外科手術是非小細胞肺癌的重要治療手段，其術后定期隨訪是早期發現和治療腫瘤復發轉移或第二原發腫瘤的有效方法，可提高患者的生活質量，改善預后。本共識旨在完善我國非小細胞肺癌患者術后隨訪方案，為負責非小細胞肺癌患者術后隨訪的同道提供參考，進一步提高我國肺癌規范化診療水平。
引用本文： 劉倫旭, 高樹庚, 何建行, 胡堅, 葛棣, 李鶴成, 康明強, 譚鋒維, 蔡開燦, Chinese Association of Thoracic Surgeons,Thoracic Surgery Society of China Medicine Education Association. 非小細胞肺癌術后隨訪中國胸外科專家共識. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(1): 4-10. doi: 10.7507/1007-4848.202010032 復制
肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于第一位，復發轉移是肺癌手術后死亡的主要原因。因此，術后的隨訪監測非常重要，可以早期發現和治療復發轉移或第二原發腫瘤，提高患者的生活質量，改善預后。然而，目前對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術后復發轉移及隨訪策略的探討還比較少，國內外對于 NSCLC 術后患者的隨訪頻率和采用的檢查方法還沒有達成共識。為完善我國 NSCLC 術后隨訪方案，進一步提高我國肺癌規范化診療水平，撰寫《非小細胞肺癌術后隨訪中國胸外科專家共識》顯得尤為重要。參與該共識討論、審稿的專家都具有豐富的理論知識和臨床實踐經驗，保證了該共識的參考價值。
1 方法與證據
本共識檢索了 PubMed、Web of Science、中國知網數據庫及美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南[1]、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南[2]等，分析了近年來相關文獻和研究資料，結合國際現行臨床指南，旨在為負責 NSCLC 術后隨訪的同道提供參考。本共識經 3 次專家討論會修訂并最終定稿。
2 隨訪策略適用人群
根治性手術后、經病理診斷為 NSCLC 的患者。
3 隨訪方案
病史問診及體格檢查是疾病診療的基本要求，也是 NSCLC 患者術后復查隨訪的基本要求，有助于系統了解患者病情及初步發現是否有復發、淋巴結轉移等變化。有證據[3-6]表明：肺癌腫瘤標記物便于對復發進行監測，且起著關鍵作用，故推薦患者每次隨訪均進行標志物復查監測。CT 是肺癌術后最常用的臨床影像學復查手段[7-9]，各大指南均推薦術后患者進行胸部 CT 復查。在全身復查中，腹部、顱腦、骨骼作為全身遠處轉移的高發部位，其重要性不容忽視，應作為復查重點。NSCLC 無癥狀腦轉移患者越來越多地被發現，可能是因為顱腦磁共振成像（MRI）被越來越廣泛地使用，其在檢測微小病變方面優于顱腦 CT[10]，故顱腦檢查以增強 MRI 為佳[11]。全身正電子發射斷層成像（PET）檢查在無癥狀復發病灶診斷上有較高的敏感度及特異性[12]。當一些良性病變（如肺不張、肺實變和放射性纖維化）在標準 CT 影像中難以與腫瘤區分時，全身 PET-CT 可以區分真正的惡性腫瘤，因此方案 B 包括兩種組合：胸部、腹部、顱腦、骨骼逐個部位檢查，或全身 PET-CT 檢查，可根據患者病情、意愿、經濟能力等做出選擇。另外，纖維支氣管鏡作為侵入性有創檢查，不作為常規推薦，當患者病情變化或必要時可酌情選擇[13-14]，如出現術后肺不張、咯血或者術后病理提示支氣管殘端輕度不典型增生等。其它有創檢查及細胞學檢查，只有當其它影像學等無創檢查無法明確病變時再擇優選擇。最后，循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）[3, 15]和循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）[16-17]可能是 NSCLC 早期復發監測的有用指標，但仍限于臨床研究階段，因此不作為常規監測項目（表 1），我們期待更多的臨床數據支持其預測復發的價值。肺功能檢測可以作為術后肺功能剩余及鍛煉恢復的檢測指標。肺癌生活質量評分被越來越多的 NSCLC 隨機對照試驗納入，在臨床腫瘤學中變得越來越重要[21]。
表1
非小細胞肺癌術后隨訪方案
4 各分類患者術后隨訪建議
目前，手術是 NSCLC 的主要治療方式之一，術后根據其病理分期、高危因素、基因突變等因素決定其術后的輔助治療方案，而不同的因素及其治療方案對其術后復發模式存在一定的影響。本共識根據患者是否接受術后輔助治療及有無基因突變分別闡述其不同的隨訪方案（表 2）。對于術后輔助治療爭議較大的ⅠB 期患者，根據其危險因素（如腫瘤較差的生長方式、胸膜侵犯、脈管侵犯等），請臨床醫生根據具體情況決定是否進行術后輔助治療[23-24]；對于需行輔助治療的ⅠB 期患者，建議根據術后需輔助治療的隨訪方案進行隨訪。
表2
各分類患者術后隨訪建議
4.1 原位癌
目前對 NSCLC 原位癌的復發模式研究甚少，基于臨床上原位癌復發頻率較低，建議患者每年進行 1 次常規全身健康查體，以胸部低劑量螺旋 CT 替代胸部 X 線片檢查。
推薦：每年 1 次全身健康查體，胸部低劑量螺旋 CT 替代胸部 X 線片檢查。
4.2 Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）
在根治性手術治療后的前 2 年內，NSCLC 復發的幾率最大，尤其集中在手術后 6～8 個月和 22～24 個月，以胸部為主[25-26]。Subramanian 等[27]研究發現Ⅰ期復發患者中包括 63% 局部復發、40.5% 遠處復發和 72% 的新發原發性肺癌。另外，Ⅰ期術后初次復發最常見的部位是胸部，其次是腦、骨骼和腎上腺[28-29]。而且不論 NSCLC 的分期或者有無基因突變，全身多發轉移的概率依然不低，故適當的全身復查也是有必要的[30-31]。美國臨床腫瘤學會（ASCO）2019 指南專家組推薦前 2 年復查頻率應較高，而不是前 3 年[9]。
早期 NSCLC 患者的手術方式主要包括楔形切除術、肺段切除術和肺葉切除術。目前，不同術式對患者預后生存是否存在影響尚存爭議，Tsutani 等[32]比較楔形切除術（n=93）、肺段切除術（n=56）與肺葉切除術（n=90）治療肺內磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）為主的ⅠA 期腺癌患者的前瞻性研究發現：3 組間復發生存期差異無統計學意義（P=0.44），3 組的總生存期差異亦無統計學意義（P=0.66）。因此接受不同術式的早期 NSCLC 患者隨訪復查暫不作區分。另外，鑒于同時多原發 NSCLC 檢查率不斷增加，我們查閱文獻發現Ⅰ期同時多原發 NSCLC 的 5 年總生存率和無病生存率分別為 86.1% 和 72.2%，與單獨原發 NSCLC 的預后沒有顯著差異[33]，因此Ⅰ期同時多原發 NSCLC 患者的隨訪復查也暫不作區分。
推薦：① 前 2 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；② 第 2 年后每 1 年隨訪 1 次，每年方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.3 Ⅱ期、ⅢA 期、ⅢB 期（T3N2M0）（術后需輔助治療，驅動基因陰性）
NSCLC 隨著分期越往后，腫瘤的復發轉移概率隨之升高，復發時間也相應縮短，尤其接受輔助化療以后腫瘤復發轉移的部位概率都可能發生變化，例如接受化療患者發生顱內轉移的比例更高[34-36]。有研究[11]顯示鱗狀細胞癌的腦轉移危險率曲線在 9～15 個月內出現中等峰值。腺癌的腦和骨轉移危險率曲線分別在 9～27 個月和 15～30 個月出現峰值。Ⅲ～N2 期術后化療組和觀察組的無病生存中位時間分別為 32 個月和 20個月，遠處復發的最常見部位是顱腦[37]。而更頻繁的影像學檢查有助于更早地發現無癥狀復發[38]。
推薦：① 前 2 年每 3 個月隨訪 1 次，每年前 3 個 3 個月方案 A，第 4 個 3 個月方案 B；② 第 3～4 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；③ 第 4 年后每 1 年隨訪 1 次，每年方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.4 術后無需輔助治療，表皮生長因子受體（EGFR）陽性
根據最新研究[39]，以病理生長方式作為風險因素，可將肺腺癌分為 3 種亞型：低度惡性亞型（貼壁為主型腺癌）、中度惡性亞型（乳頭狀或腺泡狀腺癌）和高度惡性亞型（實性或微乳頭狀腺癌）。ⅠA1～ⅠB 期中度惡性亞型患者中，EGFR 突變陽性和陰性的 5 年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）相近（分別為 88.4% 和 90.1%），而ⅠA1～ⅠB 期低度惡性亞型患者無需根據 EGFR 突變加以區分，總體 5 年 RFS 高達 98.5%。高度惡性亞型且 EGFR 突變陽性患者的隨訪將在“4.5 術后需輔助治療，EGFR 陽性”章節中討論。綜上，對于中度和低度惡性亞型患者不管 EGFR 突變與否，其 5 年 RFS 相近且較高，一般無需進行術后輔助治療，故無需增加其隨訪頻率。因此對于術后無需輔助治療、EGFR 陽性的患者，可參考Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）的隨訪方案。
推薦：同Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）隨訪方案。
4.5 術后需輔助治療，EGFR 陽性
據文獻[40]報道，EGFR 陽性接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）輔助治療的患者與接受輔助化療的患者術后復發的模式存在差異，TKI 輔助治療轉移部位最常見于中樞神經系統，高峰期在 24～36 個月；輔助化療最常見的是顱外轉移，高峰期在 9～15 個月；而 TKI 輔助治療顱外轉移高峰期在 24～30 個月，輔助化療顱內轉移高峰期在 12～18 個月。EGFR 陽性接受輔助術后化療的 NSCLC 患者初次復發的中位時間為術后 19（95%CI 16.63～21.37）個月，胸部、顱腦、骨骼、腹部和頸部復發率分別為 69.0%、20.8%、20.8%、7.1% 和 6.6%[41]。在另一項研究[42]中，以培美曲塞為基礎的治療最常見的轉移部位是胸腔內。與接受化療的患者相比，接受 TKI 治療的患者腦轉移更為常見，腦轉移的中位時間為 12.0 個月。此外，ⅠA1～ⅠB 期高度惡性亞型患者中 EGFR 突變陽性的 5 年 RFS 劣于突變陰性（分別為 43.8% 和 91.6%），高度惡性亞型患者其生長方式類型為微乳頭型或實體型[39]，往往需要術后輔助治療，故將此部分患者納入該方案。盡管 EGFR 陽性術后不同輔助治療存在不同復發模型，但總體都呈現較高的胸部[35]和顱腦復發率[40]，為了提高術后復查的檢出率及延長患者生存時間，可將兩者綜合考慮擬出更全面的復查方案。
推薦：① 前 3 年每 3 個月隨訪 1 次，每年前 3 個 3 個月方案 A，第 4 個 3 個月方案 B；② 第 4～6 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；③ 第 6 年后每 1 年隨訪 1 次，每次方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.6 間變性淋巴瘤激酶（ALK）及其它少見突變
EGFR、ALK、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變患者常見轉移部位與驅動基因陰性患者類似，均為胸部、顱腦、骨骼和腹部[43-44]。無吸煙史、ALK 或C-ros 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）融合突變陽性的 NSCLC 患者中位無病生存期往往比融合突變陰性患者短（28.0 個月 vs. 33.9 個月，P=0.128），但其首個復發部位沒有顯著差異[45]。在另一項研究[46]中，不論分期早晚，無吸煙史的 ALK 陽性患者的 5 年復發風險比陰性患者增加了 1 倍，ALK 陽性也與更高的腦和肝轉移風險有關。另外，在ⅠA 期 NSCLC 根治性切除術后的患者中，ALK 陽性與更高的疾病復發風險相關（adjusted hazard ratio=2.64，95%CI 1.08～6.44）；而且 ALK 陽性患者局部淋巴結復發率高于 ALK 陰性患者（83.3% vs. 28.6%，P=0.031）[47]。最后，盡管在相關報道中 ALK 融合突變在早期可切除的 NSCLC 患者中的預后意義存在爭議，但仍有較多證據支持 ALK 融合突變患者具有高復發風險，與 EGFR 突變患者類似。有關鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突變研究[48]中，在接受鉑類化療的情況下，攜帶 BRAF V600E 突變患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）較非突變患者短（4.1 個月 vs. 8.9 個月，P=0.297）；一線化療的 BRAF 突變和 EGFR（5.6 個月 vs. 5.8 個月，P=0.277）或 KRAS（5.6 個月 vs. 4.7 個月，P=0.741）突變患者之間的緩解率和 PFS 相似；BRAF V600E 突變陽性患者的 PFS 較陰性患者短（5.2 個月 vs. 6.4 個月，P=0.561）。有關 ERBB2（HER2）突變的研究[49]亦提示，HER2 突變的 NSCLC 患者具有很高的肺和骨轉移率。此外，有研究[50]發現高水平間質表皮轉化因子（MET）擴增也與較短的生存期有關（P<0.001），NSCLC 患者中存在 MET 外顯子 14 突變會帶來更差的預后[51]。酪氨酸激酶受體基因（RET）重排的 NSCLC 患者具有惡性程度更高的病理生長類型，且更容易發生淋巴結轉移，但現有研究樣本量均較小[52]。神經營養性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的相關研究暫未發現其對預后的影響。綜上，ALK 及其它少見突變總體上對 NSCLC 患者表現出較差的預后，故在復查隨訪上應當適當增加隨訪頻率及部位。
推薦：① 術后無需輔助治療：在Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）基礎上適當增加隨訪頻率；② 術后需輔助治療：同 EGFR 陽性，術后需輔助治療的隨訪方案。
如果同時存在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期多原發NSCLC，則以最高分期為準，制定隨訪計劃。
5 總結
此共識僅針對 NSCLC 根治術后無癥狀患者，在該隨訪策略的基礎上應鼓勵患者長期戒煙[22]，患者在隨訪期間出現的任何不適都應及時就診，以免延誤病情。在隨訪中若發現病情進展則按病情需要進一步檢查治療。我們也期待有更多的臨床研究結果，尤其是國內數據，來進一步完善術后隨訪策略，最終轉化為患者的生存獲益。
免責聲明：本文中公布的臨床實踐專家共識內容由專家組成員依據現有醫學證據及實踐經驗共同討論形成，以為相關人員作出術后隨訪策略提供參考。其中的內容可能不夠全面或不夠充分。醫學知識發展迅速，在本共識產生到發表期間均可能出現新的證據，而這些可能并沒有體現在本共識中。專家組對因使用本共識內容而造成的或與之相關的任何人身傷害或財產損失，或任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。
利益沖突：無。
特別顧問：赫捷（中國醫學科學院腫瘤醫院）
特邀專家：張遜（天津市胸科醫院）、支修益（首都醫科大學宣武醫院）、姜格寧（上海市肺科醫院）
執筆：盧笛（南方醫科大學南方醫院）、馮思陽（南方醫科大學南方醫院）、吳炫圳（南方醫科大學南方醫院）
問題提出及討論專家（按姓氏筆畫排序）：王帥（復旦大學附屬中山醫院）、王煒（廣州醫科大學附屬第一醫院）、盧春來（復旦大學附屬中山醫院）、劉成武（四川大學華西醫院）、余紹斌（福建醫科大學附屬協和醫院）、金潤森（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、徐金明（浙江大學醫學院附屬第一醫院）
審稿專家（按姓氏筆畫排序）：于修義（廈門大學附屬第一醫院）、于振濤（中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院）、馬金山（新疆維吾爾自治區人民醫院）、馬海濤（蘇州大學附屬第一醫院）、方文濤（上海市胸科醫院）、王述民（中國人民解放軍北部戰區總醫院）、王繼勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院）、王群（復旦大學附屬中山醫院）、車國衛（四川大學華西醫院）、付向寧（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、田輝（山東大學齊魯醫院）、龍浩（中山大學附屬腫瘤醫院）、喬貴賓（廣東省人民醫院）、劉陽（中國人民解放軍總醫院）、匡裕康（江西省腫瘤醫院）、孫大強（天津市胸科醫院）、孫偉（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院）、牟巨偉（中國醫學科學院腫瘤醫院）、許林（江蘇省腫瘤醫院）、許順（中國醫科大學附屬第一醫院）、閆天生（北京中醫藥大學東方醫院）、佟倜（吉林大學第二醫院）、吳慶琛（重慶醫科大學附屬第一醫院）、張蘭軍（中山大學附屬腫瘤醫院）、張合林（河北醫科大學第二醫院）、張臨友（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、張鵬（天津醫科大學總醫院）、李小飛（空軍軍醫大學唐都醫院）、李印（中國醫學科學院腫瘤醫院）、李慶新（中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫院）、李單青（北京協和醫院）、李強（四川省腫瘤醫院）、李輝（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、楊林（深圳市人民醫院）、楊躍（北京大學腫瘤醫院）、肖高明（湖南省腫瘤醫院）、閔家新（陸軍軍醫大學新橋醫院）、周曉（上海市肺科醫院）、羅紅鶴（中山大學附屬第一醫院）、陳漢章（廣州醫科大學附屬第一醫院）、陳龍奇（四川大學華西醫院）、陳克能（北京大學腫瘤醫院）、陳和忠（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、陳亮（江蘇省人民醫院）、陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院）、陳銘伍（廣西醫科大學第一附屬醫院）、陳鋒夏（海南省人民醫院）、陳椿（福建醫科大學附屬協和醫院）、姜杰（廈門大學附屬第一醫院）、趙松（鄭州大學第一附屬醫院）、趙曉菁（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、趙珩（上海市胸科醫院）、趙健（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院）、鐘文昭（廣東省人民醫院）、高文（復旦大學附屬華東醫院）、崔鍵（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院）、曹慶東（中山大學附屬第五醫院）、郭占林（內蒙古醫科大學附屬醫院）、傅劍華（中山大學附屬腫瘤醫院）、韓育寧（寧夏醫科大學總醫院）、黃云超（云南省腫瘤醫院）、黃志勇（南方醫科大學南方醫院）、蔣仲敏（山東省千佛山醫院）、譚群友（陸軍軍醫大學大坪醫院）、蔡瑞君（南方醫科大學南方醫院）、薛濤（東南大學附屬中大醫院）
肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于第一位，復發轉移是肺癌手術后死亡的主要原因。因此，術后的隨訪監測非常重要，可以早期發現和治療復發轉移或第二原發腫瘤，提高患者的生活質量，改善預后。然而，目前對非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術后復發轉移及隨訪策略的探討還比較少，國內外對于 NSCLC 術后患者的隨訪頻率和采用的檢查方法還沒有達成共識。為完善我國 NSCLC 術后隨訪方案，進一步提高我國肺癌規范化診療水平，撰寫《非小細胞肺癌術后隨訪中國胸外科專家共識》顯得尤為重要。參與該共識討論、審稿的專家都具有豐富的理論知識和臨床實踐經驗，保證了該共識的參考價值。
1 方法與證據
本共識檢索了 PubMed、Web of Science、中國知網數據庫及美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南[1]、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南[2]等，分析了近年來相關文獻和研究資料，結合國際現行臨床指南，旨在為負責 NSCLC 術后隨訪的同道提供參考。本共識經 3 次專家討論會修訂并最終定稿。
2 隨訪策略適用人群
根治性手術后、經病理診斷為 NSCLC 的患者。
3 隨訪方案
病史問診及體格檢查是疾病診療的基本要求，也是 NSCLC 患者術后復查隨訪的基本要求，有助于系統了解患者病情及初步發現是否有復發、淋巴結轉移等變化。有證據[3-6]表明：肺癌腫瘤標記物便于對復發進行監測，且起著關鍵作用，故推薦患者每次隨訪均進行標志物復查監測。CT 是肺癌術后最常用的臨床影像學復查手段[7-9]，各大指南均推薦術后患者進行胸部 CT 復查。在全身復查中，腹部、顱腦、骨骼作為全身遠處轉移的高發部位，其重要性不容忽視，應作為復查重點。NSCLC 無癥狀腦轉移患者越來越多地被發現，可能是因為顱腦磁共振成像（MRI）被越來越廣泛地使用，其在檢測微小病變方面優于顱腦 CT[10]，故顱腦檢查以增強 MRI 為佳[11]。全身正電子發射斷層成像（PET）檢查在無癥狀復發病灶診斷上有較高的敏感度及特異性[12]。當一些良性病變（如肺不張、肺實變和放射性纖維化）在標準 CT 影像中難以與腫瘤區分時，全身 PET-CT 可以區分真正的惡性腫瘤，因此方案 B 包括兩種組合：胸部、腹部、顱腦、骨骼逐個部位檢查，或全身 PET-CT 檢查，可根據患者病情、意愿、經濟能力等做出選擇。另外，纖維支氣管鏡作為侵入性有創檢查，不作為常規推薦，當患者病情變化或必要時可酌情選擇[13-14]，如出現術后肺不張、咯血或者術后病理提示支氣管殘端輕度不典型增生等。其它有創檢查及細胞學檢查，只有當其它影像學等無創檢查無法明確病變時再擇優選擇。最后，循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）[3, 15]和循環腫瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）[16-17]可能是 NSCLC 早期復發監測的有用指標，但仍限于臨床研究階段，因此不作為常規監測項目（表 1），我們期待更多的臨床數據支持其預測復發的價值。肺功能檢測可以作為術后肺功能剩余及鍛煉恢復的檢測指標。肺癌生活質量評分被越來越多的 NSCLC 隨機對照試驗納入，在臨床腫瘤學中變得越來越重要[21]。
表1
非小細胞肺癌術后隨訪方案
4 各分類患者術后隨訪建議
目前，手術是 NSCLC 的主要治療方式之一，術后根據其病理分期、高危因素、基因突變等因素決定其術后的輔助治療方案，而不同的因素及其治療方案對其術后復發模式存在一定的影響。本共識根據患者是否接受術后輔助治療及有無基因突變分別闡述其不同的隨訪方案（表 2）。對于術后輔助治療爭議較大的ⅠB 期患者，根據其危險因素（如腫瘤較差的生長方式、胸膜侵犯、脈管侵犯等），請臨床醫生根據具體情況決定是否進行術后輔助治療[23-24]；對于需行輔助治療的ⅠB 期患者，建議根據術后需輔助治療的隨訪方案進行隨訪。
表2
各分類患者術后隨訪建議
4.1 原位癌
目前對 NSCLC 原位癌的復發模式研究甚少，基于臨床上原位癌復發頻率較低，建議患者每年進行 1 次常規全身健康查體，以胸部低劑量螺旋 CT 替代胸部 X 線片檢查。
推薦：每年 1 次全身健康查體，胸部低劑量螺旋 CT 替代胸部 X 線片檢查。
4.2 Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）
在根治性手術治療后的前 2 年內，NSCLC 復發的幾率最大，尤其集中在手術后 6～8 個月和 22～24 個月，以胸部為主[25-26]。Subramanian 等[27]研究發現Ⅰ期復發患者中包括 63% 局部復發、40.5% 遠處復發和 72% 的新發原發性肺癌。另外，Ⅰ期術后初次復發最常見的部位是胸部，其次是腦、骨骼和腎上腺[28-29]。而且不論 NSCLC 的分期或者有無基因突變，全身多發轉移的概率依然不低，故適當的全身復查也是有必要的[30-31]。美國臨床腫瘤學會（ASCO）2019 指南專家組推薦前 2 年復查頻率應較高，而不是前 3 年[9]。
早期 NSCLC 患者的手術方式主要包括楔形切除術、肺段切除術和肺葉切除術。目前，不同術式對患者預后生存是否存在影響尚存爭議，Tsutani 等[32]比較楔形切除術（n=93）、肺段切除術（n=56）與肺葉切除術（n=90）治療肺內磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）為主的ⅠA 期腺癌患者的前瞻性研究發現：3 組間復發生存期差異無統計學意義（P=0.44），3 組的總生存期差異亦無統計學意義（P=0.66）。因此接受不同術式的早期 NSCLC 患者隨訪復查暫不作區分。另外，鑒于同時多原發 NSCLC 檢查率不斷增加，我們查閱文獻發現Ⅰ期同時多原發 NSCLC 的 5 年總生存率和無病生存率分別為 86.1% 和 72.2%，與單獨原發 NSCLC 的預后沒有顯著差異[33]，因此Ⅰ期同時多原發 NSCLC 患者的隨訪復查也暫不作區分。
推薦：① 前 2 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；② 第 2 年后每 1 年隨訪 1 次，每年方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.3 Ⅱ期、ⅢA 期、ⅢB 期（T3N2M0）（術后需輔助治療，驅動基因陰性）
NSCLC 隨著分期越往后，腫瘤的復發轉移概率隨之升高，復發時間也相應縮短，尤其接受輔助化療以后腫瘤復發轉移的部位概率都可能發生變化，例如接受化療患者發生顱內轉移的比例更高[34-36]。有研究[11]顯示鱗狀細胞癌的腦轉移危險率曲線在 9～15 個月內出現中等峰值。腺癌的腦和骨轉移危險率曲線分別在 9～27 個月和 15～30 個月出現峰值。Ⅲ～N2 期術后化療組和觀察組的無病生存中位時間分別為 32 個月和 20個月，遠處復發的最常見部位是顱腦[37]。而更頻繁的影像學檢查有助于更早地發現無癥狀復發[38]。
推薦：① 前 2 年每 3 個月隨訪 1 次，每年前 3 個 3 個月方案 A，第 4 個 3 個月方案 B；② 第 3～4 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；③ 第 4 年后每 1 年隨訪 1 次，每年方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.4 術后無需輔助治療，表皮生長因子受體（EGFR）陽性
根據最新研究[39]，以病理生長方式作為風險因素，可將肺腺癌分為 3 種亞型：低度惡性亞型（貼壁為主型腺癌）、中度惡性亞型（乳頭狀或腺泡狀腺癌）和高度惡性亞型（實性或微乳頭狀腺癌）。ⅠA1～ⅠB 期中度惡性亞型患者中，EGFR 突變陽性和陰性的 5 年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）相近（分別為 88.4% 和 90.1%），而ⅠA1～ⅠB 期低度惡性亞型患者無需根據 EGFR 突變加以區分，總體 5 年 RFS 高達 98.5%。高度惡性亞型且 EGFR 突變陽性患者的隨訪將在“4.5 術后需輔助治療，EGFR 陽性”章節中討論。綜上，對于中度和低度惡性亞型患者不管 EGFR 突變與否，其 5 年 RFS 相近且較高，一般無需進行術后輔助治療，故無需增加其隨訪頻率。因此對于術后無需輔助治療、EGFR 陽性的患者，可參考Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）的隨訪方案。
推薦：同Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）隨訪方案。
4.5 術后需輔助治療，EGFR 陽性
據文獻[40]報道，EGFR 陽性接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）輔助治療的患者與接受輔助化療的患者術后復發的模式存在差異，TKI 輔助治療轉移部位最常見于中樞神經系統，高峰期在 24～36 個月；輔助化療最常見的是顱外轉移，高峰期在 9～15 個月；而 TKI 輔助治療顱外轉移高峰期在 24～30 個月，輔助化療顱內轉移高峰期在 12～18 個月。EGFR 陽性接受輔助術后化療的 NSCLC 患者初次復發的中位時間為術后 19（95%CI 16.63～21.37）個月，胸部、顱腦、骨骼、腹部和頸部復發率分別為 69.0%、20.8%、20.8%、7.1% 和 6.6%[41]。在另一項研究[42]中，以培美曲塞為基礎的治療最常見的轉移部位是胸腔內。與接受化療的患者相比，接受 TKI 治療的患者腦轉移更為常見，腦轉移的中位時間為 12.0 個月。此外，ⅠA1～ⅠB 期高度惡性亞型患者中 EGFR 突變陽性的 5 年 RFS 劣于突變陰性（分別為 43.8% 和 91.6%），高度惡性亞型患者其生長方式類型為微乳頭型或實體型[39]，往往需要術后輔助治療，故將此部分患者納入該方案。盡管 EGFR 陽性術后不同輔助治療存在不同復發模型，但總體都呈現較高的胸部[35]和顱腦復發率[40]，為了提高術后復查的檢出率及延長患者生存時間，可將兩者綜合考慮擬出更全面的復查方案。
推薦：① 前 3 年每 3 個月隨訪 1 次，每年前 3 個 3 個月方案 A，第 4 個 3 個月方案 B；② 第 4～6 年每 6 個月隨訪 1 次，每年第 1 個 6 個月方案 A，第 2 個 6 個月方案 B；③ 第 6 年后每 1 年隨訪 1 次，每次方案 B。病情變化及必要時可加做方案 C。
4.6 間變性淋巴瘤激酶（ALK）及其它少見突變
EGFR、ALK、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變患者常見轉移部位與驅動基因陰性患者類似，均為胸部、顱腦、骨骼和腹部[43-44]。無吸煙史、ALK 或C-ros 原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS1）融合突變陽性的 NSCLC 患者中位無病生存期往往比融合突變陰性患者短（28.0 個月 vs. 33.9 個月，P=0.128），但其首個復發部位沒有顯著差異[45]。在另一項研究[46]中，不論分期早晚，無吸煙史的 ALK 陽性患者的 5 年復發風險比陰性患者增加了 1 倍，ALK 陽性也與更高的腦和肝轉移風險有關。另外，在ⅠA 期 NSCLC 根治性切除術后的患者中，ALK 陽性與更高的疾病復發風險相關（adjusted hazard ratio=2.64，95%CI 1.08～6.44）；而且 ALK 陽性患者局部淋巴結復發率高于 ALK 陰性患者（83.3% vs. 28.6%，P=0.031）[47]。最后，盡管在相關報道中 ALK 融合突變在早期可切除的 NSCLC 患者中的預后意義存在爭議，但仍有較多證據支持 ALK 融合突變患者具有高復發風險，與 EGFR 突變患者類似。有關鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突變研究[48]中，在接受鉑類化療的情況下，攜帶 BRAF V600E 突變患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）較非突變患者短（4.1 個月 vs. 8.9 個月，P=0.297）；一線化療的 BRAF 突變和 EGFR（5.6 個月 vs. 5.8 個月，P=0.277）或 KRAS（5.6 個月 vs. 4.7 個月，P=0.741）突變患者之間的緩解率和 PFS 相似；BRAF V600E 突變陽性患者的 PFS 較陰性患者短（5.2 個月 vs. 6.4 個月，P=0.561）。有關 ERBB2（HER2）突變的研究[49]亦提示，HER2 突變的 NSCLC 患者具有很高的肺和骨轉移率。此外，有研究[50]發現高水平間質表皮轉化因子（MET）擴增也與較短的生存期有關（P<0.001），NSCLC 患者中存在 MET 外顯子 14 突變會帶來更差的預后[51]。酪氨酸激酶受體基因（RET）重排的 NSCLC 患者具有惡性程度更高的病理生長類型，且更容易發生淋巴結轉移，但現有研究樣本量均較小[52]。神經營養性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的相關研究暫未發現其對預后的影響。綜上，ALK 及其它少見突變總體上對 NSCLC 患者表現出較差的預后，故在復查隨訪上應當適當增加隨訪頻率及部位。
推薦：① 術后無需輔助治療：在Ⅰ期（術后無需輔助治療，驅動基因陰性）基礎上適當增加隨訪頻率；② 術后需輔助治療：同 EGFR 陽性，術后需輔助治療的隨訪方案。
如果同時存在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期多原發NSCLC，則以最高分期為準，制定隨訪計劃。
5 總結
此共識僅針對 NSCLC 根治術后無癥狀患者，在該隨訪策略的基礎上應鼓勵患者長期戒煙[22]，患者在隨訪期間出現的任何不適都應及時就診，以免延誤病情。在隨訪中若發現病情進展則按病情需要進一步檢查治療。我們也期待有更多的臨床研究結果，尤其是國內數據，來進一步完善術后隨訪策略，最終轉化為患者的生存獲益。
免責聲明：本文中公布的臨床實踐專家共識內容由專家組成員依據現有醫學證據及實踐經驗共同討論形成，以為相關人員作出術后隨訪策略提供參考。其中的內容可能不夠全面或不夠充分。醫學知識發展迅速，在本共識產生到發表期間均可能出現新的證據，而這些可能并沒有體現在本共識中。專家組對因使用本共識內容而造成的或與之相關的任何人身傷害或財產損失，或任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。
利益沖突：無。
特別顧問：赫捷（中國醫學科學院腫瘤醫院）
特邀專家：張遜（天津市胸科醫院）、支修益（首都醫科大學宣武醫院）、姜格寧（上海市肺科醫院）
執筆：盧笛（南方醫科大學南方醫院）、馮思陽（南方醫科大學南方醫院）、吳炫圳（南方醫科大學南方醫院）
問題提出及討論專家（按姓氏筆畫排序）：王帥（復旦大學附屬中山醫院）、王煒（廣州醫科大學附屬第一醫院）、盧春來（復旦大學附屬中山醫院）、劉成武（四川大學華西醫院）、余紹斌（福建醫科大學附屬協和醫院）、金潤森（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、徐金明（浙江大學醫學院附屬第一醫院）
審稿專家（按姓氏筆畫排序）：于修義（廈門大學附屬第一醫院）、于振濤（中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院）、馬金山（新疆維吾爾自治區人民醫院）、馬海濤（蘇州大學附屬第一醫院）、方文濤（上海市胸科醫院）、王述民（中國人民解放軍北部戰區總醫院）、王繼勇（廣州中醫藥大學第一附屬醫院）、王群（復旦大學附屬中山醫院）、車國衛（四川大學華西醫院）、付向寧（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、田輝（山東大學齊魯醫院）、龍浩（中山大學附屬腫瘤醫院）、喬貴賓（廣東省人民醫院）、劉陽（中國人民解放軍總醫院）、匡裕康（江西省腫瘤醫院）、孫大強（天津市胸科醫院）、孫偉（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院）、牟巨偉（中國醫學科學院腫瘤醫院）、許林（江蘇省腫瘤醫院）、許順（中國醫科大學附屬第一醫院）、閆天生（北京中醫藥大學東方醫院）、佟倜（吉林大學第二醫院）、吳慶琛（重慶醫科大學附屬第一醫院）、張蘭軍（中山大學附屬腫瘤醫院）、張合林（河北醫科大學第二醫院）、張臨友（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院）、張鵬（天津醫科大學總醫院）、李小飛（空軍軍醫大學唐都醫院）、李印（中國醫學科學院腫瘤醫院）、李慶新（中國人民解放軍聯勤保障部隊第940醫院）、李單青（北京協和醫院）、李強（四川省腫瘤醫院）、李輝（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院）、楊林（深圳市人民醫院）、楊躍（北京大學腫瘤醫院）、肖高明（湖南省腫瘤醫院）、閔家新（陸軍軍醫大學新橋醫院）、周曉（上海市肺科醫院）、羅紅鶴（中山大學附屬第一醫院）、陳漢章（廣州醫科大學附屬第一醫院）、陳龍奇（四川大學華西醫院）、陳克能（北京大學腫瘤醫院）、陳和忠（海軍軍醫大學第一附屬醫院）、陳亮（江蘇省人民醫院）、陳海泉（復旦大學附屬腫瘤醫院）、陳銘伍（廣西醫科大學第一附屬醫院）、陳鋒夏（海南省人民醫院）、陳椿（福建醫科大學附屬協和醫院）、姜杰（廈門大學附屬第一醫院）、趙松（鄭州大學第一附屬醫院）、趙曉菁（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、趙珩（上海市胸科醫院）、趙健（廣州醫科大學附屬腫瘤醫院）、鐘文昭（廣東省人民醫院）、高文（復旦大學附屬華東醫院）、崔鍵（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院）、曹慶東（中山大學附屬第五醫院）、郭占林（內蒙古醫科大學附屬醫院）、傅劍華（中山大學附屬腫瘤醫院）、韓育寧（寧夏醫科大學總醫院）、黃云超（云南省腫瘤醫院）、黃志勇（南方醫科大學南方醫院）、蔣仲敏（山東省千佛山醫院）、譚群友（陸軍軍醫大學大坪醫院）、蔡瑞君（南方醫科大學南方醫院）、薛濤（東南大學附屬中大醫院）
