦，且該方案對于 PD-L1 表達≥1%～49% 的患者也升級為 1 類推薦；對于鱗狀細胞癌，阿替利珠單抗（Atezolizumab）作為一線治療由 2A 類推薦升級為 1 類推薦。而在繼續維持治療中，新增納武利尤單抗+伊匹木單抗作為 2A 類推薦的方案（也適用于 PD-L1 表達≥1%～49% 患者）。這是由于一篇 2020 年最新發表的 Meta 分析[25]比較了 PD-L1 陽性（定義為≥1%）的晚期 NSCLC 患者中，納武利尤單抗（Nivolumab）加伊匹木單抗（Ipilimumab）方案（N+I）與現有其它免疫療法（包括 Pembrolizumab+鉑類化療、Pembrolizumab 單藥（Pem）、鉑類化療（PBC）作為一線治療的療效與安全性，結果顯示N+I方案對 PFS 的延長略低于 Pem+PBC 方案，高于 Pem、PBC 單用，但是N+I方案的安全性與患者耐受性最好[24]。
2.4.3 免疫治療前病理評估和治療后監測
對于分子檢測 PD-L1<1% 及陰性患者的系統治療，本次更新明確了將患者根據病理類型分為兩類，第一類包括腺癌、大細胞癌、NSCLC-NOS，而第二類包含鱗狀細胞癌患者，兩類患者接受的系統性初始治療方案略有差異。同時，還對于患者療程中的監測增加了兩條腳注：其一是一線治療期間的監測應在 2 療程后進行治療應答評估，隨后每 2～4 療程對已知病灶進行 CT/增強 CT 評估，或在臨床指定時進行評估；其二是后續治療期間的監測，應每 6～12 周對已知病灶使用 CT 或增強 CT 進行應答評估。
本次更新還增加了關于 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的禁忌證，可能包括活動性或先前記錄的自身免疫性疾病和/或當前使用免疫抑制藥物，或存在致癌驅動基因突變（例如 EGFR 外顯子 19 缺失、外顯子 21 p.L858R 點突變、ALK 重排等），此類患者預測將缺乏獲益。
3 病理評估及分子檢測
3.1 淋巴結采樣的原則
首先是病理評估方面的更新。新版《指南》移除了“美國癌癥聯合委員會（AJCC）、國際抗癌聯盟（UICC）和國際肺癌研究協會（IASLC）建議在手術切除過程中至少移除 6 枚淋巴結，3 枚來自 N1 站，3 枚來自 N2 站，以便精準分期”這一條推薦。
3.2 EGFR 突變的檢測
EGFR 突變檢測方面的更新內容眾多。首先是增加了一點建議：考慮對病理確診時的活檢組織或術后切除樣本進行 EGFR 突變檢測，以確保制定ⅡB～ⅢA 期 NSCLC 患者輔助治療方案時有可用的 EGFR 突變檢測結果。
其次，新版《指南》明確了 EGFR 外顯子 20 突變（EGFRex20）具有異質性，其中一部分突變對靶向治療有應答，故需要獲得其特異突變類型，包括：（1）EGFR p.T790M 突變最常見于第 1 代和第 2 代 EGFR TKI 應答的患者，是第 1 代和第 2 代 EGFR TKI 最常見的耐藥機制，對于第 1 代和第 2 代治療進展且 p.T790M 突變作為主要耐藥機制的患者，第 3 代 EGFR TKI 通常有效；若在未使用 EGFR TKI 之前就出現 p.T790M 突變，需要進行遺傳咨詢和胚系基因檢測。（2）其它大多數 EGFRex20 突變是不同的框內重復突變或插入突變，這些突變通常與 EGFR-TKI 療效差相關，以下突變除外：p.A763_Y764insFQEA 突變證實與 EGFR-TKI 敏感相關；p. A763_Y764insLQEA 突變可能與 EGFR-TKI 治療敏感性相關。EGFRex20 插入突變的特異性序列具有不同意義，部分檢測方法只鑒定是否存在 EGFRex20 插入突變而不檢測特異性序列，這種情況下需要進行額外檢測明確 EGFRex20 插入突變類型。
事實上，根據臨床前數據，EGFRex20ins A763_Y764insFQEA 通常被認為是對第 1 代或第 2 代 EGFR TKI 敏感的獨特變體，并且也已在臨床上得到證實[26]。大多數攜帶 EGFR-A763_Y764insFQEA 的 NSCLC 患者對第 1、第 2 和第 3 代 EGFR TKI 的臨床劑量有反應[27]。這些數據可能表明特定 EGFRex20 插入突變變異體的檢測可能對制定治療決策具有潛在的臨床意義。
3.3 新分子靶標的檢測
在新分子靶標的檢測方面，新版《指南》主要新增了下列潛在的檢測靶點。首先是 MET 外顯子 14（MET exon 14）跳躍突變。新《指南》推薦基于 NGS 的檢測是 METex14 跳躍突變的主要檢測方法，且基于二代測序技術（NGS）的 RNA 測序（即 RNA-Seq）在檢測方面表現出優勢。免疫組織化學（IHC）不是檢測 METex14 跳躍突變的方法。MET 蛋白是一種受體酪氨酸激酶。NSCLC 中可能發生導致外顯子 14 缺失的突變，該突變會導致 MET 信號通路異常激活，促進腫瘤發生以及耐藥[28]，而口服 MET-TKIs 可抑制其異常激活。MET 14 號外顯子跳躍突變的發生位置多變、具有較高分子多樣性，這也帶來了檢測難點[29]。事實上，關于 DNA-Seq 和 RNA-Seq 在 METex14 檢測中的研究[29]顯示，DNA-Seq 與 RNA-Seq 用于檢測 MET14 號外顯子跳躍突變的一致性為 96.10%，部分 DNA-Seq 鑒定為陰性而 RNA-Seq 為陽性的樣本經 RT-qPCR 和 Sanger 測序后證實為陽性。因此與基于 DNA 的 NGS 相比，基于 RNA 的 NGS 應被認為是更準確的方法[30]。
新版《指南》也帶來了 RET（rearranged during transfection）基因重排相關內容。RET 蛋白是一種受體酪氨酸激酶，RET 重排發生在約 1%～2% 的 NSCLC 患者中，在腺癌組織學中更常見[31]，導致 RET 蛋白的過表達[32]，并與口服 RET-TKIs 藥物的緩解相關，但與其融合伴侶無關[32]。《指南》對 RET 基因重排推薦的檢測方法包括使用 FISH 斷裂分離探針進行檢測，但有可能檢測不到部分融合突變；某些情況下可使用實時逆轉錄聚合酶鏈反應方法（RT-qPCR）進行檢測，但這種方法檢測不到未知的融合伴侶；基于 NGS 的檢測具有較高特異性，且對于融合突變檢測 RNA 測序優于 DNA 測序。
神經營養性酪氨酸激酶受體（neurotrophin receptor kinase，NTRK）的融合基因編碼原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合蛋白質，并可作為實體瘤的致癌驅動因子[33]。本次更新中 NTRK1/2/3 融合基因部分的內容明確了 NTRK1/2/3 的點突變通常并非激活性突變，且目前還沒有與靶向治療相關的研究。研究[33]發現，兒童和成人的很多實體瘤可能是由于 NTRK 基因融合體（例如 NTRK1，NTRK2，NTRK3）所致。據估計，NTRK 融合發生在 0.2% 的 NSCLC 患者中，且通常不會與其它致癌驅動因子（如 EGFR，ALK 或 ROS1）重疊[32]。
3.4 分子檢測的原則
在分子檢測的時機方面，新版《指南》推薦如果在治療開始前不能合理地完成所有生物標志物的完整評估，在一線治療后進展時，如果可以對病灶進行取樣和檢測，可以考慮再進行 NGS panel 檢測或選擇生物標志物進行檢測。
在血漿游離細胞/循環腫瘤 DNA 檢測的應用方面，新版《指南》推薦：初始診斷，組織學明確 NSCLC，而無足夠組織進行分子檢測，可考慮進行血漿游離細胞/循環腫瘤 DNA 檢測；對未鑒定出致癌驅動突變的患者，再計劃進行基于組織的后續分析。可見，初始診斷時，基于組織學的檢測準確性和優先級仍高于循環腫瘤 DNA；如果組織可供明確 NSCLC 診斷，而無法進行分子檢測，循環腫瘤 DNA 檢測應優先于再活檢。
此外，《指南》還移除了腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB，定義為基因組每個編碼區非同義突變的總數量）作為免疫生物標志物，以及陽性患者的免疫治療方案。
4 隨訪和監測
關于治療后隨訪及監測方面的內容大體與前版《指南》相同。但是在根治性治療后的監測以及復發方面，新版《指南》對于顱內轉移的評估方法推薦由頭顱 MRI 改為頭顱增強 MRI。
5 總結
本次《指南》更新增加或修改的內容較多，但主要圍繞于分子分型檢測、靶向治療和免疫治療的進展，規范了治療前評估、病理評估、分子評估及治療選擇，且注重嚴謹的表達和細節的調整，著重將肺癌診治和隨訪過程中的常見問題及對應的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，細節更加完善，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。然而，實踐中仍需要臨床醫生根據現實情況進行考量后做出綜合決策。另外，還需等待更多高質量的循證醫學證據來證實《指南》中證據級別較低的推薦，從證據出發修改或完善目前尚存爭議的診療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家豪負責論文撰寫和論文設計；張亞杰負責論文內容調整、修改及潤色；王潔、李鶴成負責論文總體設想和設計。
肺癌是世界范圍內造成死亡最多的惡性腫瘤之一，2020 年美國新診斷肺癌 228 820 例，85% 為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）；死亡病例 135 720 例[1-2]。本文對 2021 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床診治指南》[3]（下文簡稱《指南》）更新內容進行下列解讀。
1 評估
1.1 肺部磨玻璃結節隨訪
對于≥6 mm 的單發純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN），上一版《指南》建議于第 6 個月及第 12 個月進行一次 CT 隨訪，如果無增大或形態變化，則可每 2 年隨訪 1 次直至第 5 年；新版《指南》刪去了可能引起混淆的“形態變化”的描述，推薦只要病灶直徑不增大即可繼續隨訪。
1.2 治療前評估
1.2.1 非手術治療前對病理診斷的要求
新版《指南》刪去了“患者在進行任何非手術治療之前都需要肺癌組織學診斷”的表述，因此對于采用非手術治療的 NSCLC 患者，組織學評估不再是治療前的必需流程；新版《指南》強調如果考慮在沒有組織類型確認的情況下進行經驗性治療，則必須于治療前進行包括放射介入科、胸外科、介入呼吸科等多學科團隊（multi-disciplinary team，MDT）評估以探討獲取組織活檢的可行性，如果討論后仍認為活檢風險或難度過高則可開始經驗性非手術治療。上述更新是基于 IJsseldijk 等[4]發表的 Meta 分析證實接受立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者中，病理活檢證實的 NSCLC 患者與臨床診斷患者相比，3 年總體存活率、2 年和 5 年的腫瘤特異性存活率（cancer-specific survival）更低；但兩類患者 5 年的總體存活率相同[4]。這一研究強調了非手術治療前獲取病理評估的重要性，但也說明如果活檢風險過高，直接放療也是可接受的治療方案。
1.2.2 手術前病理診斷的要求
新版《指南》新增了批注，強調在進行肺葉切除、雙肺葉切除或全肺切除術之前，患者需要組織學確認的 NSCLC 診斷；而如果術前或術中組織診斷可能有風險或是結果不可靠，推薦進行多學科評估以確定最安全有效的活檢方法；或就活檢風險或困難太大難以達成共識，患者方可接受無組織學確認下的解剖性亞肺葉切除。這項更新強調了在亞肺葉切除或是更大范圍切除術術前進行組織學評估的必要性。
1.2.3 對于 M1a 期、ⅣA 期局部治療前排除遠處轉移的要求
伴有胸膜或心包侵犯所致積液的 M1a 期、ⅣA 期的晚期患者，治療前評估至關重要。新版《指南》增加了 PET-CT 掃描（如果既往未行）、頭顱磁共振成像（MRI）增強掃描和基因檢測作為推薦的治療前評估手段，以進一步排除其它遠處轉移。
1.2.4 對于吸煙者的手術治療的要求
新版《指南》明確了不應單純根據患者吸煙狀態而拒行手術治療，手術治療是早期肺癌患者的主要治療方案，而非上版《指南》所表述的“手術治療提供了延長患者生存機會”。
1.2.5 對于ⅣA 期、M1b 期（包含部分具有有限數量和體積轉移灶的 M1c 分期患者，適合根治性的局部治療）患者體能狀況評分（performance status，PS）的要求
由 PS 0～1、PS 2～4 兩類變更為 PS 0～2、PS 3～4 兩類，PS 0～2 的患者如為有限轉移可考慮局部根治性療法。
2 治療
2.1 放療
2.1.1 關于 SBRT 治療早期肺癌
當前《指南》仍然支持手術切除作為可切除的早期 NSCLC 患者最成熟的治療方法。
對不能耐受手術，且縱隔淋巴結陰性、外周 T1 分期的早期肺癌患者的治療，新版《指南》依次推薦：（1）SBRT 首選（而非前版《指南》中“包括 SBRT 等的根治性放療”），新版《指南》相比前版明確了 SBRT 的最大容許劑量 5 療程 50 Gy 方案并未帶來高級別毒性反應；（2）如果無法接受 SBRT 或根治劑量放療，新版《指南》認為影像引導下熱消融治療（image-guided thermal ablation therapy，IGTA）為“療效待明確的治療方案”（而非如前版《指南》將其推薦為可選治療方案）；（3）適度低分割或劑量強化的傳統分割 3D-CRT 方案是較不理想的選擇，如果無法進行 SBRT，可以考慮采用。依據為 RTOG 系列前瞻性研究最新的長期隨訪結果：SBRT 提供了較高的 5 年局部控制率（93%）[5]，主要的失敗原因為區域淋巴結轉移（20%）和遠處轉移（30%～40%）[6-8]。
2.1.2 關于局部進展期肺癌的放療
新版《指南》特別推薦使用 PET/CT 進行局部進展 NSCLC 的放療靶區體積規劃。證據來源：Lancet Oncology 發表的一項研究證據[9]，對比了 18F-FDG PET 及 CT 制定計劃靶區體積后選擇性淋巴結區域照射（ENI）（常規計劃組）和單獨應用 18F-FDG PET 進行靶區體積規劃，兩組患者均接受了劑量遞增放療，結果發現單獨應用 18F-FDG PET 進行靶區體積規劃可改善局部控制率，并且不會增加同期化療的毒性。老版《指南》建議在局部進展性 NSCLC 中優先使用累及野照射（IFIV） 選擇性淋巴結照射，新版《指南》新增引用了下列證據來源：Yuan 等[10]2007 年發表的隨機對照研究證實在 NSCLC 患者中 IFI 優于 ENI，獲得了更好的總體反應和局部控制，并且降低了孤立性淋巴結復發的概率。
2.1.3 關于晚期/轉移性 NSCLC 的姑息性放療
晚期/轉移性 NSCLC 的姑息性治療通常以局部放療緩解疼痛等癥狀為主，然而對于姑息性放療的劑量存在爭議。本次更新中，《指南》根據最新研究證據增加了對于這類患者的推薦，12～16 Gy 的單次立體定向放療相比標準的 10 次 30 Gy 放療可以更好地控制疼痛反應和局部非脊柱骨轉移，該療法更適用于預期生存更長的患者[11]。
2.1.4 放療的基本原則
新版《指南》增加了一條提醒，即在劑量集中放療（SABR 或根治加速分割放療）前或后使用強效血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑可能會累及近端支氣管、肺門血管或食管，并可能導致嚴重毒性。研究[12]發現，使用強效 VEGF 抑制劑貝伐單抗（Bevacizumab）或 VEGF 受體（VEGFR）抑制劑舒尼替尼（Sunitini）抑制 VEGF/ VEGFR 信號通路可能是血管損傷、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化形成、心力衰竭等事件的重要原因；而放療也可能引起血管毒性，對心臟等大血管產生廣泛的有害影響。因此，特別對于轉移性患者的治療策略上，藥物治療和放射治療的謹慎協調非常重要，包括強效 VEGF 抑制劑藥物的選擇和治療順序以及放射治療的放療劑量和分割次數。
2.1.5 影像引導下熱消融治療（IGTA）的臨床應用
最后，新版《指南》新增加了一頁對 IGTA 的推薦。這項更新對于 IGTA 療法的總體原則、治療前評估、適應證（ⅠA 期，病灶直徑<3 cm、不能耐受手術的 NSCLC）、注意事項等給出了較詳細的建議。此外，對于遠處寡轉移（T1～3、N1、M1b、ⅣA 期）的患者，新版《指南》將 IGTA 作為遠處寡轉移灶除 SABR、手術切除（兩者作為首選）外的備選根治性局部療法。
2.2 化療及放化療
本次更新關于化療的內容不多，主要是在肺上溝癌（superior sulcus tumor，又稱為 Pancoast 瘤）中，作為 T4、N0～1、術前新輔助同步放化療后再次評估時仍無法切除患者的根治性療法，根治劑量同步放化療替代了上一版《指南》中的根治性化療方案。事實上，目前對于不可切除的肺上溝癌，最佳治療方式仍存在爭議，同期放化療或有助于緩解患者神經纖維壓迫引起的疼痛等癥狀[13]。
2.3 靶向治療
2.3.1 奧西替尼（Osimertinib）在 EGFR 突變陽性ⅠB～ⅢA 期及晚期患者中的應用
奧西替尼（Osimertinib）是第 3 代 EGFR 不可逆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，可選擇性抑制 EGFR-TKI 致敏突變和 EGFR T790M 耐藥性突變。在新一版《指南》中：（1）對于手術發現的ⅠB～ⅢA 期、切緣陰性（R0）的 NSCLC，術后后續治療除去觀察（ⅠB 期）、化療，添加了奧西替尼每日 80 mg 的方案作為ⅠB～ⅢA 期、EGFR 突變陽性、接受過輔助化療復發患者的二線治療或無法接受鉑類化療的一線治療選擇；（2）奧西替尼作為 EGFR 突變陽性的晚期或轉移性 NSCLC 患者一線系統治療中優先選擇的方案。上述更新來自于下列研究證據：在最新發表在《新英格蘭》雜志的對比奧西替尼與第 1 代 EGFR-TKI 作為晚期 NSCLC 一線治療的研究[14]中，接受奧西替尼治療的患者的總生存期（overall survival，OS）顯著長于接受一代 EGFR-TKI 的患者（38.6 個月 vs. 31.8 個月，P=0.046），且兩種方案安全性相似；另一項對比奧西替尼 80 mg 與安慰劑在ⅠB 期至ⅢA 期、EGFR 突變陽性 NSCLC 患者中療效的最新研究[15]同樣顯示奧西替尼顯著改善了無進展生存期（progression free survival，PFS）（P<0.001）。
2.3.2 奧西替尼在 EGFR 靶向治療后腦膜轉移患者中的應用
根據 Bloom 研究最新公布結果[16]，軟腦膜轉移的 EGFR 突變陽性患者接受奧西替尼 160 mg 的中位 PFS 為 8.6 個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）和緩解持續時間（duration of response，DOR）分別為 62% 和 15.2 個月。因此新版《指南》推薦在第一代 EGFR-TKI 治療后進展并出現癥狀的患者中，如伴有進展性中樞神經系統（central nervous system，CNS）侵犯或軟腦膜侵犯，無論 T790M 突變狀態，均使用奧西替尼 160 mg 劑量作為二線治療。
2.3.3 貝伐單抗聯合厄洛替尼的應用
隨著耐藥的出現，EGFR-TKI 與其它靶向藥物的聯合用藥越來越多地進入人們視野。在Ⅲ期 NEJ026 研究最終發布的生存分析中，貝伐單抗（Bevacizumab）聯合厄洛替尼（Erlotinib）相比厄洛替尼單藥治療可顯著改善中位 PFS（16.9 個月 vs. 13.3 個月，P=0.016）[17]，但中位 OS 并未顯著改善（50.7 個月 vs. 46.2 個月，HR=1.00）[18]。新版《指南》在系統性治療前或治療中發現 EGFR 突變陽性的非鱗狀細胞癌患者的可選治療方案中，將厄洛替尼+貝伐單抗由 2B 級升級為 2A 級推薦。
2.3.4 全身“有限轉移”的定義
此外，對于奧西替尼及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-TKI 治療后進展，出現除腦外的全身轉移時，新《指南》將舊版的“孤立轉移灶”一類改為“有限轉移”，并增加提示即目前對有限轉移尚無準確定義，但臨床試驗中常以 3～5 個轉移灶作為“有限轉移”。
2.3.5 其它靶向治療更新
上皮-間質轉化因子（mesenchymal-epithelial transition，MET）14 號外顯子突變（MET exon14 skipping）患者可由于該突變引起 MET 通路的異常激活，促進腫瘤發生發展以及耐藥產生[19]。《指南》推薦對該突變陽性的患者使用 MET-TKI 藥物卡馬替尼（capmatinib）或克唑替尼（crizotinib），本次更新對于這類患者使用上述 TKI 后出現進展后增加了注釋，提示需注意停用 TKI 的部分患者可能出現的閃爍現象（flare phenomenon，即停用 TKI 后耐藥腫瘤細胞繼續緩慢生長而 TKI 敏感的腫瘤細胞快速增殖的現象）。若出現閃爍現象，這類患者則應繼續服用 TKI 類藥物；對于高水平 MET 基因擴增的患者，增加了卡馬替尼作為可用的靶向藥物選擇。恩曲替尼（Entrectinib）是一種 NTRK1/2/3、c-ros原癌基因1（ROS1）和 ALK 的小分子抑制劑。在新版《指南》中，對于 ROS1 基因重排陽性的患者使用恩曲替尼或克唑替尼等一線治療后進展的患者，在后續治療中新增了恩曲替尼作為二線治療方案（2A 類推薦）；此外還增加了兩條提示，即（1）恩曲替尼在腦轉移患者中療效可能更好；（2）推薦恩曲替尼主要用于克唑替尼治療后 CNS 進展的患者。上述更新來源于 ALKA-372-001、STARTRK-1和 STARTRK-2 三項評估恩曲替尼在 ROS1 融合陽性伴有中樞神經系統轉移的 NSCLC 患者有效性研究[20]的結果，基線 CNS 轉移的 ROS1 陽性患者的部分緩解率（partial response，PR）為 73.9%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為 73.9%，中位 DOR 和 PFS 分別為 12.6 個月和 13.6 個月；顱內腫瘤患者的 ORR 為 55%，DOR 為 12.9 個月，PFS 為 7.7 個月。
達拉非尼（Dabrafenib）是一種 BRAF 抑制劑，對 BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D 突變有抑制作用。新版《指南》中移除了 BRAF V600E 突變陽性患者治療選擇中達拉非尼單藥的方案，轉而改為達拉非尼+曲美替尼（Trametinib）的方案；此外，維羅非尼（vemurafenib）一線治療從其它推薦變為特定情況下（患者無法耐受達拉非尼+曲美替尼）的治療選項。上述更新來自于一項全身治療后進展、BRAF V600E 陽性 NSCLC 患者中進行的多中心Ⅱ期臨床試驗結果[21]，達拉非尼單藥的緩解率（response rate，RR）為 33%，中位 DOR 為 9.6 個月，中位 PFS 和中位 OS 分別為 5.5 個月和 12.7 個月[21]；而另一項研究[22]中達拉非尼聯合曲美替尼治療上述患者時 ORR 為 63.2%，中位 DOR 為 9.0 個月，中位 PFS 9.7 個月。
本次更新對于 ERBB2（HER2）突變患者，《指南》新增了 Enhertu 作為 HER2 突變轉移性 NSCLC 患者的治療選擇。根據 DESTINY-Lung01 研究最新發布的中期結果[23]，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）用于治療 HER2 突變轉移性 NSCLC 患者的 ORR 為 61.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為 90.5%，預計中位 PFS 為 14.0 個月，藥物相關 3 級以上不良反應發生率為 52.4%。
2.4 免疫治療
2.4.1 度伐利尤單抗在一線及二線免疫治療中的應用
本次更新對于免疫治療在 NSCLC 一線治療中的地位做出了較多調整。首先，對于 ⅠB 期（外周 T2a，N0）、Ⅰ期（中央 T1abc～T2a，N0）、Ⅱ期（T1abc～2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB（T3，N0）、ⅢA（T3，N1）患者，經治療前評估為縱隔淋巴結陰性、N1 淋巴結陽性，但醫學上不可手術的患者，新版《指南》推薦進行根治性放化療后序貫 PD-L1 單抗度伐利尤單抗（Durvalumab）作為鞏固治療（其中Ⅲ期患者為 1 類推薦，Ⅱ期患者為 2A 類推薦）。
對于不可切除Ⅱ/Ⅲ期 NSCLC（PS 評分 0～1）、以及 2 療程及以上根治性放化療后無進展患者的鞏固免疫治療方案，新版《指南》建議度伐利尤單抗使用劑量為 10 mg/kg靜脈滴注，每兩周 1 次，至多 12 個月（Ⅲ期患者為 1 類推薦，Ⅱ期患者為 2A 類推薦）。
本次更新還增加了一項腳注，即對于肺上溝瘤患者，推薦放療時同時給予 2 周期度伐利尤單抗治療，術后再給予 2 周期治療。這一治療方案來自于該腳注中引用的下述研究：Rusch 等[24]2007 年發現，患有 T3～4、N0～1 肺上溝 NSCLC 的患者在放療（45 Gy）的同時接受兩個周期的鉑類化療，病情穩定或應答的患者進行開胸手術，術后再接受兩個以上的化療周期，可帶來 76% 的 R0 切除率，且在 56% 切除標本中發現了病理完全緩解，R0 切除患者的 5 年總體存活率達 54%。
2.4.2 聯合免疫治療療法的應用
值得注意的是，本次更新中，在 PD-L1 表達陽性（≥50%）晚期 NSCLC 的一線治療中，對于腺癌、大細胞癌、非小細胞肺癌-非特殊類型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC-NOS）患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗作為一線治療由 2A 類推薦升級為 1 類推薦，且該方案對于 PD-L1 表達≥1%～49% 的患者也升級為 1 類推薦；對于鱗狀細胞癌，阿替利珠單抗（Atezolizumab）作為一線治療由 2A 類推薦升級為 1 類推薦。而在繼續維持治療中，新增納武利尤單抗+伊匹木單抗作為 2A 類推薦的方案（也適用于 PD-L1 表達≥1%～49% 患者）。這是由于一篇 2020 年最新發表的 Meta 分析[25]比較了 PD-L1 陽性（定義為≥1%）的晚期 NSCLC 患者中，納武利尤單抗（Nivolumab）加伊匹木單抗（Ipilimumab）方案（N+I）與現有其它免疫療法（包括 Pembrolizumab+鉑類化療、Pembrolizumab 單藥（Pem）、鉑類化療（PBC）作為一線治療的療效與安全性，結果顯示N+I方案對 PFS 的延長略低于 Pem+PBC 方案，高于 Pem、PBC 單用，但是N+I方案的安全性與患者耐受性最好[24]。
2.4.3 免疫治療前病理評估和治療后監測
對于分子檢測 PD-L1<1% 及陰性患者的系統治療，本次更新明確了將患者根據病理類型分為兩類，第一類包括腺癌、大細胞癌、NSCLC-NOS，而第二類包含鱗狀細胞癌患者，兩類患者接受的系統性初始治療方案略有差異。同時，還對于患者療程中的監測增加了兩條腳注：其一是一線治療期間的監測應在 2 療程后進行治療應答評估，隨后每 2～4 療程對已知病灶進行 CT/增強 CT 評估，或在臨床指定時進行評估；其二是后續治療期間的監測，應每 6～12 周對已知病灶使用 CT 或增強 CT 進行應答評估。
本次更新還增加了關于 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的禁忌證，可能包括活動性或先前記錄的自身免疫性疾病和/或當前使用免疫抑制藥物，或存在致癌驅動基因突變（例如 EGFR 外顯子 19 缺失、外顯子 21 p.L858R 點突變、ALK 重排等），此類患者預測將缺乏獲益。
3 病理評估及分子檢測
3.1 淋巴結采樣的原則
首先是病理評估方面的更新。新版《指南》移除了“美國癌癥聯合委員會（AJCC）、國際抗癌聯盟（UICC）和國際肺癌研究協會（IASLC）建議在手術切除過程中至少移除 6 枚淋巴結，3 枚來自 N1 站，3 枚來自 N2 站，以便精準分期”這一條推薦。
3.2 EGFR 突變的檢測
EGFR 突變檢測方面的更新內容眾多。首先是增加了一點建議：考慮對病理確診時的活檢組織或術后切除樣本進行 EGFR 突變檢測，以確保制定ⅡB～ⅢA 期 NSCLC 患者輔助治療方案時有可用的 EGFR 突變檢測結果。
其次，新版《指南》明確了 EGFR 外顯子 20 突變（EGFRex20）具有異質性，其中一部分突變對靶向治療有應答，故需要獲得其特異突變類型，包括：（1）EGFR p.T790M 突變最常見于第 1 代和第 2 代 EGFR TKI 應答的患者，是第 1 代和第 2 代 EGFR TKI 最常見的耐藥機制，對于第 1 代和第 2 代治療進展且 p.T790M 突變作為主要耐藥機制的患者，第 3 代 EGFR TKI 通常有效；若在未使用 EGFR TKI 之前就出現 p.T790M 突變，需要進行遺傳咨詢和胚系基因檢測。（2）其它大多數 EGFRex20 突變是不同的框內重復突變或插入突變，這些突變通常與 EGFR-TKI 療效差相關，以下突變除外：p.A763_Y764insFQEA 突變證實與 EGFR-TKI 敏感相關；p. A763_Y764insLQEA 突變可能與 EGFR-TKI 治療敏感性相關。EGFRex20 插入突變的特異性序列具有不同意義，部分檢測方法只鑒定是否存在 EGFRex20 插入突變而不檢測特異性序列，這種情況下需要進行額外檢測明確 EGFRex20 插入突變類型。
事實上，根據臨床前數據，EGFRex20ins A763_Y764insFQEA 通常被認為是對第 1 代或第 2 代 EGFR TKI 敏感的獨特變體，并且也已在臨床上得到證實[26]。大多數攜帶 EGFR-A763_Y764insFQEA 的 NSCLC 患者對第 1、第 2 和第 3 代 EGFR TKI 的臨床劑量有反應[27]。這些數據可能表明特定 EGFRex20 插入突變變異體的檢測可能對制定治療決策具有潛在的臨床意義。
3.3 新分子靶標的檢測
在新分子靶標的檢測方面，新版《指南》主要新增了下列潛在的檢測靶點。首先是 MET 外顯子 14（MET exon 14）跳躍突變。新《指南》推薦基于 NGS 的檢測是 METex14 跳躍突變的主要檢測方法，且基于二代測序技術（NGS）的 RNA 測序（即 RNA-Seq）在檢測方面表現出優勢。免疫組織化學（IHC）不是檢測 METex14 跳躍突變的方法。MET 蛋白是一種受體酪氨酸激酶。NSCLC 中可能發生導致外顯子 14 缺失的突變，該突變會導致 MET 信號通路異常激活，促進腫瘤發生以及耐藥[28]，而口服 MET-TKIs 可抑制其異常激活。MET 14 號外顯子跳躍突變的發生位置多變、具有較高分子多樣性，這也帶來了檢測難點[29]。事實上，關于 DNA-Seq 和 RNA-Seq 在 METex14 檢測中的研究[29]顯示，DNA-Seq 與 RNA-Seq 用于檢測 MET14 號外顯子跳躍突變的一致性為 96.10%，部分 DNA-Seq 鑒定為陰性而 RNA-Seq 為陽性的樣本經 RT-qPCR 和 Sanger 測序后證實為陽性。因此與基于 DNA 的 NGS 相比，基于 RNA 的 NGS 應被認為是更準確的方法[30]。
新版《指南》也帶來了 RET（rearranged during transfection）基因重排相關內容。RET 蛋白是一種受體酪氨酸激酶，RET 重排發生在約 1%～2% 的 NSCLC 患者中，在腺癌組織學中更常見[31]，導致 RET 蛋白的過表達[32]，并與口服 RET-TKIs 藥物的緩解相關，但與其融合伴侶無關[32]。《指南》對 RET 基因重排推薦的檢測方法包括使用 FISH 斷裂分離探針進行檢測，但有可能檢測不到部分融合突變；某些情況下可使用實時逆轉錄聚合酶鏈反應方法（RT-qPCR）進行檢測，但這種方法檢測不到未知的融合伴侶；基于 NGS 的檢測具有較高特異性，且對于融合突變檢測 RNA 測序優于 DNA 測序。
神經營養性酪氨酸激酶受體（neurotrophin receptor kinase，NTRK）的融合基因編碼原肌球蛋白受體激酶（TRK）融合蛋白質，并可作為實體瘤的致癌驅動因子[33]。本次更新中 NTRK1/2/3 融合基因部分的內容明確了 NTRK1/2/3 的點突變通常并非激活性突變，且目前還沒有與靶向治療相關的研究。研究[33]發現，兒童和成人的很多實體瘤可能是由于 NTRK 基因融合體（例如 NTRK1，NTRK2，NTRK3）所致。據估計，NTRK 融合發生在 0.2% 的 NSCLC 患者中，且通常不會與其它致癌驅動因子（如 EGFR，ALK 或 ROS1）重疊[32]。
3.4 分子檢測的原則
在分子檢測的時機方面，新版《指南》推薦如果在治療開始前不能合理地完成所有生物標志物的完整評估，在一線治療后進展時，如果可以對病灶進行取樣和檢測，可以考慮再進行 NGS panel 檢測或選擇生物標志物進行檢測。
在血漿游離細胞/循環腫瘤 DNA 檢測的應用方面，新版《指南》推薦：初始診斷，組織學明確 NSCLC，而無足夠組織進行分子檢測，可考慮進行血漿游離細胞/循環腫瘤 DNA 檢測；對未鑒定出致癌驅動突變的患者，再計劃進行基于組織的后續分析。可見，初始診斷時，基于組織學的檢測準確性和優先級仍高于循環腫瘤 DNA；如果組織可供明確 NSCLC 診斷，而無法進行分子檢測，循環腫瘤 DNA 檢測應優先于再活檢。
此外，《指南》還移除了腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB，定義為基因組每個編碼區非同義突變的總數量）作為免疫生物標志物，以及陽性患者的免疫治療方案。
4 隨訪和監測
關于治療后隨訪及監測方面的內容大體與前版《指南》相同。但是在根治性治療后的監測以及復發方面，新版《指南》對于顱內轉移的評估方法推薦由頭顱 MRI 改為頭顱增強 MRI。
5 總結
本次《指南》更新增加或修改的內容較多，但主要圍繞于分子分型檢測、靶向治療和免疫治療的進展，規范了治療前評估、病理評估、分子評估及治療選擇，且注重嚴謹的表達和細節的調整，著重將肺癌診治和隨訪過程中的常見問題及對應的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，細節更加完善，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。然而，實踐中仍需要臨床醫生根據現實情況進行考量后做出綜合決策。另外，還需等待更多高質量的循證醫學證據來證實《指南》中證據級別較低的推薦，從證據出發修改或完善目前尚存爭議的診療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家豪負責論文撰寫和論文設計；張亞杰負責論文內容調整、修改及潤色；王潔、李鶴成負責論文總體設想和設計。