近幾年免疫治療食管鱗狀細胞癌取得了很大的進展。但是對于胸外科醫生而言，免疫治療還是個新生事物，缺乏足夠的經驗。因此，本文試圖就一些免疫治療的熱點問題進行探討，包括免疫治療的適應證、不良反應、療效以及療效的判定等，以期引起胸外科醫生的重視。
引用本文： 李輝. 關于食管鱗狀細胞癌免疫治療的幾點思考. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(2): 146-148. doi: 10.7507/1007-4848.202010083 復制
1 關于食管鱗狀細胞癌免疫治療的療效
歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會是歐洲最具影響力的腫瘤學會議，2020 年 ESMO 年會上萬眾矚目的 KEYNOTE-590 研究公布了結果[1]。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲臨床研究，目標人群是局部晚期/不可切除或轉移性食管腺癌、食管鱗狀細胞癌（ESCC）或 Siewert Ⅰ型食管胃交界腺癌（EGJ）患者，研究目的是對比一線帕博利珠單抗+化療與單純化療的療效安全性。研究結果顯示，與安慰劑+化療組相比，帕博利珠單抗+化療組的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）明顯改善，差異有統計學意義，而且客觀緩解率（ORR）也有顯著提高。因此，其成為全球首個在一線免疫治療食管癌取得陽性結果的研究。
對于可切除食管癌免疫治療而言，CheckMate 577 研究也在此次 ESMO 大會上首次給出了研究結果[2]。這項研究是國際、隨機、雙盲、Ⅲ期研究，也是首個探索經新輔助放化療的食管癌及 EGJ 行切除術后采用納武利尤單抗輔助治療有效性和安全性的臨床研究。中期結果顯示，納武利尤單抗輔助治療與安慰劑相比，PFS 明顯改善，中位 PFS 延長了一倍（22.4 個月vs. 11.0 個月）。
胸外科醫生十分關心在新輔助治療中可否應用免疫治療的問題，ESMO 上也有一項來自中國大陸的研究以壁報的形式報告了應用特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物新輔助治療 ESCC 的研究結果。該研究為單中心、前瞻性、開放性、單臂臨床研究。共納入 TNM 分期Ⅱ～Ⅲ期、美國東部腫瘤協作組（ECOG）活動狀態（PS）評分 0～1 分的 ESCC 患者。術前接受特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物治療 2 個周期，術后給予 2 個周期相同的治療方案，隨后特瑞普利單抗單藥治療 6 個月。截至目前僅入組 24 例患者，中期分析發現 18 例可評估患者中，主要病理學緩解率（MPR）50%，病理完全緩解（pCR）16.67%。11 例（61.11%）腫瘤病理緩解≥50%，15 例（83.33%）TNM 分期降低。24 例患者均進行了影像學評估，無患者達到完全緩解（CR），19 例（79.17%）患者達到部分緩解（PR），5 例（20.83%）患者疾病穩定（SD）。根據實體瘤療效評估標準（RECISTv1.1），ORR 和疾病控制率（DCR）分別為 79.17% 和 100.00%。
目前，多項臨床研究正在進行中，我們期待其最終結果。
2 關于免疫治療的適應證
目前免疫藥物用于食管癌僅限于二線治療，還沒有一線治療的適應證。
2017 年，基于 Keynote 系列研究結果，特別是 Keynote 059 研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）加快批準帕博利珠單抗用于治療復發性、局部晚期或轉移性 ESCC 或 EGJ，并同時符合在兩次或更多次全身治療中或之后發生疾病進展，表達程序性死亡受體配體-1（PD-L1）［綜合陽性評分（CPS）≥1］[3]。
Kato 等[3]報道了來自Ⅲ期 ATTRACTION-3 試驗的數據，該試驗對象為 419 例先前接受過晚期 ESCC 治療的亞洲患者，這些患者對之前的氟嘧啶和鉑類化療均無效或不耐受，并被隨機分配為接受納武單抗或研究者選擇紫杉醇或多西他賽。結果顯示，納武單抗組 OS 獲益，PFS 無顯著差異，安全性良好。
另一項著名的 KEYNOTE-181 研究[4]，在更大樣本量患者中，確立了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位。該研究結果顯示，與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療 PD-L1 陽性（CPS≥10）晚期/轉移性 ESCC，其 OS 顯著改善，達到 8.2 個月，而化療組為 7.1 個月（P=0.0095）；兩組患者 18 個月的 OS 分別為 23% 和 12%。
在晚期食管癌的二線治療領域中，上述提及的兩項研究納入的中國患者較少。ESCORT 研究是首項在中國晚期 ESCC 患者中開展的針對免疫檢查點抑制劑（ICI）的Ⅲ期、隨機對照研究。分析結果顯示，與化療相比，卡瑞利珠單抗可顯著延長患者的中位生存時間（mOS，P=0.001），降低死亡風險近 30%，同時卡瑞利珠單抗組患者的 ORR 更高（20.2% vs. 6.4%）。研究充分證明了卡瑞利珠單抗對于中國 ESCC 患者在二線治療中較化療有更優的生存獲益[5]。
以上這些數據可能為先前接受治療的晚期 ESCC 患者建議一種新的標準二線治療方案。目前，國內一些中心在新輔助治療過程中使用免疫治療，我們還應該注意倫理安全等問題。
3 關于免疫治療的副反應
盡管免疫治療給腫瘤患者帶來了比化療時代、靶向治療時代更長的生存期，但是評價一種治療方法是否優秀不僅要看療效，安全性也是非常重要的方面。由于免疫治療的作用機制不同于傳統的化療、靶向治療，所以它有自己獨特的毒副作用。隨著程序性死亡受體-1（PD-1）/PD-L1 阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來越多的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）引起了大家的關注。而 irAEs 在很多方面都與化療、靶向治療的毒性不同。
免疫治療的機制是通過調動人體自身的免疫功能，調整和強化抗腫瘤的效應而產生治療作用。目前最常用的 ICI 如 PD-1/PD-L1 抑制劑以及 細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑就是在抗原遞呈或者免疫檢查點上調動 T 細胞的功能。因此這類藥物可能會使自身機體對抗原的識別發生某些改變，因而造成一些獨特的毒副作用，因此有人把免疫治療稱為一把雙刃劍。irAEs 大致有以下四個特點：（1）irAEs 可累及多器官臟器。免疫相關毒性的發生與機體自身免疫系統功能的改變相關。這種副反應可以累及全身幾乎所有臟器功能。最主要的毒性會集中在與免疫相關的一些器官上，例如腸道、皮膚、甲狀腺及肝臟等，這些臟器的攻擊與時間不相關，而與每一個臟器本身的功能相關，它的功能恢復情況是不一樣的，所以，其表現和化療的毒性是完全不一樣的。其它 irAEs 還包括疲乏、心肌炎、胃炎、結節病、葡萄膜炎、風濕性多肌痛、脫髓鞘、血管炎、粒細胞減少等造血系統綜合征等。輕中度可行保守對癥治療，3/4 級或遷延不愈的 2 級不良反應需停用 PD-1 抗體，并應用糖皮質激素治療改善癥狀。（2）免疫治療耐受性相對于化療要好一些，而且毒副反應總體發生率低于化療。在這里強調的是總體發生率。（3）免疫相關毒性大部分都是可逆的。（4）嚴重 irAEs 是可危及生命的。比較重要的兩個不良反應是間質性肺炎和 ICI 相關心肌炎。
間質性肺炎在免疫治療中是很早就受到重視的，治療過程中一旦發生間質性肺炎，就要決定是否繼續治療或者停藥。總體來講，間質性肺炎在免疫治療中的發生率大約在 5% 左右。間質性肺炎高危人群包括：（1）高齡患者，特別是年齡>75 歲的患者，因為這些患者大都伴有一些肺部的基礎性疾病，比如慢性阻塞性肺疾病等。（2）治療前胸部 CT 檢查表現有異常者，比如異常的炎癥或者異常的肺不張等。（3）患者已經過多線的腫瘤藥物治療，比如在接受免疫治療之前，接受過二線、三線甚至更多線的化療。以上三種患者再接受免疫治療，一定要格外注意。
ICI 相關心肌炎是一種少見但十分兇險的不良反應，發生率 0.6%～3.8%，但致死率高達 39.7%～50%。發生時間多在首次用藥后 15～30 d，常呈急性或爆發性發作的特征。因此當患者在免疫治療過程中出現胸悶、胸痛、氣促及心悸等表現或心電圖出現傳導異常的改變，心臟彩超提示射血分數下降時，應盡快完成紅細胞沉降率、C 反應蛋白、心肌酶、心肌損傷標志物、腦鈉肽（BNP）、N 末端腦鈉肽前體（Pro-BNP）、心電圖、超聲心動圖等無創評估，并動態監測以評估病情嚴重程度。ICI 相關心肌炎的高危人群包括：（1）聯合應用 ICI 藥物或應用 ICI 藥物同時合并使用其它心臟毒性藥物（如血管內皮細胞生長因子、酪氨酸激酶抑制劑）；（2）有使用蒽環類藥物或其它心臟毒性藥物史；（3）出現 ICI 藥物其它系統相關毒性，尤其是骨骼肌和神經系統病變時要特別注意是否合并心臟副作用；（4）既往患有自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、結節病），有基礎心臟疾病（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心肌炎、化療后心力衰竭病史）。在 ICI 使用前還應重視基線檢查，包括：Ⅰ級推薦檢查心肌酶譜、心電圖、超聲心動圖了解射血分數；Ⅱ級推薦檢查心肌梗死標志物（例如心肌肌鈣蛋白 l）、NT-ProBNP/BNP；Ⅲ級推薦完善 24 h 動態心電圖。
關于免疫治療的超進展情況，我們在臨床也應予以高度的重視。超進展是指 ICI 治療過程中瘤體短期內出現快速增大而導致治療失敗。
迄今為止，我們尚未掌握哪些指標可以預測不良反應，哪些患者是出現不良反應的高危患者，因此我們在治療過程中應該針對每例患者做好準備工作，對于臨床出現的各種問題，應該予以高度重視，及早診斷。因為有些嚴重的不良反應可危及患者生命。免疫治療出現不良反應的特點與化療是完全不同的，它存在很多的不確定性，因此我們應該高度重視。
綜上，免疫治療因對常規療法無效的晚期腫瘤具有確切療效而備受矚目。盡管其耐受性良好，3～4 級嚴重不良反應少見，但因其阻斷免疫抑制通路的同時，可累及絕大多數正常組織，引起 irAEs 多且復雜，對于臨床醫師而言應該提高警惕，不僅關注抗腫瘤療效，對不良反應也要予以重視，掌握常見種類、分級、診斷及治療管理方法，做到早診斷早治療，將不良反應控制在低級別，降低危險，改善預后。
4 關于免疫治療療效的判定
免疫治療過程中另外一個重要問題就是在臨床上如何判定 MPR 或 pCR 的問題。在既往有限的經驗中，我們發現有些患者經過免疫治療后，出現了 CR，甚至 pCR。但是如何確定從病理角度來說是非常重要的，因此我們需要與病理科醫生進行非常深入的探討。這對于我們判斷患者的預后及腫瘤組織對免疫治療的真實反應是非常重要的。
5 小結
關于食管癌的免疫治療，我們還有很長的路要走，還有很多問題需要解答。例如聯合其它放療或者化療，還是單一的免疫治療；免疫治療的劑量以及確定可能發生副反應的高危因素或預測方法；免疫治療可否應用于術后的輔助治療或維持治療，需要維持多長時間。這些都需要多中心合作研究。考慮到免疫療法的巨大成本、毒性和潛在的超進展性，需要進一步的研究來確定有效的生物標志物，以確定最有可能從免疫療法中受益的患者亞群。
利益沖突：無。
作者貢獻：李輝負責論文設計、資料收集、論文撰寫。
1 關于食管鱗狀細胞癌免疫治療的療效
歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會是歐洲最具影響力的腫瘤學會議，2020 年 ESMO 年會上萬眾矚目的 KEYNOTE-590 研究公布了結果[1]。該研究是一項國際多中心、隨機、雙盲臨床研究，目標人群是局部晚期/不可切除或轉移性食管腺癌、食管鱗狀細胞癌（ESCC）或 Siewert Ⅰ型食管胃交界腺癌（EGJ）患者，研究目的是對比一線帕博利珠單抗+化療與單純化療的療效安全性。研究結果顯示，與安慰劑+化療組相比，帕博利珠單抗+化療組的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）明顯改善，差異有統計學意義，而且客觀緩解率（ORR）也有顯著提高。因此，其成為全球首個在一線免疫治療食管癌取得陽性結果的研究。
對于可切除食管癌免疫治療而言，CheckMate 577 研究也在此次 ESMO 大會上首次給出了研究結果[2]。這項研究是國際、隨機、雙盲、Ⅲ期研究，也是首個探索經新輔助放化療的食管癌及 EGJ 行切除術后采用納武利尤單抗輔助治療有效性和安全性的臨床研究。中期結果顯示，納武利尤單抗輔助治療與安慰劑相比，PFS 明顯改善，中位 PFS 延長了一倍（22.4 個月vs. 11.0 個月）。
胸外科醫生十分關心在新輔助治療中可否應用免疫治療的問題，ESMO 上也有一項來自中國大陸的研究以壁報的形式報告了應用特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物新輔助治療 ESCC 的研究結果。該研究為單中心、前瞻性、開放性、單臂臨床研究。共納入 TNM 分期Ⅱ～Ⅲ期、美國東部腫瘤協作組（ECOG）活動狀態（PS）評分 0～1 分的 ESCC 患者。術前接受特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+口服氟尿嘧啶衍生物治療 2 個周期，術后給予 2 個周期相同的治療方案，隨后特瑞普利單抗單藥治療 6 個月。截至目前僅入組 24 例患者，中期分析發現 18 例可評估患者中，主要病理學緩解率（MPR）50%，病理完全緩解（pCR）16.67%。11 例（61.11%）腫瘤病理緩解≥50%，15 例（83.33%）TNM 分期降低。24 例患者均進行了影像學評估，無患者達到完全緩解（CR），19 例（79.17%）患者達到部分緩解（PR），5 例（20.83%）患者疾病穩定（SD）。根據實體瘤療效評估標準（RECISTv1.1），ORR 和疾病控制率（DCR）分別為 79.17% 和 100.00%。
目前，多項臨床研究正在進行中，我們期待其最終結果。
2 關于免疫治療的適應證
目前免疫藥物用于食管癌僅限于二線治療，還沒有一線治療的適應證。
2017 年，基于 Keynote 系列研究結果，特別是 Keynote 059 研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）加快批準帕博利珠單抗用于治療復發性、局部晚期或轉移性 ESCC 或 EGJ，并同時符合在兩次或更多次全身治療中或之后發生疾病進展，表達程序性死亡受體配體-1（PD-L1）［綜合陽性評分（CPS）≥1］[3]。
Kato 等[3]報道了來自Ⅲ期 ATTRACTION-3 試驗的數據，該試驗對象為 419 例先前接受過晚期 ESCC 治療的亞洲患者，這些患者對之前的氟嘧啶和鉑類化療均無效或不耐受，并被隨機分配為接受納武單抗或研究者選擇紫杉醇或多西他賽。結果顯示，納武單抗組 OS 獲益，PFS 無顯著差異，安全性良好。
另一項著名的 KEYNOTE-181 研究[4]，在更大樣本量患者中，確立了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位。該研究結果顯示，與標準化療相比，帕博利珠單抗單藥二線治療 PD-L1 陽性（CPS≥10）晚期/轉移性 ESCC，其 OS 顯著改善，達到 8.2 個月，而化療組為 7.1 個月（P=0.0095）；兩組患者 18 個月的 OS 分別為 23% 和 12%。
在晚期食管癌的二線治療領域中，上述提及的兩項研究納入的中國患者較少。ESCORT 研究是首項在中國晚期 ESCC 患者中開展的針對免疫檢查點抑制劑（ICI）的Ⅲ期、隨機對照研究。分析結果顯示，與化療相比，卡瑞利珠單抗可顯著延長患者的中位生存時間（mOS，P=0.001），降低死亡風險近 30%，同時卡瑞利珠單抗組患者的 ORR 更高（20.2% vs. 6.4%）。研究充分證明了卡瑞利珠單抗對于中國 ESCC 患者在二線治療中較化療有更優的生存獲益[5]。
以上這些數據可能為先前接受治療的晚期 ESCC 患者建議一種新的標準二線治療方案。目前，國內一些中心在新輔助治療過程中使用免疫治療，我們還應該注意倫理安全等問題。
3 關于免疫治療的副反應
盡管免疫治療給腫瘤患者帶來了比化療時代、靶向治療時代更長的生存期，但是評價一種治療方法是否優秀不僅要看療效，安全性也是非常重要的方面。由于免疫治療的作用機制不同于傳統的化療、靶向治療，所以它有自己獨特的毒副作用。隨著程序性死亡受體-1（PD-1）/PD-L1 阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來越多的免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）引起了大家的關注。而 irAEs 在很多方面都與化療、靶向治療的毒性不同。
免疫治療的機制是通過調動人體自身的免疫功能，調整和強化抗腫瘤的效應而產生治療作用。目前最常用的 ICI 如 PD-1/PD-L1 抑制劑以及 細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）抑制劑就是在抗原遞呈或者免疫檢查點上調動 T 細胞的功能。因此這類藥物可能會使自身機體對抗原的識別發生某些改變，因而造成一些獨特的毒副作用，因此有人把免疫治療稱為一把雙刃劍。irAEs 大致有以下四個特點：（1）irAEs 可累及多器官臟器。免疫相關毒性的發生與機體自身免疫系統功能的改變相關。這種副反應可以累及全身幾乎所有臟器功能。最主要的毒性會集中在與免疫相關的一些器官上，例如腸道、皮膚、甲狀腺及肝臟等，這些臟器的攻擊與時間不相關，而與每一個臟器本身的功能相關，它的功能恢復情況是不一樣的，所以，其表現和化療的毒性是完全不一樣的。其它 irAEs 還包括疲乏、心肌炎、胃炎、結節病、葡萄膜炎、風濕性多肌痛、脫髓鞘、血管炎、粒細胞減少等造血系統綜合征等。輕中度可行保守對癥治療，3/4 級或遷延不愈的 2 級不良反應需停用 PD-1 抗體，并應用糖皮質激素治療改善癥狀。（2）免疫治療耐受性相對于化療要好一些，而且毒副反應總體發生率低于化療。在這里強調的是總體發生率。（3）免疫相關毒性大部分都是可逆的。（4）嚴重 irAEs 是可危及生命的。比較重要的兩個不良反應是間質性肺炎和 ICI 相關心肌炎。
間質性肺炎在免疫治療中是很早就受到重視的，治療過程中一旦發生間質性肺炎，就要決定是否繼續治療或者停藥。總體來講，間質性肺炎在免疫治療中的發生率大約在 5% 左右。間質性肺炎高危人群包括：（1）高齡患者，特別是年齡>75 歲的患者，因為這些患者大都伴有一些肺部的基礎性疾病，比如慢性阻塞性肺疾病等。（2）治療前胸部 CT 檢查表現有異常者，比如異常的炎癥或者異常的肺不張等。（3）患者已經過多線的腫瘤藥物治療，比如在接受免疫治療之前，接受過二線、三線甚至更多線的化療。以上三種患者再接受免疫治療，一定要格外注意。
ICI 相關心肌炎是一種少見但十分兇險的不良反應，發生率 0.6%～3.8%，但致死率高達 39.7%～50%。發生時間多在首次用藥后 15～30 d，常呈急性或爆發性發作的特征。因此當患者在免疫治療過程中出現胸悶、胸痛、氣促及心悸等表現或心電圖出現傳導異常的改變，心臟彩超提示射血分數下降時，應盡快完成紅細胞沉降率、C 反應蛋白、心肌酶、心肌損傷標志物、腦鈉肽（BNP）、N 末端腦鈉肽前體（Pro-BNP）、心電圖、超聲心動圖等無創評估，并動態監測以評估病情嚴重程度。ICI 相關心肌炎的高危人群包括：（1）聯合應用 ICI 藥物或應用 ICI 藥物同時合并使用其它心臟毒性藥物（如血管內皮細胞生長因子、酪氨酸激酶抑制劑）；（2）有使用蒽環類藥物或其它心臟毒性藥物史；（3）出現 ICI 藥物其它系統相關毒性，尤其是骨骼肌和神經系統病變時要特別注意是否合并心臟副作用；（4）既往患有自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、結節病），有基礎心臟疾病（如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心肌炎、化療后心力衰竭病史）。在 ICI 使用前還應重視基線檢查，包括：Ⅰ級推薦檢查心肌酶譜、心電圖、超聲心動圖了解射血分數；Ⅱ級推薦檢查心肌梗死標志物（例如心肌肌鈣蛋白 l）、NT-ProBNP/BNP；Ⅲ級推薦完善 24 h 動態心電圖。
關于免疫治療的超進展情況，我們在臨床也應予以高度的重視。超進展是指 ICI 治療過程中瘤體短期內出現快速增大而導致治療失敗。
迄今為止，我們尚未掌握哪些指標可以預測不良反應，哪些患者是出現不良反應的高危患者，因此我們在治療過程中應該針對每例患者做好準備工作，對于臨床出現的各種問題，應該予以高度重視，及早診斷。因為有些嚴重的不良反應可危及患者生命。免疫治療出現不良反應的特點與化療是完全不同的，它存在很多的不確定性，因此我們應該高度重視。
綜上，免疫治療因對常規療法無效的晚期腫瘤具有確切療效而備受矚目。盡管其耐受性良好，3～4 級嚴重不良反應少見，但因其阻斷免疫抑制通路的同時，可累及絕大多數正常組織，引起 irAEs 多且復雜，對于臨床醫師而言應該提高警惕，不僅關注抗腫瘤療效，對不良反應也要予以重視，掌握常見種類、分級、診斷及治療管理方法，做到早診斷早治療，將不良反應控制在低級別，降低危險，改善預后。
4 關于免疫治療療效的判定
免疫治療過程中另外一個重要問題就是在臨床上如何判定 MPR 或 pCR 的問題。在既往有限的經驗中，我們發現有些患者經過免疫治療后，出現了 CR，甚至 pCR。但是如何確定從病理角度來說是非常重要的，因此我們需要與病理科醫生進行非常深入的探討。這對于我們判斷患者的預后及腫瘤組織對免疫治療的真實反應是非常重要的。
5 小結
關于食管癌的免疫治療，我們還有很長的路要走，還有很多問題需要解答。例如聯合其它放療或者化療，還是單一的免疫治療；免疫治療的劑量以及確定可能發生副反應的高危因素或預測方法；免疫治療可否應用于術后的輔助治療或維持治療，需要維持多長時間。這些都需要多中心合作研究。考慮到免疫療法的巨大成本、毒性和潛在的超進展性，需要進一步的研究來確定有效的生物標志物，以確定最有可能從免疫療法中受益的患者亞群。
利益沖突：無。
作者貢獻：李輝負責論文設計、資料收集、論文撰寫。