引用本文： 吳硯銘, 王彥, 李佳龍, 宋文鵬, 車國衛. 二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險及預后相關性的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(2): 179-185. doi: 10.7507/1007-4848.202012001 復制
近年來，二甲雙胍在抗腫瘤方面的作用受到了廣泛關注。有文獻[1-8]報道，使用二甲雙胍降血糖的 2 型糖尿病患者患腫瘤的風險較使用其它降糖藥物的患者明顯降低，并且有大量文獻報道，二甲雙胍可以顯著改善多種腫瘤的預后，如肺癌[9]、乳腺癌[10]、結直腸癌[11]等。既往研究[12-16]顯示二甲雙胍可能具有降低糖尿病患者血液中的胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGFs）和胰島素水平的作用，抑制腫瘤血管生成、延緩腫瘤生長，從而起到抗腫瘤的作用。
但目前有關二甲雙胍在食管癌方面的臨床價值還不清楚，因此本研究擬通過綜合分析現有的相關研究，采用 Meta 分析的方法論證二甲雙胍對糖尿病患者食管癌發病風險及預后方面的影響，為臨床上使用二甲雙胍抗食管癌治療提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
探究糖尿病患者是否使用二甲雙胍與食管癌發病風險相關性或二甲雙胍與合并食管癌的糖尿病患者預后相關性的研究，中英文不限。
1.1.2 研究對象
符合糖尿病診療指南診斷的糖尿病患者，食管癌由病理學確診。
1.1.3 暴露因素
文獻中根據患者是否使用過二甲雙胍治療糖尿病進行分組。
1.1.4 結局指標
二甲雙胍對糖尿病患者食管癌發病風險的影響程度：比值比（odds ratio，OR），合并糖尿病食管癌患者的總生存期（overall survival，OS）。
1.2 排除標準
（1）非原發性食管癌；（2）文獻類型為會議摘要、綜述等，報道內容為動物實驗等；（3）文章中沒有報道OR或風險比（hazard ratio，HR）且未提供足夠的數據來計算；（4）全文不可獲取；（5）存在重復或重疊數據的文獻僅保留最新或信息最全的研究。
1.3 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMbase、維普、萬方、中國知網數據庫，檢索時限為建庫至 2021年 8 月 21 日。英文檢索詞為 esophageal、esophagus、metformin、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm 等。中文檢索詞為食管癌、二甲雙胍等。
1.4 文獻篩選及資料提取
由兩位研究員（李佳龍和宋文鵬）按照設定的納入、排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評估納入文獻質量，若存在分歧則通過討論解決。提取的信息包括作者、發表年份、地區、樣本量、食管癌病理亞型、年齡、隨訪、結局指標對應的OR或HR及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.5 研究質量評估
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價研究質量，得分≥6 分的研究被視作高質量研究[17]。
1.6 統計學分析
采用 STATA 15.0 軟件進行統計分析。合并效應量為 OR、HR 值及相應的 95%CI；通過統計量 I2和 Q 檢驗進行異質性檢驗，若 I2>50% 或（和）P<0.10 則說明異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[18]。P≤0.05 為差異有統計學意義。采用敏感性分析探究異質性來源以及分析結果的可靠性[19]。利用Begg's漏斗圖和Egger's檢驗評價發表偏倚[20]。
2 結果
2.1 文獻篩選
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征
14項研究中6項研究來自于中國，其余來自荷蘭、韓國、英國、美國、瑞典等；總共包括5 605 218例患者，樣本量在42～4 527 633例之間；除3項研究[24, 28, 33]僅納入鱗狀細胞癌（鱗癌）患者外，其余研究均未限定病理亞型；所有研究均為高質量研究（NOS評分≥6 分）。具體特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 二甲雙胍與糖尿病患者患食管癌風險的相關性
共10篇文獻[21-23, 27, 29-34]報道了使用二甲雙胍對糖尿病患者發生食管癌風險的影響，包括 5 603 340例患者。納入文獻間異質性為72.8%（P=0.038），隨機效應模型中合并OR值為0.84［95%CI（0.71，1.00），P=0.045］，表明糖尿病患者使用二甲雙胍能顯著降低食管癌的發病風險；見圖2。
圖2
二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險的Meta分析
2.4 二甲雙胍與合并糖尿病的食管癌患者總生存期之間的相關性
共 4 篇文獻[24-26, 28]探究了使用二甲雙胍對合并有糖尿病的食管癌患者 OS 的影響，包括 1 878 例患者。納入文獻間異質性為 30.5%（P=0.229），故采用固定效應模型，Meta 分析結果表明使用二甲雙胍治療的合并糖尿病的食管癌患者 OS 顯著延長［HR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.025］；見圖3。
圖3
二甲雙胍與合并糖尿病食管癌患者總生存期相關性的Meta分析
2.5 敏感性分析和發表偏倚
針對二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌風險的相關性進行敏感性分析，結果顯示有7項納入研究對本文的結果影響較大，提示該Meta分析的結果仍需要更多的相關研究進一步驗證；見圖4。Begg's漏斗圖基本對稱，而Egger's檢驗P值為0.674，提示無明顯的發表偏倚；見圖5。
圖4
二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險的敏感性分析
圖5
二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌風險的Begg's漏斗圖
3 討論
本文通過納入 14 項研究，共 5 605 218 例患者，發現二甲雙胍既能顯著降低糖尿患者患食管癌的風險，也能明顯改善合并糖尿病食管癌患者的預后，但上述發現還需更多高質量的前瞻性研究來進一步論證。
二甲雙胍作為治療 2 型糖尿病的一線藥物，其主要機制是通過提高肌肉、脂肪等組織對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的異生和分解，增強胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗從而起到降糖的效果[35-36]。而目前的研究表明，二甲雙胍抗食管癌可能與如下機制相關：（1）增強放射治療敏感性：有學者[37-38]采用四甲基偶氮鋰鹽比色法發現二甲雙胍對食管癌的 TE13、Ecal09 細胞株存在增殖抑制作用，結果表明二甲雙胍對食管鱗癌的 TE13、ECal09 細胞株有放射治療增敏作用，其相關機制是通過促進轉錄因子 Foxol 表達、誘導細胞凋亡相關基因實現的；（2）腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate activated protein kinase-mammalian target of rapamycin，AMPK-mTOR）信號途徑：研究表明二甲雙胍可以激活 AMPK 從而抑制如蛋白質、脂肪酸合成等多種高度依賴細胞內三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）功能的代謝過程，并且可以促進如脂肪酸 β 氧化、糖酵解等細胞分解代謝過程。同時，AMPK 被激活后還能抑制 mTOR 信號通路，阻斷各類生長因子異常信號轉導，進而抑制 mRNA 翻譯，導致蛋白合成不足，從而抑制腫瘤發生和發展[39-41]；（3）降低 IGFs 水平：目前研究[12, 42-43]發現二甲雙胍可以降低糖尿病患者血液中的 IGFs 水平，進而抑制多種腫瘤組織內的血管生成，激活腫瘤免疫應答，從而清除腫瘤干細胞，并且在與化學治療藥物合用時可明顯增強化學治療敏感性。因此，二甲雙胍有望成為預防和治療食管癌的新抗腫瘤藥物。
目前已有較多的研究證實二甲雙胍與多種腫瘤的發病風險和預后有關。Shi等[44]的系統評價中通過納入21項相關研究，共計38 772例合并糖尿病的胰腺癌患者，分析發現二甲雙胍能顯著改善這類患者的預后［HR=0.83，95%CI（0.74，0.91），P＜0.001］。Ng等[45]通過納入58項研究發現二甲雙胍不僅能降低結直腸癌的發生率［RR=0.76，95%CI（0.69，0.84），P<0.001］，還能明顯延長患者的OS［HR=0.6，95%CI（0.53，0.67），P<0.001］和提高腫瘤相關生存率（cancer-specific survival，CSS）［HR=0.66，95%CI（0.59，0.74），P<0.001］。Xiao等[46]的系統評價證實二甲雙胍的使用能夠顯著降低肺癌的發病率［HR=0.78，95%CI（0.70，0.86）］，并且明顯改善其預后［HR=0.65，95%CI（0.55，0.77）］。同樣，二甲雙胍在皮膚癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌和頭頸部腫瘤等疾病中的臨床價值也得到了廣泛證實[4, 47-55]。
我們的 Meta 分析發現使用二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌有顯著相關性。Tseng 等[27]通過回顧性分析 32 432 例 2 型糖尿病患者臨床資料后發現，從未使用過二甲雙胍治療的患者患食管癌的風險是使用過的患者的 2 倍［HR=0.56，95%CI（0.33，0.94），P<0.001］；Oh 等[29]的研究也發現了這一趨勢。但 Cheng 等[21]分析 279 例患者后發現使用二甲雙胍治療糖尿病的患者發生食管癌的風險可能會更高［OR=2.84，95%CI（0.99，8.18）］。因此，二甲雙胍是否對糖尿患者患食管癌的風險存在顯著影響還需要更多研究來論證。
本研究的局限性：（1）納入文獻較少，尤其針對二甲雙胍與食管癌預后相關性研究的樣本量較小；（2）由于相關數據缺乏，未能針對腫瘤分期、年齡、性別等進一步開展亞組分析，并且僅有 3 篇研究報道了具體的病理亞型，導致本研究也未能針對病理類型進一步分析；（3）未能對二甲雙胍使用劑量與食管癌預后之間的劑量-反應關系進行更細致的分析。
綜上，本研究通過 Meta 分析的方法探究了使用二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險和預后之間的相關性。發現二甲雙胍既能顯著降低糖尿病患者食管癌的發病風險，也能明顯改善合并糖尿病的食管癌患者的預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：車國衛負責選題與研究的設計；吳硯銘、王彥負責論文撰寫和修改；李佳龍、宋文鵬負責文獻篩選和統計分析。
近年來，二甲雙胍在抗腫瘤方面的作用受到了廣泛關注。有文獻[1-8]報道，使用二甲雙胍降血糖的 2 型糖尿病患者患腫瘤的風險較使用其它降糖藥物的患者明顯降低，并且有大量文獻報道，二甲雙胍可以顯著改善多種腫瘤的預后，如肺癌[9]、乳腺癌[10]、結直腸癌[11]等。既往研究[12-16]顯示二甲雙胍可能具有降低糖尿病患者血液中的胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGFs）和胰島素水平的作用，抑制腫瘤血管生成、延緩腫瘤生長，從而起到抗腫瘤的作用。
但目前有關二甲雙胍在食管癌方面的臨床價值還不清楚，因此本研究擬通過綜合分析現有的相關研究，采用 Meta 分析的方法論證二甲雙胍對糖尿病患者食管癌發病風險及預后方面的影響，為臨床上使用二甲雙胍抗食管癌治療提供循證依據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
探究糖尿病患者是否使用二甲雙胍與食管癌發病風險相關性或二甲雙胍與合并食管癌的糖尿病患者預后相關性的研究，中英文不限。
1.1.2 研究對象
符合糖尿病診療指南診斷的糖尿病患者，食管癌由病理學確診。
1.1.3 暴露因素
文獻中根據患者是否使用過二甲雙胍治療糖尿病進行分組。
1.1.4 結局指標
二甲雙胍對糖尿病患者食管癌發病風險的影響程度：比值比（odds ratio，OR），合并糖尿病食管癌患者的總生存期（overall survival，OS）。
1.2 排除標準
（1）非原發性食管癌；（2）文獻類型為會議摘要、綜述等，報道內容為動物實驗等；（3）文章中沒有報道OR或風險比（hazard ratio，HR）且未提供足夠的數據來計算；（4）全文不可獲取；（5）存在重復或重疊數據的文獻僅保留最新或信息最全的研究。
1.3 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、Web of Science、EMbase、維普、萬方、中國知網數據庫，檢索時限為建庫至 2021年 8 月 21 日。英文檢索詞為 esophageal、esophagus、metformin、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm 等。中文檢索詞為食管癌、二甲雙胍等。
1.4 文獻篩選及資料提取
由兩位研究員（李佳龍和宋文鵬）按照設定的納入、排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評估納入文獻質量，若存在分歧則通過討論解決。提取的信息包括作者、發表年份、地區、樣本量、食管癌病理亞型、年齡、隨訪、結局指標對應的OR或HR及 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.5 研究質量評估
采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價研究質量，得分≥6 分的研究被視作高質量研究[17]。
1.6 統計學分析
采用 STATA 15.0 軟件進行統計分析。合并效應量為 OR、HR 值及相應的 95%CI；通過統計量 I2和 Q 檢驗進行異質性檢驗，若 I2>50% 或（和）P<0.10 則說明異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[18]。P≤0.05 為差異有統計學意義。采用敏感性分析探究異質性來源以及分析結果的可靠性[19]。利用Begg's漏斗圖和Egger's檢驗評價發表偏倚[20]。
2 結果
2.1 文獻篩選
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：中國知網（
2.2 納入文獻的基本特征
14項研究中6項研究來自于中國，其余來自荷蘭、韓國、英國、美國、瑞典等；總共包括5 605 218例患者，樣本量在42～4 527 633例之間；除3項研究[24, 28, 33]僅納入鱗狀細胞癌（鱗癌）患者外，其余研究均未限定病理亞型；所有研究均為高質量研究（NOS評分≥6 分）。具體特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 二甲雙胍與糖尿病患者患食管癌風險的相關性
共10篇文獻[21-23, 27, 29-34]報道了使用二甲雙胍對糖尿病患者發生食管癌風險的影響，包括 5 603 340例患者。納入文獻間異質性為72.8%（P=0.038），隨機效應模型中合并OR值為0.84［95%CI（0.71，1.00），P=0.045］，表明糖尿病患者使用二甲雙胍能顯著降低食管癌的發病風險；見圖2。
圖2
二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險的Meta分析
2.4 二甲雙胍與合并糖尿病的食管癌患者總生存期之間的相關性
共 4 篇文獻[24-26, 28]探究了使用二甲雙胍對合并有糖尿病的食管癌患者 OS 的影響，包括 1 878 例患者。納入文獻間異質性為 30.5%（P=0.229），故采用固定效應模型，Meta 分析結果表明使用二甲雙胍治療的合并糖尿病的食管癌患者 OS 顯著延長［HR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.025］；見圖3。
圖3
二甲雙胍與合并糖尿病食管癌患者總生存期相關性的Meta分析
2.5 敏感性分析和發表偏倚
針對二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌風險的相關性進行敏感性分析，結果顯示有7項納入研究對本文的結果影響較大，提示該Meta分析的結果仍需要更多的相關研究進一步驗證；見圖4。Begg's漏斗圖基本對稱，而Egger's檢驗P值為0.674，提示無明顯的發表偏倚；見圖5。
圖4
二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險的敏感性分析
圖5
二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌風險的Begg's漏斗圖
3 討論
本文通過納入 14 項研究，共 5 605 218 例患者，發現二甲雙胍既能顯著降低糖尿患者患食管癌的風險，也能明顯改善合并糖尿病食管癌患者的預后，但上述發現還需更多高質量的前瞻性研究來進一步論證。
二甲雙胍作為治療 2 型糖尿病的一線藥物，其主要機制是通過提高肌肉、脂肪等組織對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的異生和分解，增強胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗從而起到降糖的效果[35-36]。而目前的研究表明，二甲雙胍抗食管癌可能與如下機制相關：（1）增強放射治療敏感性：有學者[37-38]采用四甲基偶氮鋰鹽比色法發現二甲雙胍對食管癌的 TE13、Ecal09 細胞株存在增殖抑制作用，結果表明二甲雙胍對食管鱗癌的 TE13、ECal09 細胞株有放射治療增敏作用，其相關機制是通過促進轉錄因子 Foxol 表達、誘導細胞凋亡相關基因實現的；（2）腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate activated protein kinase-mammalian target of rapamycin，AMPK-mTOR）信號途徑：研究表明二甲雙胍可以激活 AMPK 從而抑制如蛋白質、脂肪酸合成等多種高度依賴細胞內三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）功能的代謝過程，并且可以促進如脂肪酸 β 氧化、糖酵解等細胞分解代謝過程。同時，AMPK 被激活后還能抑制 mTOR 信號通路，阻斷各類生長因子異常信號轉導，進而抑制 mRNA 翻譯，導致蛋白合成不足，從而抑制腫瘤發生和發展[39-41]；（3）降低 IGFs 水平：目前研究[12, 42-43]發現二甲雙胍可以降低糖尿病患者血液中的 IGFs 水平，進而抑制多種腫瘤組織內的血管生成，激活腫瘤免疫應答，從而清除腫瘤干細胞，并且在與化學治療藥物合用時可明顯增強化學治療敏感性。因此，二甲雙胍有望成為預防和治療食管癌的新抗腫瘤藥物。
目前已有較多的研究證實二甲雙胍與多種腫瘤的發病風險和預后有關。Shi等[44]的系統評價中通過納入21項相關研究，共計38 772例合并糖尿病的胰腺癌患者，分析發現二甲雙胍能顯著改善這類患者的預后［HR=0.83，95%CI（0.74，0.91），P＜0.001］。Ng等[45]通過納入58項研究發現二甲雙胍不僅能降低結直腸癌的發生率［RR=0.76，95%CI（0.69，0.84），P<0.001］，還能明顯延長患者的OS［HR=0.6，95%CI（0.53，0.67），P<0.001］和提高腫瘤相關生存率（cancer-specific survival，CSS）［HR=0.66，95%CI（0.59，0.74），P<0.001］。Xiao等[46]的系統評價證實二甲雙胍的使用能夠顯著降低肺癌的發病率［HR=0.78，95%CI（0.70，0.86）］，并且明顯改善其預后［HR=0.65，95%CI（0.55，0.77）］。同樣，二甲雙胍在皮膚癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌和頭頸部腫瘤等疾病中的臨床價值也得到了廣泛證實[4, 47-55]。
我們的 Meta 分析發現使用二甲雙胍與糖尿病患者發生食管癌有顯著相關性。Tseng 等[27]通過回顧性分析 32 432 例 2 型糖尿病患者臨床資料后發現，從未使用過二甲雙胍治療的患者患食管癌的風險是使用過的患者的 2 倍［HR=0.56，95%CI（0.33，0.94），P<0.001］；Oh 等[29]的研究也發現了這一趨勢。但 Cheng 等[21]分析 279 例患者后發現使用二甲雙胍治療糖尿病的患者發生食管癌的風險可能會更高［OR=2.84，95%CI（0.99，8.18）］。因此，二甲雙胍是否對糖尿患者患食管癌的風險存在顯著影響還需要更多研究來論證。
本研究的局限性：（1）納入文獻較少，尤其針對二甲雙胍與食管癌預后相關性研究的樣本量較小；（2）由于相關數據缺乏，未能針對腫瘤分期、年齡、性別等進一步開展亞組分析，并且僅有 3 篇研究報道了具體的病理亞型，導致本研究也未能針對病理類型進一步分析；（3）未能對二甲雙胍使用劑量與食管癌預后之間的劑量-反應關系進行更細致的分析。
綜上，本研究通過 Meta 分析的方法探究了使用二甲雙胍與糖尿病患者食管癌發生風險和預后之間的相關性。發現二甲雙胍既能顯著降低糖尿病患者食管癌的發病風險，也能明顯改善合并糖尿病的食管癌患者的預后。
利益沖突：無。
作者貢獻：車國衛負責選題與研究的設計；吳硯銘、王彥負責論文撰寫和修改；李佳龍、宋文鵬負責文獻篩選和統計分析。
