引用本文： 張旭, 伊凡, 霍強, 艾斯卡爾·沙比提. 內鏡微創與正中開胸手術治療心房粘液瘤臨床療效的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(9): 1189-1196. doi: 10.7507/1007-4848.202010012 復制
心臟粘液瘤（cardiac myxoma，CM）占所有原發性心臟腫瘤的 50%～70%[1]，女性多發，常見于 40～60 歲[2]，目前手術切除是唯一有效的方法[3]。
CM 的標準術式通過胸骨正中開胸、體外循環輔助下切除瘤體，術野暴露比較完全。可經左房、雙房或房間隔入路。左房入路可滿足附著于左房后壁和二尖瓣上的瘤體切除需求；經房間隔入路能夠滿足探查二尖瓣及其它心腔的需求；如果瘤體實在過大，不容易完全暴露，可采用雙房入路，或將心臟移出體內，離體切除瘤體后再植入體內，這種方法也稱為心臟自體移植[4-6]。
內鏡微創手術則通過右側肋間隙孔狀或小切口入路，在內鏡輔助下切除瘤體，雖然外在切口小，疤痕小，但易受到操作空間與視角的局限，因此正確識別腫瘤的位置非常重要[4]。有研究[7-8]證明，微創手術顯著縮短重癥監護病房（ICU）停留時間和總住院時間，但在術后并發癥、病死率和腫瘤復發等方面與正中開胸手術沒有明顯差異[4]。對于胸壁厚、胸膜粘連、胸廓畸形、股動靜脈畸形的患者，或是合并瓣膜等病變時，內鏡微創手術并不適合。由于技術要求較高，微創手術尚不是標準的術式[2, 4]，且需要進一步的研究來證實內鏡下操作不會增加瘤體碎裂、脫落引起的栓塞、猝死事件。
目前，我們沒有發現報道 CM 不同手術方式相關的 Meta 分析，在以往的研究中學者們對比了微創手術與傳統正中開胸手術的療效，但是由于發病率較低，故樣本量和報道機構很少。在這項研究中，我們通過 Meta 分析的方法對比內鏡微創與正中開胸手術治療 CM，從術中、術后在院及隨訪期的結局差異進行綜合評價，以期為臨床診治和合理選擇手術方式提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：病例對照研究。（2）研究對象：有明確的病理診斷為CM，不限民族、年齡、性別、地區。（3）干預措施：內鏡微創手術。（4）對照干預措施：傳統正中開胸手術。（5）結局指標：對比內鏡微創手術和傳統正中開胸手術在術中、術后在院及隨訪期的結局指標，所有指標均從納入文獻中獲得，包括：體外循環時間、主動脈阻斷時間、呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后胸腔引流管留置時間、圍術期死亡、術后新發心房顫動（房顫）、術后肺炎、深部胸骨感染，呼吸機使用>24 h 、切口感染、術后腦卒中、二次開胸止血、急性腎功能衰竭、術后輸血、胸部并發癥、系統栓塞、平均恢復工作或運動時間、術后 3 個月射血分數、隨訪期死亡、隨訪期復發、隨訪期腦梗死、切口滿意度、隨訪期肢體栓塞等。文獻至少包含上述結局指標的兩種。
排除標準：（1）排除非臨床研究，排除病例報告；（2）排除非中、英文文獻；（3）排除原始數據不完整、信息少的文獻；（4）排除無法獲取全文者、重復發表的文獻；（5）排除 CM 的其它外科干預措施，如右胸小切口等；（6）相同機構的多個研究報道的目標結果相似時，擇優納入質量、信息全面的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang data）、維普（VIP）、PubMed、the Cochrane Library 臨床試驗注冊數據庫、EMbase，檢索時限為建庫至 2020 年 9 月，采用主題詞（擴展）聯合自由詞檢索，中、英文主題詞通過中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）和 PubMed（MeSH Dabata）提供的 MeSH 主題詞表確定，自由詞根據既往文獻中使用過的關鍵詞確定。中文檢索詞包括心臟腫瘤、粘液瘤、心房粘液瘤、心臟良性腫物、胸腔鏡、胸外科手術、電視輔助、腔鏡、微創、胸腔鏡手術、內窺鏡、機器人手術、小切口。英文檢索詞為：heart neoplasms、atrial myxoma，familial、myxoma、 carney complex、atrial myxoma、thoracoscopes、thoracoscopy、thoracic surgery、video-assisted、minimally invasive surgical procedures、endoscopes、robotic surgical procedures。我們還通過檢索到文獻的參考文獻、專家評論、公開發表的信函中進行交叉檢索，以尋找潛在合適的文獻資料。以 PubMed 為例，具體檢索策略見表 1。
表1
PubMed 檢索策略
1.3 文獻篩選、資料提取
通過 Endnote X9 剔重文獻，剔重后閱讀標題和摘要，排除明顯不相關文獻，再通過閱讀全文，排除不合適文獻后，最終納入研究。由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料，完成后相互核對，如遇分歧則由第三方協助裁定。
1.4 納入文獻的質量評價
我們納入的研究均為病例對照，故采用 Cochrane 協作網推薦的 The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[9]對納入文獻進行質量評價，量表和使用手冊官方下載網址：
1.5 數據及相關信息提取
提取納入研究的以下信息：（1）研究的背景信息：文題、第一作者、發表時間等；（2）研究對象的基線特征：試驗組與對照組患者的年齡、納入例數、干預措施、隨訪時間、隨訪人數等；（3）結局指標和結果測量數據，包括術中指標數據、術后指標數據、隨訪期指標數據。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 協作網系統評價標準推薦的 Stata 16.0 進行 Meta 分析。納入研究的結果采用了 Chochrane Q 檢驗（統計量 Q 服從 υ=κ-1 的 χ2 分布）并結合 I2指數來判斷各研究結果的異質性（檢驗水準 α=0.10）。當 P>0.10，I2≤50% 時，則認為異質性可以接受，則用固定效應模型合并效應統計量，若 P≤0.10，I2>50% 時，則認為各研究結果間有統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型合并效應統計量。明顯的臨床異質性采用敏感性分析進行處理，依次剔除單個研究后，重新進行 Meta 分析，并評估剔除后結果與原合并結果的差異，或只行描述性分析。本研究所有計數資料以比值比（OR 值）作為效應指標，計量資料以標準化均數差（SMD值）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI，P≤0.05 表示差異有統計學意義。應用 Begg’s 法和 Egger’s 法定量評價文獻發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索獲得文獻 2 514 篇，逐層篩選后納入 10 篇文獻[10-19]，這均發表于 2012—2019 年，均為病例對照研究，中文文獻 4 篇，英文文獻 6 篇。文獻的篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 文獻基線特征和質量評價
納入的 10 項研究總樣本量為 938 例（國內 774 例，國外 164 例），納入的病例對照研究采用 NOS 量表進行質量評價，由兩位研究人員（張旭、伊凡）獨立進行，10 篇文獻質量的分級為 6☆～8☆，其中 5 篇[10，15-17，19]文獻質量=6☆，質量等級評為 B 級，5 篇[11-14，18]文獻質量>6☆，質量等級評為 A 級，納入研究整體質量較高。文獻質量評價見表 2，基本特征見表 3。
表2
納入非隨機對照研究的質量評價
表3
納入病例對照研究的基本特征［
/M（IQR）］
2.3 Meta 分析結果
從納入文獻中提取的結局指標共 26 個，其中：圍術期死亡、深部胸骨感染、術后腦卒中、系統栓塞、隨訪期死亡、復發、隨訪期腦梗死、隨訪期肢體栓塞，這 8 個結局指標中內鏡微創組和正中開胸組的發生事件數據基本是 0（表示未發生該結局），無法進行結果合并，所以我們在 Meta 分析的過程中放棄了這 8 個結局指標。最終選擇的結局指標有 18 個，術中結局指標 2 個：體外循環時間與主動脈阻斷時間；術后在院結局指標 13 個：呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后引流管留置時間、術后新發房顫、術后肺炎、呼吸機使用>24 h、切口感染、二次開胸止血、急性腎功能衰竭、術后輸血、胸部并發癥；術后隨訪期結局指標 3 個：平均恢復工作或運動時間、術后 3 個月射血分數、切口滿意。Meta 分析結果見表 4。
表4
心臟粘液瘤內鏡微創與正中開胸手術療效的 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
通過 Meta 分析我們發現以下結局具有異質性（I2>50%，P≤0.10）：體外循環時間、主動脈阻斷時間、呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后引流管留置時間、平均恢復工作或運動時間、切口滿意，我們進行敏感性分析以尋找異質性的來源，依次剔除單個研究后重新進行 Meta 分析，發現異質性來源于 2 篇文獻（Kes?vuori[14]和 Deng[17]），剔除這兩篇文獻后的結果見表 5，其中主動脈阻斷時間在剔除 2 篇文獻后異質性仍然較大（主動脈阻斷時間的敏感性分析，圖 2），可能存在其它異質性來源，故使用隨機效應模型計算，合并結果［SMD=0.19，95%CI（–0.20，0.57），P=0.339］，差異無統計學意義。其余結局指標：術后引流量（3 篇文獻）、術后引流管留置時間（2 篇文獻）、平均恢復工作或運動時間（2 篇文獻）、切口滿意（2 篇文獻），我們認為納入研究太少是其產生異質性的原因。
圖2
主動脈阻斷時間的敏感性分析結果
表5
剔除異質性來源后 Meta 分析結果
2.5 發表偏倚
采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗，對報道文獻數量>3 的結局指標進行發表偏倚檢驗，結果顯示均 P>0.05，95%CI 包含 0，差異無統計學意義，表明納入文獻的發表偏倚不明顯。
3 討論
本研究納入 10 篇病例對照研究，共 938 例病例，Meta 分析的結果表明：術中指標體外循環時間，內鏡微創組較正中開胸組所花時間明顯更長［OR=0.90，95%CI（0.25，1.54），P=0.007］，術后在院和隨訪期的各項結局指標中 ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后新發房顫、術后肺炎、術后輸血、切口滿意，內鏡微創組較正中開胸手術組均顯示出手術時間短、并發癥少的結果。對有異質性的結局指標，我們查找了異質源，基本上來源于兩篇文獻：Kes?vuori（2015）[14]和 Deng（2017）[17]，在這兩項研究中，手術方式及術前患者的基線特征中并沒有顯示出與其它研究有明顯特殊之處，但是我們注意到一個細節，納入的 10 篇文獻中，只有這兩篇文獻明確說明了 CM 具體的位置，并在手術前 CM 已對二尖瓣產生影響，其余 8 篇研究均未提及：Kes?vuori[14]在入選的病例中有 2 例 CM 附著于二尖瓣前環；Deng[17]在入選的病例中有 21 例出現二尖瓣反流，7 例出現三尖瓣反流。由于 CM 在切除后，瓣膜反流情況減輕或消失，故在這兩項研究中術者均未行任何瓣膜修復或成形手術。Chen 等[20]認為；瘤體阻塞二尖瓣環和瓣膜開放程度，導致瓣口相對面積減少，為了正常供血，二尖瓣環和二尖瓣開口通過擴張得到補償，以獲取更多血流，但這可能對二尖瓣小葉和支撐結構（例如瓣下腱索等）造成機械損傷。另外，如果腫瘤體積達到某個閾值，則二尖瓣環將會擴大并進一步惡化，所以臨時出現這種情況使得手術難度增加，需要對術式進行臨時調整：是否需要加做瓣膜修復術、成形術，甚至是置換術，且同時需要對4個心腔及瓣膜、瓣下結構等仔細探查，如果 CM 過大則還需要延長切口，這會對瓣膜造成進一步損傷，延長主動脈阻斷時間和體外循環時間。Kes?vuori[14]與 Deng[17]雖然沒有明確說明瓣膜反流的嚴重程度和阻塞程度，但如果具有中度以上反流，則心功能的強弱勢必成為影響術后 ICU 停留和延長呼吸機通氣的不可忽視因素。研究[20]表明相比于輕度和中度的二尖瓣梗阻，當舒張期的二尖瓣環面積大于閾值（>10.1 cm2）時，患者術后恢復較差，這是因為當舒張期二尖瓣環面積擴張得更大，相應的血液反流程度更嚴重時才能使二尖瓣環面積在>10.1 cm2的前提下仍然保持無梗阻狀態，這類患者和/或二尖瓣輕度至中度阻塞的患者，如果在 CM 摘除的同時行額外的二尖瓣手術，則瓣膜反流顯著改善，術后恢復可能會更好，所以我們推測這可能是數據合并后異質性的來源之一。
CM 的復發是關注的預后之一，我們納入的文獻中共有 5 篇文獻[10-11, 14, 18-19]隨訪了這一結局，錄入數據后發現只有覃庚亮[11]的研究中正中開胸組出現 1 例復發患者（P=0.999），此例于術后平均隨訪 18 個月內發生，然而其余全部研究中的復發數據，無論干預組還是對照組均為 0（表示隨訪期未出現復發），所以無法通過 Meta 分析合并結果。國內的學者[7]報道的 CM 復發率為 2.7%，國外研究[21]報道的總體復發率為 2%～7%，家族性 CM 的復發率高達 12%。CM 的局部復發并不常見，但可能與切除不充分、多中心來源、家族性腫瘤或卡尼復合體（carney complex）有關，CM 切除后的前 4 年復發的危險性呈線性增加，之后復發的風險較低[21]，但也有 CM 在切除后幾十年才復發[18]，而我們納入的研究中隨訪周期只有 2 項研究達到 5 年：Sawaki 等[18]的研究術后平均隨訪（52.4±44.4）個月，賀清等[19]的研究術后平均隨訪 60 個月，其余研究均在均在 3 年之內，所以基于此，術后 4 年內每半年進行一次心臟超聲檢查和長期隨訪是必要的。
這項研究發現在一些與時間相關的術中結局里，正中開胸組較內鏡微創組更占優勢。內鏡微創手術的操作空間局限，是一種二維圖像且視野較小，不同于傳統手術中的三維視覺和開闊的術野，內鏡手術需要加強訓練以提高空間定向力，防止操作失誤引起不良事件，尤其是出血[17]。內鏡手術建立和撤除體外循環是在不同的解剖部位進行，為達到足夠的全身灌注還需要考慮到股動脈、靜脈的粗細和導管壓力等因素，如果股動脈血管較細導致股動脈導管壓力過高，則需要考慮雙側股動脈灌注，如果因為存在血管痙攣導致股動脈導管壓力過高（可表現為股動脈插管壓力較高，但幾分鐘后恢復正常），此時可用罌粟堿稀釋劑（30 mg 罌粟堿加 0.9% NaCl 500 mL 稀釋）噴灑在動脈血管表面[17]，因此使得內鏡微創手術時間會相應延長。已有文獻[17, 22]報道，微創手術由于學習曲線和技術復雜，使得體外循環時間延長了 25%，這直接使體外循環導致機體持續性損傷的時間延長，且一般大多數外科醫生并沒有接受過更復雜的心臟內鏡微創手術的訓練，由于技術上的要求，心臟內鏡微創手術局限在少數醫院，既無法普遍開展也不是標準的手術方式[18]。
我們的研究結果顯示，內鏡微創治療 CM 是具有安全性和有效性的，但外科微創化的目的是使損傷達到最小同時讓人體器官、組織、細胞對創傷的反應趨向微創化，所以我們認為如果要達到真正意義上的微創，不能一味追求小切口外科，應該從兩個方面來突破：第一，減輕或消除體外循環造成的損害；第二，減輕傳統手術途徑造成的創傷，達到降低手術創傷、加快患者恢復和降低醫療費用的目的[23]。
綜上所述，（1）在術中體外循環時間上，正中開胸手術較內鏡微創手術時間更短；（2）術后在院和出院后隨訪 5 年的各項結局指標中：ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后新發房顫、術后肺炎、術后輸血、切口滿意，內鏡微創手術較正中開胸手術顯示出更好的結果。
本研究的局限：因缺乏前瞻性的隨機對照試驗，故納入的文獻是回顧性設計的病例對照研究，在證據力度上不及隨機對照試驗。由于 CM 的發病率較低（估計每年發病率為 0.5/百萬人[24]），文獻中的病例多為小樣本，且為單中心研究，造成一定偏倚；入選的一些研究結局中由于發生事件的病例數大多為 0，無法合并，我們不得不放棄，但從臨床上來看這些結局是十分有必要的，例如：術后體循環栓塞、腫瘤的隨訪期復發等；僅納入中、英文文獻，未能檢索和納入其它語種的文獻；納入文獻所屬的國家中，超過一半的研究是由我國學者貢獻，在地域上更偏向于國內的情況，這也會造成一定偏倚。我們期待有更多不同國家和不同類型的研究加以驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：張旭負責論文構思與設計、論文初稿撰寫；張旭、伊凡負責文獻查閱、信息收集、數據整理與分析；張旭、霍強負責結果的分析與解釋；艾斯卡爾·沙比提負責論文的修訂、文章質量控制及審校。
心臟粘液瘤（cardiac myxoma，CM）占所有原發性心臟腫瘤的 50%～70%[1]，女性多發，常見于 40～60 歲[2]，目前手術切除是唯一有效的方法[3]。
CM 的標準術式通過胸骨正中開胸、體外循環輔助下切除瘤體，術野暴露比較完全。可經左房、雙房或房間隔入路。左房入路可滿足附著于左房后壁和二尖瓣上的瘤體切除需求；經房間隔入路能夠滿足探查二尖瓣及其它心腔的需求；如果瘤體實在過大，不容易完全暴露，可采用雙房入路，或將心臟移出體內，離體切除瘤體后再植入體內，這種方法也稱為心臟自體移植[4-6]。
內鏡微創手術則通過右側肋間隙孔狀或小切口入路，在內鏡輔助下切除瘤體，雖然外在切口小，疤痕小，但易受到操作空間與視角的局限，因此正確識別腫瘤的位置非常重要[4]。有研究[7-8]證明，微創手術顯著縮短重癥監護病房（ICU）停留時間和總住院時間，但在術后并發癥、病死率和腫瘤復發等方面與正中開胸手術沒有明顯差異[4]。對于胸壁厚、胸膜粘連、胸廓畸形、股動靜脈畸形的患者，或是合并瓣膜等病變時，內鏡微創手術并不適合。由于技術要求較高，微創手術尚不是標準的術式[2, 4]，且需要進一步的研究來證實內鏡下操作不會增加瘤體碎裂、脫落引起的栓塞、猝死事件。
目前，我們沒有發現報道 CM 不同手術方式相關的 Meta 分析，在以往的研究中學者們對比了微創手術與傳統正中開胸手術的療效，但是由于發病率較低，故樣本量和報道機構很少。在這項研究中，我們通過 Meta 分析的方法對比內鏡微創與正中開胸手術治療 CM，從術中、術后在院及隨訪期的結局差異進行綜合評價，以期為臨床診治和合理選擇手術方式提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：（1）研究類型：病例對照研究。（2）研究對象：有明確的病理診斷為CM，不限民族、年齡、性別、地區。（3）干預措施：內鏡微創手術。（4）對照干預措施：傳統正中開胸手術。（5）結局指標：對比內鏡微創手術和傳統正中開胸手術在術中、術后在院及隨訪期的結局指標，所有指標均從納入文獻中獲得，包括：體外循環時間、主動脈阻斷時間、呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后胸腔引流管留置時間、圍術期死亡、術后新發心房顫動（房顫）、術后肺炎、深部胸骨感染，呼吸機使用>24 h 、切口感染、術后腦卒中、二次開胸止血、急性腎功能衰竭、術后輸血、胸部并發癥、系統栓塞、平均恢復工作或運動時間、術后 3 個月射血分數、隨訪期死亡、隨訪期復發、隨訪期腦梗死、切口滿意度、隨訪期肢體栓塞等。文獻至少包含上述結局指標的兩種。
排除標準：（1）排除非臨床研究，排除病例報告；（2）排除非中、英文文獻；（3）排除原始數據不完整、信息少的文獻；（4）排除無法獲取全文者、重復發表的文獻；（5）排除 CM 的其它外科干預措施，如右胸小切口等；（6）相同機構的多個研究報道的目標結果相似時，擇優納入質量、信息全面的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang data）、維普（VIP）、PubMed、the Cochrane Library 臨床試驗注冊數據庫、EMbase，檢索時限為建庫至 2020 年 9 月，采用主題詞（擴展）聯合自由詞檢索，中、英文主題詞通過中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）和 PubMed（MeSH Dabata）提供的 MeSH 主題詞表確定，自由詞根據既往文獻中使用過的關鍵詞確定。中文檢索詞包括心臟腫瘤、粘液瘤、心房粘液瘤、心臟良性腫物、胸腔鏡、胸外科手術、電視輔助、腔鏡、微創、胸腔鏡手術、內窺鏡、機器人手術、小切口。英文檢索詞為：heart neoplasms、atrial myxoma，familial、myxoma、 carney complex、atrial myxoma、thoracoscopes、thoracoscopy、thoracic surgery、video-assisted、minimally invasive surgical procedures、endoscopes、robotic surgical procedures。我們還通過檢索到文獻的參考文獻、專家評論、公開發表的信函中進行交叉檢索，以尋找潛在合適的文獻資料。以 PubMed 為例，具體檢索策略見表 1。
表1
PubMed 檢索策略
1.3 文獻篩選、資料提取
通過 Endnote X9 剔重文獻，剔重后閱讀標題和摘要，排除明顯不相關文獻，再通過閱讀全文，排除不合適文獻后，最終納入研究。由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料，完成后相互核對，如遇分歧則由第三方協助裁定。
1.4 納入文獻的質量評價
我們納入的研究均為病例對照，故采用 Cochrane 協作網推薦的 The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[9]對納入文獻進行質量評價，量表和使用手冊官方下載網址：
1.5 數據及相關信息提取
提取納入研究的以下信息：（1）研究的背景信息：文題、第一作者、發表時間等；（2）研究對象的基線特征：試驗組與對照組患者的年齡、納入例數、干預措施、隨訪時間、隨訪人數等；（3）結局指標和結果測量數據，包括術中指標數據、術后指標數據、隨訪期指標數據。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 協作網系統評價標準推薦的 Stata 16.0 進行 Meta 分析。納入研究的結果采用了 Chochrane Q 檢驗（統計量 Q 服從 υ=κ-1 的 χ2 分布）并結合 I2指數來判斷各研究結果的異質性（檢驗水準 α=0.10）。當 P>0.10，I2≤50% 時，則認為異質性可以接受，則用固定效應模型合并效應統計量，若 P≤0.10，I2>50% 時，則認為各研究結果間有統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型合并效應統計量。明顯的臨床異質性采用敏感性分析進行處理，依次剔除單個研究后，重新進行 Meta 分析，并評估剔除后結果與原合并結果的差異，或只行描述性分析。本研究所有計數資料以比值比（OR 值）作為效應指標，計量資料以標準化均數差（SMD值）作為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI，P≤0.05 表示差異有統計學意義。應用 Begg’s 法和 Egger’s 法定量評價文獻發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索獲得文獻 2 514 篇，逐層篩選后納入 10 篇文獻[10-19]，這均發表于 2012—2019 年，均為病例對照研究，中文文獻 4 篇，英文文獻 6 篇。文獻的篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 文獻基線特征和質量評價
納入的 10 項研究總樣本量為 938 例（國內 774 例，國外 164 例），納入的病例對照研究采用 NOS 量表進行質量評價，由兩位研究人員（張旭、伊凡）獨立進行，10 篇文獻質量的分級為 6☆～8☆，其中 5 篇[10，15-17，19]文獻質量=6☆，質量等級評為 B 級，5 篇[11-14，18]文獻質量>6☆，質量等級評為 A 級，納入研究整體質量較高。文獻質量評價見表 2，基本特征見表 3。
表2
納入非隨機對照研究的質量評價
表3
納入病例對照研究的基本特征［/M（IQR）］
2.3 Meta 分析結果
從納入文獻中提取的結局指標共 26 個，其中：圍術期死亡、深部胸骨感染、術后腦卒中、系統栓塞、隨訪期死亡、復發、隨訪期腦梗死、隨訪期肢體栓塞，這 8 個結局指標中內鏡微創組和正中開胸組的發生事件數據基本是 0（表示未發生該結局），無法進行結果合并，所以我們在 Meta 分析的過程中放棄了這 8 個結局指標。最終選擇的結局指標有 18 個，術中結局指標 2 個：體外循環時間與主動脈阻斷時間；術后在院結局指標 13 個：呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后引流管留置時間、術后新發房顫、術后肺炎、呼吸機使用>24 h、切口感染、二次開胸止血、急性腎功能衰竭、術后輸血、胸部并發癥；術后隨訪期結局指標 3 個：平均恢復工作或運動時間、術后 3 個月射血分數、切口滿意。Meta 分析結果見表 4。
表4
心臟粘液瘤內鏡微創與正中開胸手術療效的 Meta 分析結果
2.4 敏感性分析
通過 Meta 分析我們發現以下結局具有異質性（I2>50%，P≤0.10）：體外循環時間、主動脈阻斷時間、呼吸機輔助通氣時間、ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后引流管留置時間、平均恢復工作或運動時間、切口滿意，我們進行敏感性分析以尋找異質性的來源，依次剔除單個研究后重新進行 Meta 分析，發現異質性來源于 2 篇文獻（Kes?vuori[14]和 Deng[17]），剔除這兩篇文獻后的結果見表 5，其中主動脈阻斷時間在剔除 2 篇文獻后異質性仍然較大（主動脈阻斷時間的敏感性分析，圖 2），可能存在其它異質性來源，故使用隨機效應模型計算，合并結果［SMD=0.19，95%CI（–0.20，0.57），P=0.339］，差異無統計學意義。其余結局指標：術后引流量（3 篇文獻）、術后引流管留置時間（2 篇文獻）、平均恢復工作或運動時間（2 篇文獻）、切口滿意（2 篇文獻），我們認為納入研究太少是其產生異質性的原因。
圖2
主動脈阻斷時間的敏感性分析結果
表5
剔除異質性來源后 Meta 分析結果
2.5 發表偏倚
采用 Egger’s 和 Begg’s 檢驗，對報道文獻數量>3 的結局指標進行發表偏倚檢驗，結果顯示均 P>0.05，95%CI 包含 0，差異無統計學意義，表明納入文獻的發表偏倚不明顯。
3 討論
本研究納入 10 篇病例對照研究，共 938 例病例，Meta 分析的結果表明：術中指標體外循環時間，內鏡微創組較正中開胸組所花時間明顯更長［OR=0.90，95%CI（0.25，1.54），P=0.007］，術后在院和隨訪期的各項結局指標中 ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后新發房顫、術后肺炎、術后輸血、切口滿意，內鏡微創組較正中開胸手術組均顯示出手術時間短、并發癥少的結果。對有異質性的結局指標，我們查找了異質源，基本上來源于兩篇文獻：Kes?vuori（2015）[14]和 Deng（2017）[17]，在這兩項研究中，手術方式及術前患者的基線特征中并沒有顯示出與其它研究有明顯特殊之處，但是我們注意到一個細節，納入的 10 篇文獻中，只有這兩篇文獻明確說明了 CM 具體的位置，并在手術前 CM 已對二尖瓣產生影響，其余 8 篇研究均未提及：Kes?vuori[14]在入選的病例中有 2 例 CM 附著于二尖瓣前環；Deng[17]在入選的病例中有 21 例出現二尖瓣反流，7 例出現三尖瓣反流。由于 CM 在切除后，瓣膜反流情況減輕或消失，故在這兩項研究中術者均未行任何瓣膜修復或成形手術。Chen 等[20]認為；瘤體阻塞二尖瓣環和瓣膜開放程度，導致瓣口相對面積減少，為了正常供血，二尖瓣環和二尖瓣開口通過擴張得到補償，以獲取更多血流，但這可能對二尖瓣小葉和支撐結構（例如瓣下腱索等）造成機械損傷。另外，如果腫瘤體積達到某個閾值，則二尖瓣環將會擴大并進一步惡化，所以臨時出現這種情況使得手術難度增加，需要對術式進行臨時調整：是否需要加做瓣膜修復術、成形術，甚至是置換術，且同時需要對4個心腔及瓣膜、瓣下結構等仔細探查，如果 CM 過大則還需要延長切口，這會對瓣膜造成進一步損傷，延長主動脈阻斷時間和體外循環時間。Kes?vuori[14]與 Deng[17]雖然沒有明確說明瓣膜反流的嚴重程度和阻塞程度，但如果具有中度以上反流，則心功能的強弱勢必成為影響術后 ICU 停留和延長呼吸機通氣的不可忽視因素。研究[20]表明相比于輕度和中度的二尖瓣梗阻，當舒張期的二尖瓣環面積大于閾值（>10.1 cm2）時，患者術后恢復較差，這是因為當舒張期二尖瓣環面積擴張得更大，相應的血液反流程度更嚴重時才能使二尖瓣環面積在>10.1 cm2的前提下仍然保持無梗阻狀態，這類患者和/或二尖瓣輕度至中度阻塞的患者，如果在 CM 摘除的同時行額外的二尖瓣手術，則瓣膜反流顯著改善，術后恢復可能會更好，所以我們推測這可能是數據合并后異質性的來源之一。
CM 的復發是關注的預后之一，我們納入的文獻中共有 5 篇文獻[10-11, 14, 18-19]隨訪了這一結局，錄入數據后發現只有覃庚亮[11]的研究中正中開胸組出現 1 例復發患者（P=0.999），此例于術后平均隨訪 18 個月內發生，然而其余全部研究中的復發數據，無論干預組還是對照組均為 0（表示隨訪期未出現復發），所以無法通過 Meta 分析合并結果。國內的學者[7]報道的 CM 復發率為 2.7%，國外研究[21]報道的總體復發率為 2%～7%，家族性 CM 的復發率高達 12%。CM 的局部復發并不常見，但可能與切除不充分、多中心來源、家族性腫瘤或卡尼復合體（carney complex）有關，CM 切除后的前 4 年復發的危險性呈線性增加，之后復發的風險較低[21]，但也有 CM 在切除后幾十年才復發[18]，而我們納入的研究中隨訪周期只有 2 項研究達到 5 年：Sawaki 等[18]的研究術后平均隨訪（52.4±44.4）個月，賀清等[19]的研究術后平均隨訪 60 個月，其余研究均在均在 3 年之內，所以基于此，術后 4 年內每半年進行一次心臟超聲檢查和長期隨訪是必要的。
這項研究發現在一些與時間相關的術中結局里，正中開胸組較內鏡微創組更占優勢。內鏡微創手術的操作空間局限，是一種二維圖像且視野較小，不同于傳統手術中的三維視覺和開闊的術野，內鏡手術需要加強訓練以提高空間定向力，防止操作失誤引起不良事件，尤其是出血[17]。內鏡手術建立和撤除體外循環是在不同的解剖部位進行，為達到足夠的全身灌注還需要考慮到股動脈、靜脈的粗細和導管壓力等因素，如果股動脈血管較細導致股動脈導管壓力過高，則需要考慮雙側股動脈灌注，如果因為存在血管痙攣導致股動脈導管壓力過高（可表現為股動脈插管壓力較高，但幾分鐘后恢復正常），此時可用罌粟堿稀釋劑（30 mg 罌粟堿加 0.9% NaCl 500 mL 稀釋）噴灑在動脈血管表面[17]，因此使得內鏡微創手術時間會相應延長。已有文獻[17, 22]報道，微創手術由于學習曲線和技術復雜，使得體外循環時間延長了 25%，這直接使體外循環導致機體持續性損傷的時間延長，且一般大多數外科醫生并沒有接受過更復雜的心臟內鏡微創手術的訓練，由于技術上的要求，心臟內鏡微創手術局限在少數醫院，既無法普遍開展也不是標準的手術方式[18]。
我們的研究結果顯示，內鏡微創治療 CM 是具有安全性和有效性的，但外科微創化的目的是使損傷達到最小同時讓人體器官、組織、細胞對創傷的反應趨向微創化，所以我們認為如果要達到真正意義上的微創，不能一味追求小切口外科，應該從兩個方面來突破：第一，減輕或消除體外循環造成的損害；第二，減輕傳統手術途徑造成的創傷，達到降低手術創傷、加快患者恢復和降低醫療費用的目的[23]。
綜上所述，（1）在術中體外循環時間上，正中開胸手術較內鏡微創手術時間更短；（2）術后在院和出院后隨訪 5 年的各項結局指標中：ICU 停留時間、術后住院時間、術后引流量、術后新發房顫、術后肺炎、術后輸血、切口滿意，內鏡微創手術較正中開胸手術顯示出更好的結果。
本研究的局限：因缺乏前瞻性的隨機對照試驗，故納入的文獻是回顧性設計的病例對照研究，在證據力度上不及隨機對照試驗。由于 CM 的發病率較低（估計每年發病率為 0.5/百萬人[24]），文獻中的病例多為小樣本，且為單中心研究，造成一定偏倚；入選的一些研究結局中由于發生事件的病例數大多為 0，無法合并，我們不得不放棄，但從臨床上來看這些結局是十分有必要的，例如：術后體循環栓塞、腫瘤的隨訪期復發等；僅納入中、英文文獻，未能檢索和納入其它語種的文獻；納入文獻所屬的國家中，超過一半的研究是由我國學者貢獻，在地域上更偏向于國內的情況，這也會造成一定偏倚。我們期待有更多不同國家和不同類型的研究加以驗證。
利益沖突：無。
作者貢獻：張旭負責論文構思與設計、論文初稿撰寫；張旭、伊凡負責文獻查閱、信息收集、數據整理與分析；張旭、霍強負責結果的分析與解釋；艾斯卡爾·沙比提負責論文的修訂、文章質量控制及審校。
