近年來，程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab）已顯示出對許多不同的實體惡性腫瘤的臨床療效。2016 年 10 月下旬，阿特珠單抗通過了美國食品藥品監督管理局（FDA）審批，用于治療含鉑類藥物化療期間或之后病情進展的轉移性非小細胞肺癌。隨著臨床試驗的開展，阿特珠單抗在肺癌治療中的適用范圍逐漸擴大，本文對阿特珠單抗治療肺癌的臨床研究現狀進行綜述。
引用本文： 方濤, 雷想, 宋兵. 阿特珠單抗在肺癌治療中的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2022, 29(1): 114-120. doi: 10.7507/1007-4848.202008037 復制
在世界范圍內，肺癌仍是目前導致癌癥相關死亡的主要原因。在美國，預估 2018 年有 152 410 例患者死于肺癌，這一比例甚至超過了三大常見癌癥（結腸癌、乳腺癌和前列腺癌）的總和[1]。根據世界衛生組織估計，由于煙草使用量的增加，全球肺癌發病率將繼續上升，特別是小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），尤其是在亞洲[2]。目前，肺癌分為兩種類型：非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，85%）和 SCLC（15%）。盡管放化療技術的發展使男性肺癌死亡率在 1990～2015 年間下降了 45%，而女性肺癌死亡率在 2002～2015 年間下降了 19%[1]，但肺癌的總體生存率依然很低，其中 NSCLCⅠB 期患者 5 年生存率為 68%，ⅣA～ⅣB 期患者為 0%～10%[1, 3]，而 SCLC 患者總生存期（overall survival，OS）僅為 4.7 個月[4]。自從發現免疫檢查點通路以來，能阻斷程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的藥物在癌癥治療方面取得了顯著療效。
1 程序性死亡受體-1/程序性死亡受體配體-1信號通路抗肺癌機制
正常情況下，免疫系統通過一系列共抑制和共激活受體及其配體（又稱免疫檢查點）通路保護宿主免受自身免疫、過敏和感染性疾病的侵襲。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1 信號通路作為免疫檢查點通路的一種，在生理免疫穩態中起著關鍵作用，可被腫瘤細胞利用來逃避抗腫瘤免疫應答，最終造成腫瘤細胞的傳播和轉移[5]。大量證據表明，腫瘤微環境中 PD-1/PD-L1 的相互作用可造成 T 細胞功能紊亂、衰竭、凋亡，從而形成對細胞毒性 T 細胞（CD8+）介導的殺傷腫瘤細胞的抵抗狀態[6]。PD-L1 與 PD-1 的結合還會促進腫瘤細胞的增殖和存活，造成癌癥的進展。除了結合 PD-1，PD-L1 還與 B7（CD80、CD86）相互作用，在 T 細胞上產生負信號，抑制抗腫瘤免疫[7]。PD-L1 抑制劑能夠逆轉 T 細胞抑制，增強內源性抗腫瘤免疫，從而達到長期抗腫瘤效果[8]。
2 阿特珠單抗的抗腫瘤機制及其臨床應用
阿特珠單抗 MPDL3280 是一種由羅氏制藥公司開發的具有高親和力的人類抗 PD-L1 單克隆免疫球蛋白-G1（immunoglobulin-G1，IgG1）抗體，可抑制 PD-L1 與 PD-1（PDCD1）和 B7.1（CD80）的相互作用[9]。由于 PD-L1 在活化的 T 細胞上表達，因此對 MPDL3280A 進行了工程改造，對 Fc 結構域進行了修飾，從而消除了臨床相關劑量的抗體依賴性細胞毒性，防止了表達 PD-L1 的 T 細胞的消耗[10]。在前期的臨床研究中，阿特珠單抗可通過誘導細胞因子變化［白細胞介素-18（IL-18）、干擾素 γ（IFNγ）和趨化因子 CXCL11 短暫增加，IL-6 短暫下降］來提高 CD8+ T 細胞的增殖水平[11-12]。阿特珠單抗可通過抑制 PD-L1 降低腫瘤微環境中的免疫抑制信號，從而增加 T 細胞介導的抗腫瘤免疫能力[12]。目前，阿特珠單抗已被批準用于多種腫瘤的臨床治療。阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇顯著延長轉移性三陰性乳腺癌初治患者的中位 OS（21.3 個月）以及中位無進展生存期（progress free survival，PFS，7.2 個月）[13]；阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗可用于腎癌的一線治療[14]；阿特珠單抗作為不適合接受順鉑治療的局部晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌患者的一線治療[15]。2016 年 10 月下旬，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準阿特珠單抗用于治療在含鉑類藥物化療期間或之后病情進展的轉移性 NSCLC[16]。近幾年，隨著臨床試驗的不斷開展，阿特珠單抗在肺癌治療中的范圍逐漸擴大；見表 1。
表1
阿特珠單抗應用于肺癌的隨機對照研究
2.1 阿特珠單抗在 NSCLC 治療中的應用
2.1.1 阿特珠單抗單藥應用
臨床試驗表明，阿特珠單抗用于治療肺癌是安全有效的。在阿特珠單抗單藥的 Ⅰ 期臨床試驗研究[17]中，共招募 88 例轉移性 NSCLC 患者，阿特珠單抗的單次最大給藥劑量為 20 mg/kg，總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為 21%。
POPLAR 研究[18]是一項多中心、開放標簽式、隨機對照 Ⅱ 期臨床研究，旨在比較阿特珠單抗和多西他賽在先前接受治療之后病情進展的 NSCLC 患者的安全性與有效性。該研究共從歐洲及北美 31 個國家的 61 個醫學學術中心和社區腫瘤診所招募了 287 例患者，入組患者分別接受阿特珠單抗 1 200 mg（142 例）3 周方案，或多西他賽 75 mg/m2（143 例）3 周方案。研究發現，阿特珠單抗治療較多西他賽治療顯著延長了 NSCLC 患者的 OS（12.6 個月 vs. 9.7 個月，HR=0.69，P=0.01），但兩組間 PFS（2.9 個月 vs. 3.4 個月，HR=0.92，P=0.56）及 ORR（15.4% vs. 14.6%，P=0.89）相似。亞組分析表明，隨著 PD-L1 表達的增加，阿特珠單抗組的 OS、PFS 也隨之延長，其中改善最大的是 TC3 亞組（TC3：腫瘤細胞 PD-L1 表達≥50%），阿特珠單抗組 PFS 為 7.8 個月，多西他賽組為 3.9 個月（HR=0.60）。在本研究中，最常見的 3 級/4 級免疫相關不良反應（immune-mediated adverse events，imAE）是肺炎、缺氧、疲勞、肌肉骨骼疼痛和關節痛。阿特珠單抗組有 16 例（11%）患者、多西他賽組有 52 例（39%）患者發生與治療相關的 3 級/4 級不良事件。總體來說，阿特珠單抗治療不良反應發生頻率較低，且可控。POPLAR 研究的主要局限性是研究規模較小，使得阿特珠單抗治療在亞組患者中的生存受益未充分顯現。盡管總體生存受益延伸到 PD-L1 表達水平較低的亞組，但由于生存曲線分離較晚，對這一益處的評估需要相對較長的隨訪觀察。
隨后的 OAK 研究[19]為 Ⅲ 期試驗，其設計與 POPLAR 研究相同，共有 1 225 例 NSCLC 患者［接受過治療的 ⅢB 期或 Ⅳ 期 NSCLC，以及有或無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排，且不考慮 PD-L1 表達水平］被隨機分配接受阿特珠單抗治療或多西他賽治療。主要終點為治療組與 TC1/2/3亞組（TC1/2/3：腫瘤細胞的 PD-L1 表達≥1%）之間的 OS 比較，次要終點為 PFS、緩解持續時間（duration of response，DOR）和安全性。OAK 研究最初設計為招募 850 例患者，后來由于第 2 階段 POPLAR 研究結果顯示需要相對較長的隨訪時間，因此在 2016 年 1 月 28 日對 OAK 研究進行了修改，擴大了樣本量，最終招募 1 225 例患者。初步分析基于前 850 例入選患者的結果。研究結果表明：不論 PD-L1 的表達高低或組織學分類如何，所有接受阿特珠單抗治療的患者均具有生存獲益。阿特珠單抗組的中位 OS 為 13.8 個月，而多西他賽組為 9.6 個月（HR=0.73，P=0.000 3）。阿特珠單抗與多西他賽相比，阿特珠單抗顯著提高生存率，TC1/2/3 亞組中位 OS 分別為 15.7 個月和 10.3 個月（HR=0.74，P=0.010 2），在 TC0 亞組（腫瘤細胞的 PD-L1 表達≤1%）中位 OS 分別為 12.6 個月和 8.9 個月（HR=0.75）。與 POPLAR 研究結果相同是，同樣觀察到兩種治療方式的 PFS（HR=0.95）、DOR（HR=0.91）相似，TC3 亞組患者生存獲益最大（HR=0.41，P<0.000 1），但同樣在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 之間生存率差異無統計學意義（HR=0.73）。同樣，與多西他賽（247/578）相比，使用阿特珠單抗（90/609）的患者發生 3 級/4 級 imAE 的患者較少，分別為 43% 和 15%。OAK 研究中一個有趣的發現是，使用阿特珠治療的 TC0 亞組 NSCLC 患者也具有顯著的生存獲益。或許是由于該試驗中用于檢測 PD-L1 表達的 SP142 單克隆抗體似乎不如其它平臺中使用的其它單克隆抗體敏感[29]。
上述兩項研究中的部分患者也有 EGFR 突變和 ALK 重排，但值得注意的是，這些患者數量有限，在 POPLAR 研究[18]中，7% 的患者有 EGFR 突變，1% 有 ALK 重排；在 OAK 研究[19]中，10% 的患者有 EGFR 突變，0.2% 有 ALK 重排。因此基于以上兩項研究，阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案成為先前接受含鉑類藥物治療的轉移性 NSCLC 患者的二線治療方案（不需要檢測 PD-L1 表達水平，EGFR 突變和 ALK 重排檢測陰性或未知）。
與以上兩項研究不同，BIRCH 研究[20]招募的晚期 NSCLC 患者，無中樞神經系統轉移，之前接受 0～2 次或更多次數的化療，且需要評價 PD-L1 的表達情況，需腫瘤細胞的 PD-L1 表達≥5%（TC2/3）。存在 EGFR 突變或 ALK 重排的患者，需事先給予酪氨酸激酶抑制劑治療，最終有 659 例患者可評估療效。隊列 1（139 例）中的患者先前未接受過化療；隊列 2（268 例）中的患者接受了 1 次化療后病情進展，而隊列 3（252 例）中的患者至少接受了 2 次化療后病情進展。3 個隊列所有患者均接受靜脈注射阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案，直至疾病進展、不可耐受藥物毒性或死亡。結果顯示：至少 12 個月的隨訪中，3 個隊列患者 ORR 為 18%～22%，在 TC3 亞組中為 26%～31%。相對于其它 2 個隊列，隊列 1 患者 ORR、中位 PFS、中位 OS 改善最明顯，且 TC3 亞組相對于其它隊列中 TC3 亞組指標改善更顯著。無論 EGFR 或鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變狀態如何，ORR 結果相似。根據最新的生存分析（至少隨訪 20 個月），隊列 1 患者中位 OS 為 23.5 個月（TC3 患者為 26.9 個月）；隊列 2 和隊列 3 患者中位 OS 分別為 15.5 個月和 13.2 個月。
與 BIRCH 研究一樣，FIR 研究[21]是一項 Ⅱ 期研究，旨在評估阿特珠單抗治療在 TC 上 PD-L1 表達≥5%（TC2/3）的晚期 NSCLC 患者的療效和安全性。共有 137 例患者納入療效評價，隊列 1（31 例）為無化療史的患者，隊列 2（93 例）為在鉑類治療方案期間或之后病情進展的患者且無腦轉移，隊列 3（13 例）為先前治療次數不受限制的病情進展患者且伴腦轉移。同樣均接受靜脈注射阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案，直至疾病進展、不可耐受藥物毒性或死亡。隊列 1、2 和 3 的 ORR 分別為 32%、21% 和 23%，3 級/4 級 imAE 分別為 16%、19% 和 15%。結果表明：阿特珠單抗單藥治療在 NSCLC 患者（包括腦轉移患者）中同樣表現出臨床療效。
POPLAR 研究[18]和 OAK 研究[19]結果表明，先前接受治療和未經 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者，阿特珠單抗對比多西他賽有顯著的 OS 受益；BIRCH 研究[20]與 FIR 研究[21]也證明，經過 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者使用阿特珠單抗，ORR 和 OS 也同樣受益。因此，啟動了一項驗證性的 Ⅲ 期研究 IMpower110[22]，在未接受治療、經 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者中比較阿特珠單抗療法和基于鉑類藥物的化療療法的療效和安全性。IMpower110 研究總共納入 572 例患者（PD-L1 表達：TC1/2/3），其中 555 例患者無 EGFR 突變或 ALK 重排（WT）。分別接受：阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案；順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC 6）聯合培美曲塞（500 mg/m2）（非鱗狀細胞癌）或順鉑（75 mg/m2）聯合吉西他濱（1 250 mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯合吉西他濱（1 000 mg/m2）（鱗狀細胞癌），3 周方案。中位隨訪時間 15.7 個月，與標準化療相比，阿特珠單抗顯著改善 PD-L1 高表達（TC3-WT）亞組生存情況，中位 OS 分別為 20.2 個月和 13.1 個月（HR=0.59，P=0.010 6）；中位 PFS 分別為 8.1 個月和 5.0 個月（HR=0.63，P=0.007）。在后續隨訪中將進行最終的 OS 分析。
綜合以上研究，阿特珠單抗單藥治療無 EGFR 突變或 ALK 重排、PD-L1 高表達的晚期 NSCLC 患者的地位依然確立。
2.1.2 阿特珠單抗聯合化療藥物應用
基于鉑類藥物的化療方案仍是目前治療 NSCLC 的一線方案。臨床前證據表明，化療可發揮免疫調節作用，誘導腫瘤抗原釋放，支持化療與免疫治療相結合。GP28328 研究[23]是一項 Ⅰ 期臨床研究，旨在評估阿特珠單抗聯合化療藥物在多種類型晚期腫瘤中的安全性和有效性。其中，共有 76 例未接受化療的晚期 NSCLC 患者納入研究，并分別接受卡鉑聯合紫杉醇，3 周方案（C 組，n=25）；卡鉑聯合培美曲塞，3 周方案（D 組，n=25）；卡鉑聯合白蛋白紫杉醇，1 周方案（E 組，n=26），均治療≤6 周期后接受阿特珠單抗 15 mg/kg，3 周方案維持治療。C 組、D 組和 E 組的 ORR 分別為 36%、64%、46%，中位 PFS 分別為 7.1 個月、8.4 個月和 5.7 個月，中位 OS 分別為 12.9 個月、19.3 個月和 14.8 個月。3 級/4 級 imAE 為中性粒細胞減少（分別為 36%、36% 和 42%）和貧血（分別為 16%、16% 和 31%）。總體而言，根據阿特珠單抗聯合化療的有利結果，推斷化學療法與免疫療法之間存在相互依存的關系。因此，隨之啟動了一些 Ⅲ 期臨床研究計劃。
IMpower130 研究[24]共有 723 例Ⅳ期 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者（679 例患者無 EGFR 突變或 ALK 重排，WT）納入療效評價，聯合治療組接受阿特珠單抗 1 200 mg（3 周），100 mg/m2白蛋白紫杉醇（1 周）以及曲線下面積 6 劑量的卡鉑（3 周），單純化療組接受白蛋白紫杉醇聯合卡鉑方案。結果顯示：在兩組中位隨訪時間相似的情況下，聯合化療在總生存率上有明顯獲益，聯合治療組和單純化療組中位 OS 分別為 18.5 個月和 13.9 個月（HR=0.79，P=0.033），中位 PFS 分別為 7.0 個月和 5.5 個月（HR=0.64，P<0.000 1），所有 PD-L1 水平組都觀察到 PFS 和 OS 獲益。另外，研究中所有預設亞組均觀察到 PFS 獲益，但肝轉移患者除外，同時肝轉移患者也沒有 OS 獲益。
IMpower132 研究[25]與 IMpower130 研究不同的是，聯合治療組接受阿特珠單抗聯合卡鉑（或順鉑）、曲美培塞方案，單純化療組接受卡鉑（或順鉑）聯合曲美培塞方案。結果顯示：聯合治療組相對單純化療組，中位 PFS 分別為 7.6 個月和 5.2 個月（HR=0.60），中期 OS 對比顯示，聯合治療組的 OS 在數值上優于單純化療組，但差異無統計學意義。
基于 IMpower132 研究與 IMpower130 研究，阿特珠單抗聯合培美曲塞或白蛋白紫杉醇聯合卡鉑方案可作為 EGFR 突變或 ALK 重排檢測陰性或未知的Ⅳ期 NSCLC 非鱗狀細胞癌的一線治療方案。
IMpower131 研究[26]與 IMpower130 研究類似，不同的是 IMpower131 研究探究阿特珠單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇方案對比卡鉑與白蛋白紫杉醇方案用于Ⅳ期 NSCLC 鱗狀細胞癌患者的療效與安全性。盡管聯合治療組較單純化療組 PFS 有顯著改善，分別為 6.3 個月和 5.6 個月，但 OS 未獲得受益。在安全性方面，聯合治療組 3 級/4 級 imAE 為 68.0%，較單純化療組的 57.5% 略高。盡管 PFS 結果喜人，但無法掩蓋未達到主要終點 OS 的失利。因此，將阿特珠單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇方案用于治療Ⅳ期 NSCLC 鱗狀細胞癌患者仍需要進一步探究，如對 PD-L1 表達水平人群進行篩選。
2.1.3 阿特珠單抗與抗血管新生抗體的聯合應用
在腫瘤的生長、發展和轉移過程中，腫瘤血管起到至關重要的作用。血管內皮生長因子可促進異常腫瘤血管內皮細胞的增生、遷移并增加異常血管的通透性[30]。貝伐單抗可阻斷血管內皮生長因子介導的免疫抑制作用，從而增強阿特珠單抗的癌細胞殺傷特性。
IMpower150 研究[27]評估了未接受過化療的晚期 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者接受阿特珠單抗加貝伐珠單抗聯合化療的療效與安全性。患者被隨機分配分別接受阿特珠單抗加卡鉑紫杉醇（ACP 組）、貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（BCP 組）或阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（ABCP 組），3 周方案的治療。結果顯示：ABCP 組和 BCP 組的 OS 獲益與中期分析[31]時保持一致，兩組的中位 OS 分別為 19.5 個月和 14.7 個月（HR=0.80，P=0.01）。在 EGFR 敏感突變的患者中，ABCP 組與 BCP 組比較，中位 OS 延長了 11.3 個月（中位 OS 分別為 29.4 個月和 18.1 個月，HR=0.60）。在肝轉移亞組中，ABCP 組較 BCP 組的 OS 延長了 4.1 個月（中位 OS 分別為 13.2 個月和 9.1 個月，HR=0.67）。在轉移性 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者中，包括關鍵亞組（致敏 EGFR 突變、肝轉移），一線使用阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇可有 OS 獲益。
2.2 阿特珠單抗在 SCLC 治療中的應用
IMpower133 研究[28]是一項多中心 Ⅲ 期臨床研究，入組患者為廣泛期 SCLC 初治的患者，分別接受阿特珠單抗加依托泊苷卡鉑方案、安慰劑加依托泊苷加卡鉑方案 4 個周期的一線誘導治療，之后分別再接受阿特珠單抗或安慰劑的維持治療。中位隨訪時間達到 22.9 個月，中位 OS 得到顯著改善，分別為 12.3 個月和 10.3 個月 （HR=0.76，P=0.015 4）；PFS 分別為 5.2 個月和 4.3 個月（HR=0.77，P=0.02）。結果進一步支持阿特珠單抗加依托泊苷加卡鉑方案作為廣泛期 SCLC 患者的新標準治療。
2.3 阿特珠單抗在 NSCLC 輔助化療中的應用
LCMC3 研究[32]旨在評價 ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者新輔助治療的療效與安全性。入組患者在第 1 d 接受阿特珠單抗 1 200 mg 和曲線下面積 5 劑量的卡鉑，在第 1 d、第 8 d 和第 15 d 接受白蛋白紫杉醇 100 mg/m2，每 21 d 為 1 個周期。2 個周期后沒有疾病進展的患者繼續接受 2 個周期治療，然后進行手術切除。主要終點為切除標本中的存活腫瘤細胞≤10%。在 2016 年 5 月 26 日至 2019 年 3 月 1 日期間，評估了 30 例患者，其中 23 例（77%）患者為 ⅢA 期。經過輔助化療后，有 29 例（97%）患者進行了手術，其中 26 例（87%）患者成功行完整切除（R0 切除）。截至 2019 年 8 月 7 日，中位隨訪時間為 12.9（6.2，22.9）個月，病理學顯著緩解率達 57%。最常見的治療相關的 3～4 級不良事件是中性粒細胞減少、丙氨酸轉氨酶濃度升高、天冬氨酸轉氨酶濃度升高和血小板減少，沒有發生與治療相關的死亡。
2.4 阿特珠單抗與其它 PD-L1 抑制劑的對比
現階段共有 3 種 PD-L1 抑制劑批準應用于臨床，現就這 3 種藥物進行簡單對比（表 2）。阿特珠單抗與度伐利尤單抗適用范圍基本相似，唯一不同的是度伐利尤單抗根據患者病情、體重以及疾病類型選擇使用劑量，而阿特珠單抗不考慮患者體重、疾病狀態，一般選擇 1 200 mg 足量使用[33-35]。目前，盡管阿維魯單抗適應證范圍較阿特珠單抗狹窄，但對于轉移性或局部復發默克爾細胞癌的患者來說，是個不錯的選擇[36-37]。
表2
3 種 PD-L1 抑制劑對比
3 展望
PD-L1 抑制劑為晚期肺腫瘤患者的治療提供了新的選擇。阿特珠單抗作為 PD-L1 抑制劑的代表藥物，在肺腫瘤的治療中顯示出了卓越的療效，無論是在一線還是二線的治療中均顯示出了超過化療的效果，但阿特珠單抗在不同病理類型、不同 PD-L1 表達率、不同疾病分期的患者中療效不盡相同，仍需進一步探索發現。另外，如何篩選優勢人群從而充分發揮其治療作用仍是一項關鍵問題，PD-L1 是否為唯一的篩選標準；如何降低治療相關不良反應的發生率也是亟需解決的問題。盡管阿特珠單抗已在我國上市，但是針對我國肺部腫瘤患者的臨床試驗尚未開展，制定出適合我國患者的治療策略，將成為以后重點關注的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：方濤負責論文設計；方濤、雷想負責文獻收集、數據整理與分析，初稿撰寫；宋兵負責論文審閱與修改。
在世界范圍內，肺癌仍是目前導致癌癥相關死亡的主要原因。在美國，預估 2018 年有 152 410 例患者死于肺癌，這一比例甚至超過了三大常見癌癥（結腸癌、乳腺癌和前列腺癌）的總和[1]。根據世界衛生組織估計，由于煙草使用量的增加，全球肺癌發病率將繼續上升，特別是小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），尤其是在亞洲[2]。目前，肺癌分為兩種類型：非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，85%）和 SCLC（15%）。盡管放化療技術的發展使男性肺癌死亡率在 1990～2015 年間下降了 45%，而女性肺癌死亡率在 2002～2015 年間下降了 19%[1]，但肺癌的總體生存率依然很低，其中 NSCLCⅠB 期患者 5 年生存率為 68%，ⅣA～ⅣB 期患者為 0%～10%[1, 3]，而 SCLC 患者總生存期（overall survival，OS）僅為 4.7 個月[4]。自從發現免疫檢查點通路以來，能阻斷程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的藥物在癌癥治療方面取得了顯著療效。
1 程序性死亡受體-1/程序性死亡受體配體-1信號通路抗肺癌機制
正常情況下，免疫系統通過一系列共抑制和共激活受體及其配體（又稱免疫檢查點）通路保護宿主免受自身免疫、過敏和感染性疾病的侵襲。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1 信號通路作為免疫檢查點通路的一種，在生理免疫穩態中起著關鍵作用，可被腫瘤細胞利用來逃避抗腫瘤免疫應答，最終造成腫瘤細胞的傳播和轉移[5]。大量證據表明，腫瘤微環境中 PD-1/PD-L1 的相互作用可造成 T 細胞功能紊亂、衰竭、凋亡，從而形成對細胞毒性 T 細胞（CD8+）介導的殺傷腫瘤細胞的抵抗狀態[6]。PD-L1 與 PD-1 的結合還會促進腫瘤細胞的增殖和存活，造成癌癥的進展。除了結合 PD-1，PD-L1 還與 B7（CD80、CD86）相互作用，在 T 細胞上產生負信號，抑制抗腫瘤免疫[7]。PD-L1 抑制劑能夠逆轉 T 細胞抑制，增強內源性抗腫瘤免疫，從而達到長期抗腫瘤效果[8]。
2 阿特珠單抗的抗腫瘤機制及其臨床應用
阿特珠單抗 MPDL3280 是一種由羅氏制藥公司開發的具有高親和力的人類抗 PD-L1 單克隆免疫球蛋白-G1（immunoglobulin-G1，IgG1）抗體，可抑制 PD-L1 與 PD-1（PDCD1）和 B7.1（CD80）的相互作用[9]。由于 PD-L1 在活化的 T 細胞上表達，因此對 MPDL3280A 進行了工程改造，對 Fc 結構域進行了修飾，從而消除了臨床相關劑量的抗體依賴性細胞毒性，防止了表達 PD-L1 的 T 細胞的消耗[10]。在前期的臨床研究中，阿特珠單抗可通過誘導細胞因子變化［白細胞介素-18（IL-18）、干擾素 γ（IFNγ）和趨化因子 CXCL11 短暫增加，IL-6 短暫下降］來提高 CD8+ T 細胞的增殖水平[11-12]。阿特珠單抗可通過抑制 PD-L1 降低腫瘤微環境中的免疫抑制信號，從而增加 T 細胞介導的抗腫瘤免疫能力[12]。目前，阿特珠單抗已被批準用于多種腫瘤的臨床治療。阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇顯著延長轉移性三陰性乳腺癌初治患者的中位 OS（21.3 個月）以及中位無進展生存期（progress free survival，PFS，7.2 個月）[13]；阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗可用于腎癌的一線治療[14]；阿特珠單抗作為不適合接受順鉑治療的局部晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌患者的一線治療[15]。2016 年 10 月下旬，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準阿特珠單抗用于治療在含鉑類藥物化療期間或之后病情進展的轉移性 NSCLC[16]。近幾年，隨著臨床試驗的不斷開展，阿特珠單抗在肺癌治療中的范圍逐漸擴大；見表 1。
表1
阿特珠單抗應用于肺癌的隨機對照研究
2.1 阿特珠單抗在 NSCLC 治療中的應用
2.1.1 阿特珠單抗單藥應用
臨床試驗表明，阿特珠單抗用于治療肺癌是安全有效的。在阿特珠單抗單藥的 Ⅰ 期臨床試驗研究[17]中，共招募 88 例轉移性 NSCLC 患者，阿特珠單抗的單次最大給藥劑量為 20 mg/kg，總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）為 21%。
POPLAR 研究[18]是一項多中心、開放標簽式、隨機對照 Ⅱ 期臨床研究，旨在比較阿特珠單抗和多西他賽在先前接受治療之后病情進展的 NSCLC 患者的安全性與有效性。該研究共從歐洲及北美 31 個國家的 61 個醫學學術中心和社區腫瘤診所招募了 287 例患者，入組患者分別接受阿特珠單抗 1 200 mg（142 例）3 周方案，或多西他賽 75 mg/m2（143 例）3 周方案。研究發現，阿特珠單抗治療較多西他賽治療顯著延長了 NSCLC 患者的 OS（12.6 個月 vs. 9.7 個月，HR=0.69，P=0.01），但兩組間 PFS（2.9 個月 vs. 3.4 個月，HR=0.92，P=0.56）及 ORR（15.4% vs. 14.6%，P=0.89）相似。亞組分析表明，隨著 PD-L1 表達的增加，阿特珠單抗組的 OS、PFS 也隨之延長，其中改善最大的是 TC3 亞組（TC3：腫瘤細胞 PD-L1 表達≥50%），阿特珠單抗組 PFS 為 7.8 個月，多西他賽組為 3.9 個月（HR=0.60）。在本研究中，最常見的 3 級/4 級免疫相關不良反應（immune-mediated adverse events，imAE）是肺炎、缺氧、疲勞、肌肉骨骼疼痛和關節痛。阿特珠單抗組有 16 例（11%）患者、多西他賽組有 52 例（39%）患者發生與治療相關的 3 級/4 級不良事件。總體來說，阿特珠單抗治療不良反應發生頻率較低，且可控。POPLAR 研究的主要局限性是研究規模較小，使得阿特珠單抗治療在亞組患者中的生存受益未充分顯現。盡管總體生存受益延伸到 PD-L1 表達水平較低的亞組，但由于生存曲線分離較晚，對這一益處的評估需要相對較長的隨訪觀察。
隨后的 OAK 研究[19]為 Ⅲ 期試驗，其設計與 POPLAR 研究相同，共有 1 225 例 NSCLC 患者［接受過治療的 ⅢB 期或 Ⅳ 期 NSCLC，以及有或無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排，且不考慮 PD-L1 表達水平］被隨機分配接受阿特珠單抗治療或多西他賽治療。主要終點為治療組與 TC1/2/3亞組（TC1/2/3：腫瘤細胞的 PD-L1 表達≥1%）之間的 OS 比較，次要終點為 PFS、緩解持續時間（duration of response，DOR）和安全性。OAK 研究最初設計為招募 850 例患者，后來由于第 2 階段 POPLAR 研究結果顯示需要相對較長的隨訪時間，因此在 2016 年 1 月 28 日對 OAK 研究進行了修改，擴大了樣本量，最終招募 1 225 例患者。初步分析基于前 850 例入選患者的結果。研究結果表明：不論 PD-L1 的表達高低或組織學分類如何，所有接受阿特珠單抗治療的患者均具有生存獲益。阿特珠單抗組的中位 OS 為 13.8 個月，而多西他賽組為 9.6 個月（HR=0.73，P=0.000 3）。阿特珠單抗與多西他賽相比，阿特珠單抗顯著提高生存率，TC1/2/3 亞組中位 OS 分別為 15.7 個月和 10.3 個月（HR=0.74，P=0.010 2），在 TC0 亞組（腫瘤細胞的 PD-L1 表達≤1%）中位 OS 分別為 12.6 個月和 8.9 個月（HR=0.75）。與 POPLAR 研究結果相同是，同樣觀察到兩種治療方式的 PFS（HR=0.95）、DOR（HR=0.91）相似，TC3 亞組患者生存獲益最大（HR=0.41，P<0.000 1），但同樣在鱗狀和非鱗狀 NSCLC 之間生存率差異無統計學意義（HR=0.73）。同樣，與多西他賽（247/578）相比，使用阿特珠單抗（90/609）的患者發生 3 級/4 級 imAE 的患者較少，分別為 43% 和 15%。OAK 研究中一個有趣的發現是，使用阿特珠治療的 TC0 亞組 NSCLC 患者也具有顯著的生存獲益。或許是由于該試驗中用于檢測 PD-L1 表達的 SP142 單克隆抗體似乎不如其它平臺中使用的其它單克隆抗體敏感[29]。
上述兩項研究中的部分患者也有 EGFR 突變和 ALK 重排，但值得注意的是，這些患者數量有限，在 POPLAR 研究[18]中，7% 的患者有 EGFR 突變，1% 有 ALK 重排；在 OAK 研究[19]中，10% 的患者有 EGFR 突變，0.2% 有 ALK 重排。因此基于以上兩項研究，阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案成為先前接受含鉑類藥物治療的轉移性 NSCLC 患者的二線治療方案（不需要檢測 PD-L1 表達水平，EGFR 突變和 ALK 重排檢測陰性或未知）。
與以上兩項研究不同，BIRCH 研究[20]招募的晚期 NSCLC 患者，無中樞神經系統轉移，之前接受 0～2 次或更多次數的化療，且需要評價 PD-L1 的表達情況，需腫瘤細胞的 PD-L1 表達≥5%（TC2/3）。存在 EGFR 突變或 ALK 重排的患者，需事先給予酪氨酸激酶抑制劑治療，最終有 659 例患者可評估療效。隊列 1（139 例）中的患者先前未接受過化療；隊列 2（268 例）中的患者接受了 1 次化療后病情進展，而隊列 3（252 例）中的患者至少接受了 2 次化療后病情進展。3 個隊列所有患者均接受靜脈注射阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案，直至疾病進展、不可耐受藥物毒性或死亡。結果顯示：至少 12 個月的隨訪中，3 個隊列患者 ORR 為 18%～22%，在 TC3 亞組中為 26%～31%。相對于其它 2 個隊列，隊列 1 患者 ORR、中位 PFS、中位 OS 改善最明顯，且 TC3 亞組相對于其它隊列中 TC3 亞組指標改善更顯著。無論 EGFR 或鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變狀態如何，ORR 結果相似。根據最新的生存分析（至少隨訪 20 個月），隊列 1 患者中位 OS 為 23.5 個月（TC3 患者為 26.9 個月）；隊列 2 和隊列 3 患者中位 OS 分別為 15.5 個月和 13.2 個月。
與 BIRCH 研究一樣，FIR 研究[21]是一項 Ⅱ 期研究，旨在評估阿特珠單抗治療在 TC 上 PD-L1 表達≥5%（TC2/3）的晚期 NSCLC 患者的療效和安全性。共有 137 例患者納入療效評價，隊列 1（31 例）為無化療史的患者，隊列 2（93 例）為在鉑類治療方案期間或之后病情進展的患者且無腦轉移，隊列 3（13 例）為先前治療次數不受限制的病情進展患者且伴腦轉移。同樣均接受靜脈注射阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案，直至疾病進展、不可耐受藥物毒性或死亡。隊列 1、2 和 3 的 ORR 分別為 32%、21% 和 23%，3 級/4 級 imAE 分別為 16%、19% 和 15%。結果表明：阿特珠單抗單藥治療在 NSCLC 患者（包括腦轉移患者）中同樣表現出臨床療效。
POPLAR 研究[18]和 OAK 研究[19]結果表明，先前接受治療和未經 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者，阿特珠單抗對比多西他賽有顯著的 OS 受益；BIRCH 研究[20]與 FIR 研究[21]也證明，經過 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者使用阿特珠單抗，ORR 和 OS 也同樣受益。因此，啟動了一項驗證性的 Ⅲ 期研究 IMpower110[22]，在未接受治療、經 PD-L1 篩選的晚期 NSCLC 患者中比較阿特珠單抗療法和基于鉑類藥物的化療療法的療效和安全性。IMpower110 研究總共納入 572 例患者（PD-L1 表達：TC1/2/3），其中 555 例患者無 EGFR 突變或 ALK 重排（WT）。分別接受：阿特珠單抗 1 200 mg，3 周方案；順鉑（75 mg/m2）或卡鉑（AUC 6）聯合培美曲塞（500 mg/m2）（非鱗狀細胞癌）或順鉑（75 mg/m2）聯合吉西他濱（1 250 mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯合吉西他濱（1 000 mg/m2）（鱗狀細胞癌），3 周方案。中位隨訪時間 15.7 個月，與標準化療相比，阿特珠單抗顯著改善 PD-L1 高表達（TC3-WT）亞組生存情況，中位 OS 分別為 20.2 個月和 13.1 個月（HR=0.59，P=0.010 6）；中位 PFS 分別為 8.1 個月和 5.0 個月（HR=0.63，P=0.007）。在后續隨訪中將進行最終的 OS 分析。
綜合以上研究，阿特珠單抗單藥治療無 EGFR 突變或 ALK 重排、PD-L1 高表達的晚期 NSCLC 患者的地位依然確立。
2.1.2 阿特珠單抗聯合化療藥物應用
基于鉑類藥物的化療方案仍是目前治療 NSCLC 的一線方案。臨床前證據表明，化療可發揮免疫調節作用，誘導腫瘤抗原釋放，支持化療與免疫治療相結合。GP28328 研究[23]是一項 Ⅰ 期臨床研究，旨在評估阿特珠單抗聯合化療藥物在多種類型晚期腫瘤中的安全性和有效性。其中，共有 76 例未接受化療的晚期 NSCLC 患者納入研究，并分別接受卡鉑聯合紫杉醇，3 周方案（C 組，n=25）；卡鉑聯合培美曲塞，3 周方案（D 組，n=25）；卡鉑聯合白蛋白紫杉醇，1 周方案（E 組，n=26），均治療≤6 周期后接受阿特珠單抗 15 mg/kg，3 周方案維持治療。C 組、D 組和 E 組的 ORR 分別為 36%、64%、46%，中位 PFS 分別為 7.1 個月、8.4 個月和 5.7 個月，中位 OS 分別為 12.9 個月、19.3 個月和 14.8 個月。3 級/4 級 imAE 為中性粒細胞減少（分別為 36%、36% 和 42%）和貧血（分別為 16%、16% 和 31%）。總體而言，根據阿特珠單抗聯合化療的有利結果，推斷化學療法與免疫療法之間存在相互依存的關系。因此，隨之啟動了一些 Ⅲ 期臨床研究計劃。
IMpower130 研究[24]共有 723 例Ⅳ期 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者（679 例患者無 EGFR 突變或 ALK 重排，WT）納入療效評價，聯合治療組接受阿特珠單抗 1 200 mg（3 周），100 mg/m2白蛋白紫杉醇（1 周）以及曲線下面積 6 劑量的卡鉑（3 周），單純化療組接受白蛋白紫杉醇聯合卡鉑方案。結果顯示：在兩組中位隨訪時間相似的情況下，聯合化療在總生存率上有明顯獲益，聯合治療組和單純化療組中位 OS 分別為 18.5 個月和 13.9 個月（HR=0.79，P=0.033），中位 PFS 分別為 7.0 個月和 5.5 個月（HR=0.64，P<0.000 1），所有 PD-L1 水平組都觀察到 PFS 和 OS 獲益。另外，研究中所有預設亞組均觀察到 PFS 獲益，但肝轉移患者除外，同時肝轉移患者也沒有 OS 獲益。
IMpower132 研究[25]與 IMpower130 研究不同的是，聯合治療組接受阿特珠單抗聯合卡鉑（或順鉑）、曲美培塞方案，單純化療組接受卡鉑（或順鉑）聯合曲美培塞方案。結果顯示：聯合治療組相對單純化療組，中位 PFS 分別為 7.6 個月和 5.2 個月（HR=0.60），中期 OS 對比顯示，聯合治療組的 OS 在數值上優于單純化療組，但差異無統計學意義。
基于 IMpower132 研究與 IMpower130 研究，阿特珠單抗聯合培美曲塞或白蛋白紫杉醇聯合卡鉑方案可作為 EGFR 突變或 ALK 重排檢測陰性或未知的Ⅳ期 NSCLC 非鱗狀細胞癌的一線治療方案。
IMpower131 研究[26]與 IMpower130 研究類似，不同的是 IMpower131 研究探究阿特珠單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇方案對比卡鉑與白蛋白紫杉醇方案用于Ⅳ期 NSCLC 鱗狀細胞癌患者的療效與安全性。盡管聯合治療組較單純化療組 PFS 有顯著改善，分別為 6.3 個月和 5.6 個月，但 OS 未獲得受益。在安全性方面，聯合治療組 3 級/4 級 imAE 為 68.0%，較單純化療組的 57.5% 略高。盡管 PFS 結果喜人，但無法掩蓋未達到主要終點 OS 的失利。因此，將阿特珠單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇方案用于治療Ⅳ期 NSCLC 鱗狀細胞癌患者仍需要進一步探究，如對 PD-L1 表達水平人群進行篩選。
2.1.3 阿特珠單抗與抗血管新生抗體的聯合應用
在腫瘤的生長、發展和轉移過程中，腫瘤血管起到至關重要的作用。血管內皮生長因子可促進異常腫瘤血管內皮細胞的增生、遷移并增加異常血管的通透性[30]。貝伐單抗可阻斷血管內皮生長因子介導的免疫抑制作用，從而增強阿特珠單抗的癌細胞殺傷特性。
IMpower150 研究[27]評估了未接受過化療的晚期 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者接受阿特珠單抗加貝伐珠單抗聯合化療的療效與安全性。患者被隨機分配分別接受阿特珠單抗加卡鉑紫杉醇（ACP 組）、貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（BCP 組）或阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（ABCP 組），3 周方案的治療。結果顯示：ABCP 組和 BCP 組的 OS 獲益與中期分析[31]時保持一致，兩組的中位 OS 分別為 19.5 個月和 14.7 個月（HR=0.80，P=0.01）。在 EGFR 敏感突變的患者中，ABCP 組與 BCP 組比較，中位 OS 延長了 11.3 個月（中位 OS 分別為 29.4 個月和 18.1 個月，HR=0.60）。在肝轉移亞組中，ABCP 組較 BCP 組的 OS 延長了 4.1 個月（中位 OS 分別為 13.2 個月和 9.1 個月，HR=0.67）。在轉移性 NSCLC 非鱗狀細胞癌患者中，包括關鍵亞組（致敏 EGFR 突變、肝轉移），一線使用阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇可有 OS 獲益。
2.2 阿特珠單抗在 SCLC 治療中的應用
IMpower133 研究[28]是一項多中心 Ⅲ 期臨床研究，入組患者為廣泛期 SCLC 初治的患者，分別接受阿特珠單抗加依托泊苷卡鉑方案、安慰劑加依托泊苷加卡鉑方案 4 個周期的一線誘導治療，之后分別再接受阿特珠單抗或安慰劑的維持治療。中位隨訪時間達到 22.9 個月，中位 OS 得到顯著改善，分別為 12.3 個月和 10.3 個月 （HR=0.76，P=0.015 4）；PFS 分別為 5.2 個月和 4.3 個月（HR=0.77，P=0.02）。結果進一步支持阿特珠單抗加依托泊苷加卡鉑方案作為廣泛期 SCLC 患者的新標準治療。
2.3 阿特珠單抗在 NSCLC 輔助化療中的應用
LCMC3 研究[32]旨在評價 ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者新輔助治療的療效與安全性。入組患者在第 1 d 接受阿特珠單抗 1 200 mg 和曲線下面積 5 劑量的卡鉑，在第 1 d、第 8 d 和第 15 d 接受白蛋白紫杉醇 100 mg/m2，每 21 d 為 1 個周期。2 個周期后沒有疾病進展的患者繼續接受 2 個周期治療，然后進行手術切除。主要終點為切除標本中的存活腫瘤細胞≤10%。在 2016 年 5 月 26 日至 2019 年 3 月 1 日期間，評估了 30 例患者，其中 23 例（77%）患者為 ⅢA 期。經過輔助化療后，有 29 例（97%）患者進行了手術，其中 26 例（87%）患者成功行完整切除（R0 切除）。截至 2019 年 8 月 7 日，中位隨訪時間為 12.9（6.2，22.9）個月，病理學顯著緩解率達 57%。最常見的治療相關的 3～4 級不良事件是中性粒細胞減少、丙氨酸轉氨酶濃度升高、天冬氨酸轉氨酶濃度升高和血小板減少，沒有發生與治療相關的死亡。
2.4 阿特珠單抗與其它 PD-L1 抑制劑的對比
現階段共有 3 種 PD-L1 抑制劑批準應用于臨床，現就這 3 種藥物進行簡單對比（表 2）。阿特珠單抗與度伐利尤單抗適用范圍基本相似，唯一不同的是度伐利尤單抗根據患者病情、體重以及疾病類型選擇使用劑量，而阿特珠單抗不考慮患者體重、疾病狀態，一般選擇 1 200 mg 足量使用[33-35]。目前，盡管阿維魯單抗適應證范圍較阿特珠單抗狹窄，但對于轉移性或局部復發默克爾細胞癌的患者來說，是個不錯的選擇[36-37]。
表2
3 種 PD-L1 抑制劑對比
3 展望
PD-L1 抑制劑為晚期肺腫瘤患者的治療提供了新的選擇。阿特珠單抗作為 PD-L1 抑制劑的代表藥物，在肺腫瘤的治療中顯示出了卓越的療效，無論是在一線還是二線的治療中均顯示出了超過化療的效果，但阿特珠單抗在不同病理類型、不同 PD-L1 表達率、不同疾病分期的患者中療效不盡相同，仍需進一步探索發現。另外，如何篩選優勢人群從而充分發揮其治療作用仍是一項關鍵問題，PD-L1 是否為唯一的篩選標準；如何降低治療相關不良反應的發生率也是亟需解決的問題。盡管阿特珠單抗已在我國上市，但是針對我國肺部腫瘤患者的臨床試驗尚未開展，制定出適合我國患者的治療策略，將成為以后重點關注的問題。
利益沖突：無。
作者貢獻：方濤負責論文設計；方濤、雷想負責文獻收集、數據整理與分析，初稿撰寫；宋兵負責論文審閱與修改。
